Określanie progów wykrywania bólu i tolerancji za pomocą zintegrowanej, multimodalnej baterii do zadań bólowych

Summary

Modele ludzkiego bólu są cennymi narzędziami używanymi do oceny potencjału przeciwbólowego nowych związków i przewidywania ich skuteczności klinicznej, zwłaszcza gdy są używane w sposób zintegrowany. Chociaż implementacja tych modeli jest złożona, przy prawidłowym wykonaniu, modele bólu opisane w tym protokole mogą zapewnić przewidywalne i wiarygodne wyniki.

Abstract

Modele ludzkiego bólu są przydatne w ocenie działania przeciwbólowego leków, dostarczając informacji o farmakologii leku i identyfikując potencjalnie odpowiednie populacje terapeutyczne. Na potrzebę stosowania kompleksowego zestawu modeli bólu wskazują badania, w których tylko jeden model bólu, uważany za odnoszący się do sytuacji klinicznej, wykazuje brak skuteczności. Żaden pojedynczy model eksperymentalny nie jest w stanie naśladować złożonej natury bólu klinicznego. Przedstawiona tutaj zintegrowana, multimodalna bateria do leczenia bólu obejmuje zadanie stymulacji elektrycznej, zadanie stymulacji ciśnieniowej, zadanie zimnej presji, model zapalny UVB, który obejmuje zadanie termiczne oraz paradygmat hamującej warunkowej modulacji bólu. Te modele ludzkiego bólu zostały przetestowane pod kątem trafności i wiarygodności predykatywnej zarówno same w sobie, jak i w połączeniu, i mogą być używane wielokrotnie, szybko, w krótkich odstępach czasu, przy minimalnym obciążeniu dla badanego i przy niewielkiej ilości sprzętu. Pozwala to na pełną charakterystykę i profilowanie leku pod kątem działania przeciwbólowego, co jest szczególnie przydatne w przypadku leków o nowym lub nieprzetestowanym mechanizmie działania.

Introduction

Modele ludzkiego bólu są przydatne w ocenie leków przeciwbólowych, dostarczając informacji o farmakologii leku i identyfikując potencjalnie odpowiednie populacje terapeutyczne. Jednak dziedzina ta jest nękana przez badania, które dają niespójne wyniki. Przyczyna tych różnic została złożona na podstawie stosowania różnych metod oceny bólu i różnych populacji badanych²². Aby prawidłowo przewidzieć analgezję kliniczną, potrzebny jest odpowiedni model bólu. ^2,13 Niemniej jednak wybór modelu bólu oparty na mechanizmach doprowadził do wielu niepowodzeń w przewidywaniu skuteczności klinicznej¹¹.

Potrzeba korzystania z kompleksowej baterii modeli bólu jest podkreślona przez badania, w których tylko jeden model bólu, uważany za odnoszący się do sytuacji klinicznej, wykazuje brak skuteczności. Żaden pojedynczy model eksperymentalny nie jest w stanie odtworzyć złożonej natury bólu klinicznego. W związku z tym jeden model bólu nie może być stosowany wyłącznie do badania przesiewowego farmakologicznego mechanizmu działania związku przeznaczonego do leczenia bólu klinicznego. Co więcej, zastosowanie panelu modeli bólu pozwala na pełną charakterystykę i profilowanie leku. Jest to szczególnie przydatne w przypadku leków, które mają nowy lub nieprzetestowany mechanizm działania.

Istnieją różne paradygmaty oceny trafności zwierzęcych lub ludzkich modeli chorób, takie jak badanie trafności predykcyjnej, konstrukcyjnej, równoczesnej lub zbieżnej, dyskryminującej, etiologicznej i twarzy modelu⁵. Model bólu może być uznany za bardziej wartościowy i bardziej istotny dla choroby człowieka, im więcej kryteriów spełnia. Jednak prostszą miarą trafności jest ocena trafności predykcyjnej i wiarygodności modelu⁶.

Przy wczesnej fazie rozwoju leków istnieją również inne czynniki, które należy wziąć pod uwagę, aby ocenić wartość pomiaru farmakodynamicznego. Ocena nie powinna być zbyt uciążliwa, nie powinna trwać zbyt długo, a jej wyniki powinny być szybko możliwe do oceny, pożądane jest zautomatyzowane i bezpieczne gromadzenie danych. Również możliwość jednoczesnego testowania kilku obiektów wymaga sprzętu, który jest technicznie ustandaryzowany i dobrze scharakteryzowany⁷.

Chociaż istnieją inne baterie bólu wywołanego, ich cel jest bardziej ukierunkowany na klasyfikację bólu i ocenę patofizjologicznych mechanizmów bólu¹⁹. Jeszcze inne baterie mają na celu reprezentowanie szerokiego zakresu patofizjologii, w tym modeli bólu mięśni i trzewnych⁴. Chociaż nadają się do testowania w nagłych sytuacjach, ich inwazyjny charakter nie sprawia, że nadają się do wielokrotnego testowania przez dłuższy czas.

Przedstawione tutaj modele bólu spełniają wiele z wyżej wymienionych kryteriów, co czyni je szczególnie przydatnymi do badań klinicznych zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów. Przedstawiona tutaj multimodalna bateria zadań bólowych obejmuje zadanie stymulacji elektrycznej, zadanie stymulacji ciśnieniowej, zadanie zimnej presji, model zapalny UVB, który obejmuje zadanie termiczne oraz paradygmat hamującej warunkowej modulacji bólu (iCPM), który wykorzystuje interakcje między zadaniami Przedstawione tutaj modele ludzkiego bólu zostały przetestowane pod kątem trafności predykatywnej i niezawodności zarówno same w sobie, jak i w połączeniu.

Protocol

Oświadczenie etyczne: Procedury z udziałem ludzi zostały zatwierdzone przez Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Fundację BEBO) oraz Centrum Medyczne Uniwersytetu w Lejdzie.

1. Zintegrowane zadania oceny bólu

UWAGA: Zarządzanie zadaniami i interfejs oparty jest na oprogramowaniu Spike2 i przetworniku analogowo-cyfrowym, który wykonuje konwersje potrzebne do wyzwalania bodźców i nagrywania sygnału. Zapewnia to jednolite zarządzanie zadaniami, przechwytywanie, obsługę i przechowywanie danych oraz standaryzację realizacji zadań poprzez sterowanie urządzeniami do generowania bodźców, jednocześnie prezentując instrukcje dla podmiotu i informacje zwrotne na temat pozycji suwaka za pośrednictwem drugiego monitora.

UWAGA: Wykonuj zadania w krótkich odstępach czasu i w podanej kolejności. Czas wykonywania wszystkich zadań to około 30 minut.

1. Punktacja bólu
   UWAGA: W przypadku większości zadań prezentowane są bodźce o stopniowo rosnącym natężeniu.
   1. Przed wykonaniem zadania przedstaw badanemu suwak elektronicznej wizualnej skali analogowej (eVAS).
   2. Poinstruuj badanego, aby wskazał intensywność bólu w skali od 0 (brak) do 100 (ból nie do zniesienia), przesuwając suwak od lewej do prawej.
   3. Podczas szkolenia i w razie potrzeby przekaż uczestnikom ustandaryzowane definicje (Tabela 1) i instrukcje.
   4. Poinformuj badanego, że przesunięcie suwaka maksymalnie w lewo kończy podawanie bolesnego bodźca.
   5. Rejestruj, kiedy bodziec staje się bolesny (eVAS >0), odpowiadający progowi wykrywania bólu. Rejestruj, kiedy ból nie jest już tolerowany przez badanego (eVAS = 100), co odpowiada poziomowi tolerancji bólu pacjenta i obszarowi pod krzywą bodziec-odpowiedź (AUC).
      UWAGA: Podczas treningu korzystne jest zapewnienie badanym kontekstu intensywności bólu. Po każdym zadaniu oceń maksymalne natężenie bólu za pomocą eVAS 100 mm, przy czym 0 i 100 zdefiniowano odpowiednio jako "brak bólu" i "najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić" (tabela 1).

próg	Instrukcje ustne dla podmiotu (podczas szkolenia i jako przypomnienie)	Wynikowe wyniki eVAS
PDT (próg wykrywania bólu)	"Zacznij przesuwać suwak eVAS, gdy poczujesz pierwszą zmianę odczucia z niebolesnego na bolesne"	>0 ( = 1)
PTT (Próg Tolerancji Bólu)	"Gdy intensywność bólu nie jest już tolerowana"	100 (ból nie do zniesienia)
VAS po wykonaniu zadania	"Przykładem najgorszego bólu, jaki można sobie wyobrazić, może być zabieg chirurgiczny bez znieczulenia"*	max 100 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból)

Tabela 1. Standardowe definicje punktów kotwiczenia VAS. *Ból jest wyjątkowym doświadczeniem osobistym; definicja ta jest podana tylko w celu zapewnienia spójnego (nocyceptywnego) układu odniesienia i została wybrana, ponieważ w pewnym stopniu neguje doświadczenia straty, cierpienia psychicznego i bólu zastępczego³.

2. Zadanie stymulacji elektrycznej

UWAGA: Pokazano, że zadanie polega przede wszystkim na ocenie nocycepcji generowanej przez włókna doprowadzające Aδ i C, które przekazują sygnały nocyceptywne z obwodu do rdzenia kręgowego. Włókna Aδ przewodzą sygnał stosunkowo szybko, powodując ostrą lokalizację bólu i szybką reakcję kręgosłupa, która jest odczuwalna podczas przezskórnego bodźca elektrycznego⁹. Metoda elektrostymulacji opiera się na metodach opisanych wcześniej¹⁵.

1. Oczyść obszar skóry żelem do przygotowania skóry pokrywającym kość piszczelową, 100 mm dystalnie od ogonowego końca rzepki. W razie potrzeby należy wcześniej ogolić ten obszar.
2. Umieść dwie elektrody Ag-AgCl na skórze. Umieść środek pierwszej elektrody (anody) 100 mm dystalnie do ogonowego końca rzepki. Umieść środek drugiej elektrody (katody) bezpośrednio (±135 mm) pod pierwszą.
3. Zapisz rezystancję 2 elektrod za pomocą omomierza. Upewnij się, że wynosi <2 kΩ. Opcjonalnie należy wyjąć elektrody i ponownie oczyścić skórę żelem do przygotowania skóry. Poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie ze stopą płasko na podłodze.
4. Podłącz elektrody do stymulatora prądu stałego i zastosuj impuls tężcowy od 0 mA w krokach co 0,5 mA/s (odcięcie 50 mA), z częstotliwością 10 Hz i czasem trwania 0,2 ms.

3. Zadanie stymulacji ciśnieniowej

UWAGA: Wykazano, że ta metoda indukcji bólu uciskowego przede wszystkim ocenia nocycepcję generowaną przez mięsień przy minimalnym udziale nocyceptorów skórnych¹⁷ i opiera się na metodach opisanych wcześniej¹⁶.

1. Umieść mankiet opaski uciskowej o szerokości 11 cm na mięśniu brzuchatym łydki. Poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie ze stopą płasko na podłodze. Napompuj przy stałym wzroście ciśnienia od 0,5 kPa/s do 100 kPa. Kontroluj ciśnienie za pomocą regulatora elektropneumatycznego.

4. Zadanie zimnego tłocznika

UWAGA: Zadanie zimnego pressora polega na zanurzeniu kończyny (zazwyczaj dłoni) w zimnej wodzie. Jest stosowany w badaniach klinicznych w celu zbadania odpowiedzi sercowo-naczyniowych i nocycepcji. Jest to również metoda indukowania iCPM (wcześniej znanego jako efekt podobny do rozproszonej szkodliwej kontroli hamującej (DNIC))¹⁸. Metoda leczenia bólu na zimno opiera się na metodach opisanych wcześniej^8,10.

1. Przygotować dwie sterowane termostatem łaźnie wodne z obiegiem wody o temperaturze 35,0 ± 0,5 °C i 1,0 ± 0,5 °C.
2. Umieść opaskę uciskową o długości 35 cm na niedominującym ramieniu badanego. Podczas zanurzania w dłoni należy regulować ciśnienie krwi ręcznie za pomocą ciśnieniomierza lub za pomocą specjalnie skonstruowanego regulatora elektropneumatycznego.
3. Poinstruuj badanego, aby usiadł wygodnie z płaską dłonią, szeroko rozstawionymi palcami bez dotykania wanny i oceń intensywność bólu za pomocą eVAS.
4. Poinstruuj badanego, aby umieścił swoją niedominującą rękę w kąpieli w ciepłej wodzie na 2 minuty.
5. Po 1 min 45 s napompuj mankiet do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu do 20 mmHg poniżej spoczynkowego rozkurczowego ciśnienia krwi.
6. Po 2 minutach poinstruuj badanego, aby przesunął rękę z kąpieli w ciepłej wodzie, bezpośrednio wkładając rękę do kąpieli w zimnej wodzie na podobną głębokość.
7. Po osiągnięciu tolerancji bólu lub po osiągnięciu limitu czasu (120 sekund) poinstruuj badanego, aby wyjął rękę z wody. W tym momencie opróżnij mankiet do pomiaru ciśnienia krwi i daj badanemu ręcznik, aby wysuszył przedramię.

5. Paradygmat warunkowej modulacji bólu

UWAGA: iCPM to aktywacja mechanizmu modulującego ból, jako część zstępującego endogennego systemu przeciwbólowego¹⁸. Stopień iCPM ocenia się, porównując progi bólu elektrycznego dla paradygmatu pojedynczego bodźca przed i po zadaniu cold pressora.

1. Powtórz zadanie stymulacji elektrycznej (sekcja 2) w ciągu 5 minut po zakończeniu zadania z zimną kompresją.

6. Model zapalenia w ultrafiolecie

UWAGA: Model "oparzenia słonecznego" UVB to model bólu, w którym rumień jest wywoływany na skórze poprzez wystawienie skóry na działanie światła UVB w dobrze kontrolowany i powtarzalny sposób. To narażenie powoduje zmiany w skórze, które prowadzą do nasilenia percepcji bólu w dotkniętym obszarze (pierwotna hiperalgezja) i jest wykorzystywane jako biomarker bólu zapalnego. Ten model zapalenia opiera się na metodach opisanych wcześniej⁴. Poinformuj badanych, że ekspozycja na promieniowanie UVB może pozostawić długotrwałe (6 - 12 miesięcy) ślady skóry/opalanie oraz że narażenie na promieniowanie UVB w ogóle wiąże się z przedwczesnym starzeniem się skóry i rakiem skóry.

1. Określanie minimalnej dawki rumieniowej (MED) u pacjenta
   1. Włącz lampę UVB i pozwól jej się rozgrzać przez co najmniej 10 minut przed użyciem. Wymień lampy fluorescencyjne, gdy moc wyjściowa wynosi <3.0 mW/^cm2 (po około 50 - 100 godzinach pracy).
   2. Poinstruuj badanego, aby wstał, trzymając się prawej ręki za lewe ramię. Umieść lampę UVB w prawej górnej części pleców / ramieniu fotografowanej osoby, w bezpośrednim kontakcie ze skórą. Wywołuj rumień tylko na zdrowej skórze o jednolitym kolorycie; Należy unikać pieprzyków, tatuaży, znamion i trądziku.
   3. Zastosuj ekspozycję na UVB podczas wizyty przesiewowej w rosnących dawkach (patrz Tabela 2) na 6 różnych obszarach skóry na plecach o wymiarach 1 x 1 cm, aby określić indywidualną dawkę UVB, która powoduje pierwszy wyraźnie zauważalny rumień (minimalna dawka rumieniowa (MED).
   4. Ocenić odpowiedź rumieniową 24 godziny (±2 godziny) po ekspozycji na 6 dawek. Określ MED wizualnie, za pomocą konsensusu dwóch obserwatorów z dobrym widzeniem kolorów, obserwując, która dawka powoduje pierwszy wyraźnie dostrzegalny rumień. Wybierz 3. dawkę UVB, aby w przybliżeniu określić średnią MED dla danego typu skóry²⁰.

Rozdział SZT. SZT. szt. szt. szt. TGL szt. JEZDNYCH TGL szt. TGL szt. TGL TGL szt. szt. ROZDZIAŁ

Rodzaj skóry	I	II	III	IV
dawka
Numer katalogowy #1	Rozdział 64	126 Rozdział 126	176	Rozdział 234
#2	91	Rozdział 177	248	330
Numer #3	Rozdział 128	251	351	Okręg wyborczy 467
Numer #4	181	Okręg wyborczy 355	Okręg wyborczy 496	660
#5	Rozdział 256	Okręg wyborczy 502	702	Okręg wyborczy 934
#6	362	710	993	1321

Tabela 2. Schemat dawkowania UVB w zależności od rodzaju skóry ( mJ/cm² )

2. Ekspozycja na promieniowanie UVB
   1. Zastosuj ekspozycję UVB o wymiarach 3 x 3 cm, co odpowiada 3-krotnemu indywidualnemu MED pacjenta. Zastosuj tę ekspozycję UVB na plecy pacjenta na 24 godziny przed pierwszą baterią zadań/dawkowania. Upewnij się, że ekspozycja na promieniowanie UVB wytwarza jednorodny, dobrze odgraniczony obszar rumienia skóry i hiperalgezji.
3. Ocena progu detekcji termicznej skóry
   1. Za pomocą termody o wymiarach 3 x 3 cm zmierz próg wykrywania bólu termicznego na normalnej skórze po przeciwnej stronie do miejsca naświetlania UVB, a następnie skóry naświetlanej promieniowaniem UVB. Ustaw temperaturę początkowo na 34 °C, a następnie zwiększ o 0.5 °C/s. Zapisz średni próg wykrywania bólu wynoszący 3 bodźce.

7. Tematy

UWAGA: Oprócz standardowych kryteriów wyboru i w celu zapewnienia w miarę jednorodnej populacji badanych, należy rozważyć następujące kryteria wykluczenia. Wyklucz osoby, które spełniają następujące kryteria:

1. Wskazanie, że zadania nocyceptywne są niedopuszczalne podczas badania przesiewowego.
2. Osiągnij tolerancję >80% maksymalnej intensywności wejściowej dla zadań związanych z zimnem, ciśnieniem i elektrycznością (aby wykluczyć osoby tolerancyjne na ból, które mogą zaciemniać działanie przeciwbólowe).
3. Masz jakiekolwiek obecne, klinicznie znaczące, znane schorzenie, w szczególności wszelkie istniejące schorzenia, które mogłyby wpływać na wrażliwość na zimno (takie jak miażdżyca, choroba Raynauda, pokrzywka, niedoczynność tarczycy) lub ból (parastulice itp.). Używaj tylko zdrowych osób.
4. Należy stosować leki na receptę lub bez recepty (zwłaszcza leki przeciwbólowe) oraz suplementy dietetyczne/ziołowe w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leczenia.
5. Mają ciemną skórę (typ skóry Fitzpatricka V lub VI), rozległy trądzik, tatuaże lub blizny na plecach (z powodu ingerencji w model UVB).
6. Opalają się lub korzystają z solarium w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe lub nie są w stanie nie być narażeni na nadmierne nasłonecznienie lub opalać się przez cały czas trwania badania. Zabarwienie skóry spowodowane światłem słonecznym i oparzeniami słonecznymi wpływa na punkty końcowe badania UVB.

UWAGA: O ile nie jest to przeciwwskazane, kobiety powinny być włączone i tam, gdzie to możliwe, cykl menstruacyjny powinien być monitorowany lub kontrolowany (np. testowanie tylko podczas fazy lutealnej).

Results

zadanie	Punkty końcowe
Podstawowe punkty końcowe
Zadanie termiczne (skóra normalna)	Pdt
Zadanie termiczne (skóra UVB)	Pdt
Zadanie elektryczne (pre-cold pressor)	Ptt
Zadanie ciśnieniowe	Ptt
Zadanie tłoczenia na zimno	Ptt
Drugorzędne punkty końcowe
Zadanie elektryczne (pre-cold pressor)	PDT, AUC i VAS po zadaniu
Zadanie ciśnieniowe	PDT, AUC i VAS po zadaniu
Zadanie tłoczenia na zimno	PDT, AUC i VAS po zadaniu
Warunkowa reakcja modulacji bólu (zmiana z elektrycznego pre- i po-zimnego kompresora)	PDT, AUC i VAS po zadaniu

Tabela 3. Zmienne wynikowe (punkty końcowe) zdefiniowane dla badania. Próg wykrywania bólu (PDT), próg tolerancji bólu (PTT), krzywa bólu (AUC) obszaru pod wizualną skalą analogową (VAS) i VAS po zadaniu.

Główną zmienną wynikową będącą przedmiotem zainteresowania jest PTT dla zadań związanych z bodźcami elektrycznymi, ciśnieniem i zimnym tłoczeniem oraz PDT dla bodźców termicznych (ciepło) na skórze normalnej i narażonej na promieniowanie UVB (Tabela 3). Dane zebrane z ocen modelu bólu powinny być podsumowane opisowo (wartości bezwzględne i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) według czasu i leczenia. Ponadto należy przedstawić wykresy przedstawiające średni (95% przedział ufności (CI)) wynik oraz średnią zmianę w stosunku do wartości początkowej (95% CI) w każdym punkcie czasowym w zależności od leczenia (patrz ryc. 1 i 2). Wyniki po leczeniu placebo powinny być względnie stabilne przez cały dzień badania (ryc. 1 i 2). Reakcje przeciwbólowe, tj. zwiększenie PDT lub PTT, powinny odzwierciedlać właściwości farmakokinetyczne leku. W przypadku wyciskania na zimno stosunkowo szybki początek działania i krótki okres półtrwania fentanylu i ketaminy znajdują odzwierciedlenie w wzroście czasu PTT (ryc. 1). W przeciwieństwie do tego, wzrost PTT po podaniu pregabaliny odzwierciedla farmakokinetykę tego leku, który ma dłuższy tmax i okres półtrwania (ryc. 2). Znana niewrażliwość zadania wyciskania na zimno na inne leki przeciwbólowe jest pokazana przez niewielką zmianę w stosunku do placebo (ryc. 1 i 2). Niemniej jednak inne zadania w tej baterii są wrażliwe na te leki, np. model UVB wychwytuje właściwości przeciwbólowe ibuprofenu NLPZ (dane w aktach), co pozwala na pełną charakterystykę leków.

W zależności od ostatecznego projektu badania, przeanalizuj punkty końcowe za pomocą mieszanej analizy wariancji modelu (ANOVA) z leczeniem, czasem, płcią, leczeniem według czasu i leczeniem według płci jako stałymi czynnikami, z podmiotem, pacjentem według leczenia i przedmiotem według czasu jako czynnikami losowymi oraz ze średnim pomiarem wyjściowym jako współzmiennymi.

Rycina 1. Wpływ dożylnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu u zimnego tłoczenia. Przykładowy przebieg w czasie średniej zmiany w stosunku do profilu wyjściowego w średnich najmniejszych kwadratów (95% słupki błędu CI) dla progu tolerancji bólu dla zadania cold pressor po 30-minutowym dożylnym podaniu placebo (szare kółko), (S)-ketaminy 10 mg (zielony trójkąt), fentanylu 3 μg/kg (magenta kwadrat) i fenytoiny 300 mg (niebieski diament). Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rycina 2. Wpływ doustnych leków przeciwbólowych na progi tolerancji bólu u zimnego ucisku. Przykładowy przebieg w czasie średniej zmiany w stosunku do profilu wyjściowego w średnich najmniejszych kwadratów (95% słupki błędu CI) dla progu tolerancji bólu w zadaniu zimnej presji po doustnym podaniu placebo (szare kółko), imipraminy 100 mg (zielony trójkąt), ibuprofenu 600 mg (purpurowy kwadrat) i pregabaliny 300 mg (niebieski diament). Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Discussion

Zarówno w przypadku nowatorskich, jak i uznanych leków przeciwbólowych proponuje się podejście profilujące, które wykorzystuje wiarygodne i predykcyjne modele bólu multimodalnego. W przeciwieństwie do innych, bardziej uciążliwych zadań bólowych, takich jak chemiczna (np. kapsaicyna, czynnik wzrostu nerwów) hiperalgezja lub modele bólu trzewnego, zadania bólowe wymienione w tym protokole mogą być stosowane wielokrotnie, szybko, w krótkich odstępach czasu, przy minimalnym obciążeniu pacjenta i przy niewielkiej ilości sprzętu. Korzystając z zestawu biomarkerów bólu, takich jak ten wymieniony w niniejszym protokole, można ustalić zależności między stężeniem a skutkiem (w osoczu), co prowadzi do lepszego oszacowania aktywności farmakologicznej leku. W ten sposób można dokonywać bardziej racjonalnych wyborów dotyczących efektu terapeutycznego leku, a nie tylko korzystać z danych na zwierzętach i maksymalnej tolerowanej dawki wynikającej ze zdarzeń niepożądanych⁷.

Projekt badania klinicznego z wykorzystaniem tych modeli bólu wymaga starannego rozważenia. Chociaż wyżej wymienione modele bólu stanowią odpowiednią podstawę do badań przesiewowych potencjalnie przeciwbólowych leków, należy wziąć pod uwagę inne czynniki, zwłaszcza biorąc pod uwagę mechanizmy farmakologiczne leku i jego farmakokinetykę²¹. Należy stosować standardową praktykę w zakresie badań nad lekami przeciwbólowymi, w tym stosowanie kontroli pozytywnych i projektowanie badań, które są randomizowane (zrównoważone, w stosownych przypadkach), kontrolowane placebo i podwójnie ślepe. Ponadto bardzo ważne jest, aby zadania przeciwbólowe były wykonywane konsekwentnie między pacjentami, ze znormalizowanymi instrukcjami i warunkami środowiskowymi. Chociaż istnieje ryzyko interakcji między zadaniami, np. uczulenie lub efekty addytywne, staranne zaprojektowanie badania i konsekwentna realizacja zadań minimalizuje to. W rzeczywistości jedna z tych interakcji jest wykorzystywana w tej baterii poprzez włączenie paradygmatu iCPM.

Podejmując decyzję o włączeniu zadań związanych z bólem do badania, należy wziąć pod uwagę ogólne obciążenie badaniem, ponieważ może to ograniczyć liczbę ramion leczenia lub liczbę powtórzeń zadania. Jeśli stosowane są inne zadania, np. środki uspokajające lub czujności, może to ograniczyć całkowitą liczbę zadań, które uczestnik może wykonać w ciągu dnia badania; Jest to szczególnie ważne, jeśli uwzględni się populacje inne niż zdrowe osoby dorosłe, np. młodzież lub pacjenci z przewlekłym bólem.

Seria zwalidowanych zadań bólowych na wczesnym etapie opracowywania leku ma kluczowe znaczenie dla połączenia wyników laboratoryjnych i tych w sytuacji klinicznej, dostarczenia cennych informacji w odniesieniu do mechanizmu działania nowego leku, wyboru najbardziej odpowiedniej populacji pacjentów do badania i ustalenia najbardziej odpowiedniego testu nocyceptywnego dla bardziej intensywnego modelowania farmakokinetyki / PD. Modelowanie farmakokinetyki / wyniecha może być wykorzystane do identyfikacji osób reagujących i niereagujących na leczenie, lepszego oszacowania przebiegu analgezji w czasie lub pomocy w opracowywaniu różnych preparatów¹². Charakteryzując leki przeciwbólowe zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów, można ustalić translacyjny związek między wczesną fazą rozwoju a kliniką. Może być również wykorzystany do dostarczenia informacji na temat fizjologii i patofizjologii bólu w tych populacjach¹⁴. Ostatecznie możliwość powiązania profilu skuteczności leku z profilem bólu pacjenta może pomóc w kierowaniu zindywidualizowanym leczeniem w przyszłości¹.

Modele bólu u ludzi są cennymi narzędziami wykorzystywanymi do oceny potencjału przeciwbólowego nowych związków i przewidywania ich skuteczności klinicznej. Chociaż implementacja tych modeli może być złożona i wieloaspektowa, przy prawidłowym wykonaniu, te modele bólu mogą zapewnić predykcyjne i wiarygodne wyniki.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analogowy– konwerter na cyfrowy	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Wielka Brytania	Power1401mkII
eVAS	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Wielka Brytania	Niestandardowe
elektrody Ag-AgCl	3M Health Care, St Paul, Kanada	Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Elektrody
Omomierz	Urządzenie ogólne	Nie dotyczy
Stymulator prądu stałego	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Wielka Brytania	Mankiet opaski uciskowej DS5
o szerokości 11 cm	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Niemcy	REF 20-90-722	zmodyfikowany ze złączem Y-tube (REF 88404), dzięki czemu obie komory napełniają się jednocześnie
Regulator elektropneumatyczny	SMC Corporation, Tokio, Japonia	ITV1030-31F2N3-Q
Łaźnia z ciepłą wodą i termostat	LAUDA, Niemcy	Ecoline E125
Kąpiel zimna i termostat	LAUDA, Niemcy	Ecoline E212
Opaska uciskowa 35 cm	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Niemcy	REF 20-54-711
Świetlówki fluorescencyjne	Philips, Eindhoven, Holandia	36W TL01 Wąskopasmowy
termod 30 mm x 30 mm	Medoc, Izrael	TSA-II (2001) Analizator neurosensoryczny
Żel do przygotowania skóry	Weaver and Company	Nuprep
Ciśnieniomierz	Urządzenie ogólne	Nie dotyczy