Test 4 Gór: Krótki test pamięci przestrzennej o wysokiej czułości do diagnozy choroby Alzheimera w stanie przeddemencyjnym

Podsumowanie

Ten artykuł opisuje Test 4 Gór (4MT), zależny od hipokampa test działającej allocentrycznej pamięci przestrzennej. Hipokamp jest dotknięty chorobą na wczesnym etapie choroby Alzheimera (AD), a w tym artykule przedstawiono metodologię 4MT i wyniki badań pacjentów, które pokazują wartość 4MT w diagnostyce stanu przeddemencyjnego AD.

Streszczenie

Ten protokół opisuje administrowanie Testem 4 Gór (4MT), krótkim testem pamięci przestrzennej, w którym pamięć dla topograficznego układu czterech gór w krajobrazie generowanym komputerowo jest testowana przy użyciu paradygmatu opóźnionego dopasowania do próby. Allocentryczna pamięć przestrzenna jest oceniana poprzez zmianę punktu widzenia, kolorów i tekstur między początkowo prezentowanymi a docelowymi obrazami.

Allocentryczna pamięć przestrzenna jest kluczową funkcją hipokampa, jednego z najwcześniejszych obszarów mózgu, które zostały dotknięte chorobą Alzheimera (AD), a upośledzenie funkcji hipokampa poprzedza początek demencji. Postawiono hipotezę, że wyniki na 4MT pomogą w diagnozie stanu przeddemencyjnego AD, który objawia się klinicznie jako łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI).

4MT zastosowano u pacjentów z MCI, stratyfikowanych dalej na podstawie statusu biomarkera AD płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) (10 MCI biomarker dodatni, 9 MCI biomarker ujemny) i z łagodną demencją AD, a także zdrowych osób z grupy kontrolnej. Testy porównawcze obejmowały testy pamięci epizodycznej i uwagi powszechnie akceptowanej jako czułe miary wczesnej choroby Alzheimera. Dane behawioralne były skorelowane z ilościowymi pomiarami MRI hipokampa, przedklinka i tylnego zakrętu obręczy.

4MT wyniki były istotnie różne między dwiema grupami MCI (p = 0,001), z wynikiem testu ≤8/15 związanym ze 100% czułością i 78% swoistością dla klasyfikacji MCI z pozytywnymi biomarkerami AD, tj. stan przeddemencyjny AD. Wyniki testu 4MT korelowały z objętością hipokampa (r = 0,42) i grubością kory przedklinka (r = 0,55).

Podsumowując, 4MT jest skuteczny w identyfikacji wczesnych stadiów AD. Krótki czas trwania, łatwa aplikacja i ocena oraz korzystne właściwości psychometryczne 4MT spełniają potrzebę prostego, ale dokładnego testu diagnostycznego w kierunku choroby Alzheimera stanu przedotępiennego.

Wprowadzenie

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji i obecnie wiadomo, że etapy stanu przeddemencyjnego AD występują w formie klinicznie cichego stadium "przedobjawowego". Etap objawowy / "prodromalny" objawia się łagodnym upośledzeniem poznawczym (MCI), w którym osoby wykazują pogorszenie funkcji poznawczych (zwykle upośledzenie pamięci), ale zachowują niezależność funkcjonalną i zachowane czynności życia codziennego¹. To kliniczne ponowne rozważenie choroby Alzheimera znajduje odzwierciedlenie w obecnych zestawach kryteriów diagnostycznych dla AD^2,3.

Diagnoza AD w jej stadium predemencji jest niezwykle ważna, nie tylko dla zapewnienia najlepszej opieki klinicznej, ale także w świetle przewidywanego nadejścia terapii modyfikujących przebieg choroby Alzheimera, biorąc pod uwagę, że takie terapie mogą być najbardziej skuteczne, jeśli zostaną zastosowane na wcześniejszych etapach choroby. Ilustrują to niedawne badania kliniczne leku przeciwamyloidowego solanezumabu; Chociaż wstępne wyniki nie wykazały żadnego efektu leczenia, ponowna ocena danych dotyczących podgrupy pacjentów z łagodniejszą chorobą wykazała znaczący wpływ na poznawcze punkty końcowe badania⁴.

Jednak MCI z powodu AD jest bardzo trudne do klinicznego odróżnienia od innych przyczyn MCI, które obejmują również zaburzenia nieneurodegeneracyjne, takie jak lęk. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na test, który jest nie tylko czuły na demencję związaną z chorobą Alzheimera, ale także nieinwazyjny i odpowiedni do powszechnego stosowania w rutynowej praktyce diagnostyki klinicznej. Ten ostatni wymóg ma zasadnicze znaczenie ze względu na wysokie rozpowszechnienie MCI w starzejącej się populacji, z szacowaną częstością występowania 5–20% w populacji Wielkiej Brytanii w wieku powyżej 65 lat⁵, z których wielu będzie uczęszczać do niespecjalistycznych, środowiskowych klinik pamięci.

Obecne testy nie spełniają tej potrzeby. Testy stosowane do wykrywania demencji związanej z chorobą Alzheimera (takie jak rezonans magnetyczny w celu określenia atrofii całego mózgu lub hipokampa) mają zmniejszoną czułość, gdy są stosowane do etapów poprzedzających demencję w AD⁶. Mini Mental State Examination (MMSE)⁷ jest najczęściej stosowanym testem poznawczym w klinikach pamięci, ale jest niewrażliwy, niespecyficzny i ma słabą^zdolność przewidywania8. Testy oparte na biomarkerach, takie jak badania amyloidu-PET lub płynu mózgowo-rdzeniowego amyloidu/tau, są dobrymi predyktorami konwersji do otępienia⁹, ale są inwazyjne i drogie, a ich ograniczona dostępność dla wybranych specjalistycznych klinik wyklucza ich stosowanie w rutynowej praktyce klinicznej.

Test 4 Gór (4MT)¹⁰ może zaspokoić tę potrzebę. 4MT to krótki test działającej allocentrycznej pamięci przestrzennej (który ocenia zdolność uczestnika do przypomnienia sobie konfiguracji przestrzennej serii wygenerowanych komputerowo krajobrazów ze zmienionego punktu widzenia), zaprojektowany w celu odzwierciedlenia roli hipokampa w poznaniu przestrzennym. Naukowe uzasadnienie stosowania takiego testu opiera się na dwóch zasadach, popartych szeroko zakrojonymi badaniami. Pierwszym z nich jest to, że hipokamp i związane z nim struktury przyśrodkowego płata skroniowego (MTL) są dotknięte od najwcześniejszych stadiów AD. Dowody na to uzyskano z badań neuropatologicznych AD, które wykazały, że neurodegeneracja jest początkowo obserwowana w obrębie MTL, z zajęciem najpierw kory śródwęchowej, a następnie hipokampa^{11, 12}. Poważna utrata neuronów w tych regionach występuje nawet w najwcześniejszych stadiach klinicznie widocznej AD¹³. Drugą zasadą jest to, że hipokamp jest krytycznie zaangażowany w pamięć przestrzenną. Wywodzi się to z początkowej demonstracji związanej z miejscem aktywności odpalania neuronów hipokampa u swobodnie poruszających się szczurów¹⁴, co doprowadziło do teorii funkcji hipokampa "mapy kognitywnej"¹⁵. Późniejsze prace wykazały, że ludzki hipokamp odgrywa podobną rolę, z aktywnością związaną z miejscem obserwowaną podczas przedoperacyjnych zapisów z neuronów hipokampa pacjentów z padaczką skroniową¹⁶ oraz z aktywacją hipokampa w badaniach obrazowania funkcjonalnego podczas zadań związanych z pamięcią przestrzenną¹⁷.

Zadanie i bodźce 4MT są opisane w Hartley et al. (2007)¹⁰. Te same bodźce zostały wykorzystane we wszystkich późniejszych badaniach opublikowanych do tej pory^18-21.

Każdy element w 4MT składa się z 5 obrazów krajobrazów wygenerowanych komputerowo, jak pokazano na rysunku 1. Uczestnicy oglądają przykładowy obraz, a następnie muszą wybrać obraz docelowy spośród 4 alternatyw, który przedstawia to samo miejsce z innego punktu widzenia. Pozostałe 3 obrazy to folie przedstawiające krajobrazy, których topografia różni się systematycznie od krajobrazu docelowego.

Rysunek 1. Test Czterech Gór (4MT). (A) Wszystkie bodźce 4MT są oparte na wygenerowanych komputerowo polach wysokości zawierających 4 góry, jak zilustrowano mapą konturową dla jednego przykładu (więcej szczegółów w tekście). Renderowanie obrazu odbywa się za pomocą wirtualnej kamery umieszczonej w jednej ze wskazanych 7 lokalizacji. (B) Uczestnicy widzą przykładowy obraz, który studiują, zanim zobaczą cztery różne obrazy (jeden cel pokazujący to samo miejsce z innego punktu widzenia i 3 folie pokazujące różne miejsca). Ich zadaniem jest zidentyfikowanie celu. (C) Przykład przykładowego obrazu. (D) Odpowiednie obrazy tarczy i folii (cel jest widoczny w lewym górnym rogu). Należy zauważyć, że wszystkie obrazy są wyświetlane w tej samej skali w teście, a punkt widzenia i inne cechy nieprzestrzenne są systematycznie zmieniane między obrazami próbnymi i testowymi. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Każdy krajobraz składa się z podobnych cech topograficznych: płaszczyzny terenu z małymi pofałdowaniami, półkolistego pasma górskiego (definiującego horyzont na każdym obrazie) oraz 4 wyróżniających się gór o różnych kształtach i rozmiarach. Przykład przedstawiono jako mapę konturową na rysunku 1A. Bodźce są wybierane z dużej liczby krajobrazów, tworzonych w taki sposób, że każdy z nich ma jednoznacznie odrębną topografię globalną, w ramach której poszczególne lokalne cechy są wspólne dla elementów oraz dla krajobrazów docelowych i foliowych. Krajobrazy używane do generowania obrazów foliowych są tworzone poprzez zmianę rozmiaru, kształtu i położenia gór w krajobrazie próbnym/docelowym. W ten sposób powstaje zestaw folii dzielących (w podobnym stopniu między elementami) lokalne cechy topograficzne, tak że strategie nieprzestrzenne oparte na pamięci dla obiektów lokalnych byłyby nieskuteczne. Obrazy próbne i docelowe są renderowane przy użyciu tej samej topografii, ale różnych lokalizacji kamery. Celem zmiany punktu widzenia jest zachęcenie do allocentrycznych strategii przestrzennych (wykorzystujących reprezentacje przestrzenne, o których wiadomo, że istnieją w obrębie formacji hipokampa, zob. Hartley et al., 2014 w celu zapoznania się z niedawnym przeglądem²²) oraz zniechęcenie do strategii opartych na egocentrycznych lub wizualnych reprezentacjach (o których wiadomo, że istnieją poza formacją hipokampa, zob. Burgess, Jeffery & O'Keefe, 1999:²³). Ten ostatni rodzaj informacji jest zakłócony przez nieprzewidywalną zmianę punktu widzenia, zwłaszcza że kilka cech topograficznych jest wspólnych zarówno dla krajobrazów docelowych, jak i foliowych. Aby jeszcze bardziej zniechęcić do strategii dopasowywania wzorców wizualnych, oświetlenie, kolory i tekstury krajobrazu oraz warunki pogodowe różnią się między próbką a obrazami testowymi. Każdy element składa się zatem z przykładowego obrazu z jednym zestawem cech nieprzestrzennych, obrazu docelowego przedstawiającego ten sam krajobraz z innego punktu widzenia i różnych cech nieprzestrzennych oraz 3 obrazów foliowych o odrębnej topografii, ale dzielących cechy nieprzestrzenne z celem.

Po demonstracji, że wydajność pamięci przestrzennej 4MT (Umieść Pamięć; PM) była selektywnie upośledzona u pacjentów z ogniskowym uszkodzeniem hipokampa, podczas gdy percepcja przestrzenna (Percepcja Miejsca; PP), pamięć nieprzestrzenna i percepcja nieprzestrzenna zostały stosunkowo oszczędzone¹⁰, test ten zastosowano u pacjentów z demencją. Wyniki z oddzielnych grup badawczych wykazały, że 4MT może różnicować pacjentów z demencją związaną z chorobą Alzheimera, nie tylko od osób kontrolnych w tym samym wieku, ale także od pacjentów z innymi zaburzeniami powodującymi demencję^{18, 19}.

Ostatnio wykazano, że 4MT dyskryminuje pacjentów z MCI z i bez dowodów biomarkerów leżących u podstaw AD, co ilustruje jego potencjalną użyteczność jako testu klinicznego dla stanu przeddemencyjnego AD²⁰. W ramach tego samego badania, 4MT został z powodzeniem zastosowany w kohorcie pacjentów MCI rekrutowanej z włoskich klinik pamięci, demonstrując użyteczność tego testu, którego konstrukcja jest niezależna od języka, w różnych warunkach klinicznych i kulturowych.

Ten artykuł opisuje metodologię 4MT i podsumowuje wyniki badania na pacjentach z MCI, które są w całości opublikowane w artykule Moodleya i wsp. (2015)²⁰. W tym badaniu wydajność na 4MT porównano z pomiarami strukturalnymi kluczowych regionów mózgu zaangażowanych w przetwarzanie przestrzenne, a mianowicie hipokampa, przedklinka i tylnego zakrętu obręczy.

Protokół

1. Kryteria wyboru uczestników

1. Wybierz osoby, które nie są daltonistami i mają normalne lub skorygowane do normalnego widzenie.

2.Przygotowanie do testu

1. Posadź pacjenta lub uczestnika kontrolnego w cichym pomieszczeniu.
2. Upewnij się, że pacjent lub uczestnik kontrolny ma okulary, aby skorygować wzrok, jeśli ma to zastosowanie.

3. Test praktyczny

1. Poinstruuj uczestnika w następujący sposób:
   "W tym teście zobaczysz obraz górskiego krajobrazu, który powinieneś dokładnie przestudiować. Po tym obrazie pojawią się cztery podobne krajobrazy widziane z różnych punktów widzenia i w różnych warunkach oświetleniowych czy pogodowych."
   "Jedno z czterech zdjęć przedstawia dokładnie to samo miejsce, co na poprzednim zdjęciu, choć będzie ono pokazane z nieco innego punktu widzenia i warunków oświetleniowych czy pogodowych. Twoim zadaniem jest zidentyfikować, który z czterech obrazków przedstawia to samo miejsce, co to, które właśnie widziałeś."
   "Skoncentruj się na układzie sceny (kształcie i układzie gór oraz innych cech geograficznych).
   "Które zdjęcie przedstawia miejsce na poprzednim zdjęciu?"
2. Poinstruuj uczestnika, aby wykonał 3 elementy ćwiczenia.
   1. W razie potrzeby przekaż ustną informację zwrotną na temat tych elementów, zwracając uwagę uczestników na istotne cechy bodźców.
   2. Podczas fazy ćwiczeń poinstruuj uczestnika, aby poprosił o wyjaśnienie, jeśli nie jest pewien co do jakiegokolwiek aspektu zadania, i w razie potrzeby wzmocnij oryginalne instrukcje, zanim przejdziesz do elementów testu.

4. Główny test

1. Poinformuj uczestnika, że zostanie poddany głównemu testowi, w tym ile pytań może się spodziewać i ile czasu będzie miał na każde z nich. Na przykład: "Teraz zamierzasz wykonać główny test. W sumie jest 15 pytań i są one takie same jak te, które właśnie wykonałeś ćwiczeniowo. Dam ci krótki czas na przestudiowanie każdego obrazka, a potem będziesz miał około 20 sekund na wybranie odpowiedzi".
2. Przedstaw pozycje testowe i zapisz odpowiedzi, dając uczestnikowi łącznie 30 sekund na każdy element. Przewracaj strony broszury, aby kontrolować czas prezentacji bodźca i reakcji.
3. Rozpocznij odmierzanie czasu po przedstawieniu przykładowego obrazu.
4. Pokaż przykładowy obraz przez 8 sekund, następnie obróć do pustej strony (1 sekunda), następnie przejdź do strony zawierającej obrazy odpowiedzi (1 sekunda), a następnie pokaż obrazy odpowiedzi przez maksymalnie 20 sekund lub do momentu, gdy uczestnik wskaże swój wybór.
5. Poproś uczestnika, aby wskazał swoją odpowiedź, wskazując na wybrany obraz. Zatrzymaj odmierzanie czasu, gdy uczestnik i dokonali wyboru.
6. Zapisz odpowiedź uczestnika i czas potrzebny na jej udzielenie na odpowiednim arkuszu odpowiedzi, nie dając żadnej informacji zwrotnej na temat tego, czy odpowiedź jest poprawna, czy nie.

5.Punktacja testu

1. Po sesji testowej oceń całkowitą liczbę poprawnych odpowiedzi (prosta surowa suma).

Wyniki

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną, świadomą zgodę. Zatwierdzenie etyki uzyskano od brytyjskiego Komitetu ds. Etyki Badań Naukowych na Południowo-Wschodnim Wybrzeżu oraz od Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust (odpowiednio numery 10/H1107/23 i 13/LO/0277).

21 pacjentów z MCI zostało zrekrutowanych z Kliniki Zaburzeń Poznawczych w Hurstwood Park Neurological Centre, Haywards Heath, West Sussex, Wielka Brytania. MCI zdiagnozowano zgodnie z uznanymi na całym świecie kryteriami¹, które określają: I) subiektywny raport o pogorszeniu funkcji poznawczych, potwierdzony przez informatora, II) obiektywne dowody upośledzenia funkcji poznawczych w testach formalnych, III) brak demencji oraz IV) zachowane czynności życia codziennego i niezależność funkcjonalną.

Obiektywne testy poznawcze zostały przeprowadzone przy użyciu Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised²⁴ lub Queen Square Screening Test for Cognitive Deficits (EK Warrington 2003) w połączeniu z Mini Mental State Examination (MMSE)⁷. W ramach diagnostyki klinicznej pacjenci przeszli oceny kliniczne i laboratoryjne w celu wykluczenia potencjalnie uleczalnych przyczyn pogorszenia funkcji poznawczych, takich jak niedobór witaminy B12 lub dysfunkcja tarczycy. Obecność istotnej choroby naczyń mózgowych była podstawowym kryterium wykluczenia, o czym świadczy znaczne obciążenie zmianami naczyniowymi w obrazowaniu (obecność zawałów kory mózgowej, rozległe i/lub zlewające się hiperintensywności istoty białej (WMH) i WMH >średnica 10 mm) i/lub skala niedokrwienna Hachinskiego >4²⁵. Dane pacjentów porównano z danymi pochodzącymi od zdrowych osób z grupy kontrolnej (HC) w tym samym wieku, bez historii zaburzeń poznawczych oraz z 11 pacjentami z łagodną demencją związaną z chorobą Alzheimera, zdiagnozowaną zgodnie z kryteriami McKhanna.

Grupa pacjentów z MCI została podzielona na podgrupy z dodatnim biomarkerem MCI (MCI+ve) i ujemnym biomarkerem MCI (MCI-ve) na podstawie testów na biomarkery CSF wskazujące na podstawową patologię AD, tj. poziomy β-amyloidu_1-42 i tau w płynie mózgowo-rdzeniowym. Status pozytywny/ujemny biomarkera określono na podstawie zaktualizowanych wyników odcięcia²⁷. Wykrycie dodatnich biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z MCI (tj. podgrupą MCI+ve) spełniałoby kryteria diagnostyczne AD stanu przedotępiennego, określanego różnie jako prodromalna AD² lub MCI z powodu AD³. Dwóch pacjentów z MCI nie zostało poddanych badaniom płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wszyscy badani zostali poddani testom neuropsychologicznym, które obejmowały testowanie następujących domen poznawczych: przedchorobowe IQ (National Adult Reading Test, Nelson i Willison 1984)²⁸, pamięć epizodyczna (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941)²⁹, uwaga i funkcje wykonawcze (Trail Making Test A i B, Reitan 1958)³⁰, funkcja wykonawcza (płynność leksykalna i semantyczna, Benton i wsp. 1994)³¹, pamięć robocza (Digit Span, Blackburn i Benton 1957)³² i wyższe przetwarzanie wzrokowe (Test Decyzji Obiektu z testu Percepcji Obiektów Wizualnych i Przestrzeni)³³

Skanowanie MRI zostało przeprowadzone na skanerze 1,5T w Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton and Sussex Medical School, Wielka Brytania. Wolumetryczne dane MRI 3D zależne od T1 uzyskano przy użyciu przygotowanej przez magnesowanie sekwencji gradientu echa o szybkiej akwizycji, o wielkości 1 x 1 x 1 mm³ wokseli, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 pacjentów z AD i 4 pacjentów z MCI nie było w stanie poddać się skanowaniu MRI. Korelacje strukturalne stwierdzono u pozostałych uczestników.

Grubość kory została zmierzona za pomocą pakietu FreeSurfer o otwartym kodzie źródłowym (Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston MA, USA), który, jak szczegółowo opisano w innym miejscu³⁴, obejmuje iteracyjną rekonstrukcję granicy faz istoty białej i szarej oraz powierzchni białej, a następnie znakowanie za pomocą nieliniowego morfingu do probabilistycznego atlasu mózgu. Wykorzystano probabilistyczny atlas mózgu^{Desikan 35}, w którym tylny zakręt obręczy i przedklinek zostały wybrane jako obszary zainteresowania (ROI), co odzwierciedla ich przypuszczalną rolę w poznaniu przestrzennym i ich wczesne zaangażowanie w AD^{36, 37}.

Całkowita objętość hipokampa została zmierzona za pomocą narzędzia FSL/FIRST (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain, Oxford, Wielka Brytania)³⁸. Nie określono korelacji dla innych obszarów mózgu, co odzwierciedla hipotezę badania. W szczególności nie obliczono korelacji z czołowymi obszarami mózgu, ponieważ wydajność 4MT nie jest upośledzona u pacjentów z otępieniem czołowo-skroniowym^{18, 19}.

Wszystkie badane grupy (MCI, AD, HC) oraz w podgrupach biomarkerów MCI zostały dopasowane pod względem demograficznym (wiek, płeć, lata edukacji) (Tabela 1).

pkt. pkt. pkt. pkt.

ZA)
	Hc	Mci	reklama	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Płeć, M:F	7:13	godz. 15:06	5:06	0,06
Wiek, lata	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0,1
Wykształcenie, lata	12,1 (1,7)	11,7 (1,9)	12,4 (2,2)	0,58
ZA)
	MCI -ve	MCI +ve	p
	n = 9	n = 10
Płeć, M:F	Godzina 7:02	Godzina 8:02	0,67
Wiek, lata	65 (9,5)	68,1 (6,2)	0,41
Wykształcenie, lata	11,6 (1,9)	12,1 w stosunku do 2,1	0,56
Czas trwania choroby, lata	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0,8

Tabela 1. Dane demograficzne uczestników. Dane przedstawione jako średnia (odchylenie standardowe) dla A) wszystkich uczestników pogrupowanych według statusu poznawczego (HC = zdrowa kontrola, MCI = łagodne upośledzenie funkcji poznawczych, AD = choroba Alzheimera B) pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkera AD płynu mózgowo-rdzeniowego. Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

Ogólna ocena neuropsychometryczna
Pacjenci z MCI byli upośledzeni w testach pamięci epizodycznej (RAVLT; opóźniona pamięć przywołania i rozpoznania) oraz funkcji wykonawczych (Test A i B Trail Making). Dla porównania, zgodnie z ich klasyfikacją diagnostyczną, pacjenci z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera byli upośledzeni we wszystkich domenach poznawczych (Tabela 2).

pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt.

Wszyscy uczestnicy
	Hc	Mci	reklama	Anova	HC vs MCI	HC kontra AD	MCI vs AD
PP	Pytanie 4.9	4.3	2.8	F(2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0.001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	Rozdział 11.1	7,6	Rozdział 4.6	F(2,49) = 32,0	p <0.001	p <0.001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3 jezdnego	p <0,001
uczestnicy MCI
	Hc	MCI-ve	MCI+ve	reklama	Anova
PP	Pytanie 4.9	Pytanie 4.9	3,9	2.8	F(3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	Rozdział 11.1	9,6	5,8	Rozdział 4.6	F(3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3 jezdnego	p <0,001
Porównania parami
	HC kontra MCI-ve	HC vs MCI+ve	HC kontra AD	MCIve- vs MCI+ve	MCI-ve kontra AD	MCI+ve vs AD
Pp	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
Pm	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabela 2. Dane neuropsychometryczne. Dane neuropsychometryczne dla wszystkich uczestników, przedstawione jako surowe wyniki, zgodnie z brytyjską praktyką kliniczną dotyczącą raportowania danych neuropsychometrycznych, opisaną jako średnia (odchylenie standardowe). NART = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State Examination (nie przeprowadzany u osób z grupy kontrolnej). VOSP-OD = Bateria Percepcji Obiektów Wizualnych i Przestrzeni. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test - Delayed Recall (Lista A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Recognition Performance (Lista A). Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

Bezpośrednie porównanie podgrup MCI nie wykazało żadnych istotnych różnic w wynikach testów uzyskanych przez pacjentów MCI-ve i MCI+ve, z wyjątkiem Testu Tworzenia Szlaków "B" (Tabela 3). Nie stwierdzono istotnej różnicy w pamięci epizodycznej między 2 grupami MCI (RAVLT; opóźniona pamięć przywołania i rozpoznania).

Narodowy pkt. pkt. pkt.

	MCI-ve	MCI+ve	T(DF)	Nieskorygowane p
MMSE (Język MMSE)	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0,3 (17)	0,8
NART (Nart	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1.5 (16)	0,2
VOSP (Protokół VOSP)	17 (1,7)	16,4 (2,3)	0,6 (16)	0,5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0,9
Płynność leksykalna	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1.3 (16)	0,2
Płynność semantyczna	28,6 (3,9)	27,9 (6,7)	0,3 (16)	0,8
Szlaki A	37,3 (8,3)	43,8 (16,2)	-1,0 (16)	0,3
Szlaki B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2,7 (16)	0,02
Rozpiętość cyfr	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1.1 (16)	0,3

Tabela 3. Wyniki neuropsychometryczne u pacjentów z MCI. Dane neuropsychometryczne dla pacjentów z MCI, pogrupowane według statusu biomarkera AD płynu mózgowo-rdzeniowego (alfa = 0,004, skorygowane do wielokrotnych porównań) przedstawione jako surowe wyniki, zgodnie z brytyjską praktyką kliniczną dotyczącą raportowania danych neuropsychometrycznych, opisaną jako średnia (odchylenie standardowe). Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

4MT performance
Stwierdzono istotne różnice między badanymi grupami pod względem wyników w teście 4MT (p <0,001, tab. 4). Po korekcie o wielokrotne porównania, porównania parami wykazały istotne różnice między zdrowymi grupami kontrolnymi (HC) a grupami MCI+ve (p <0,001), HC i AD (p <0,001), MCI-ve i AD (p <0,001) oraz, co najważniejsze, między grupami MCI-ve vs MCI+ve (p = 0,002). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w wynikach testów PM między HC i MCI-ve (p = 0,3) oraz między grupami MCI+ve i AD (p = 0,6). Rycina 2 przedstawia indywidualne wyniki 4MT oraz różnice w wynikach między badanymi grupami.

pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt. pkt.

Wszyscy uczestnicy
	Hc	Mci	reklama	Anova	HC vs MCI	HC kontra AD	MCI vs AD
PP	Pytanie 4.9	4.3	2.8	F(2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0.001	p = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	p <0,001
PM	Rozdział 11.1	7,6	Rozdział 4.6	F(2,49) = 32,0	p <0.001	p <0.001	p = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3 jezdnego	p <0,001
uczestnicy MCI
	Hc	MCI-ve	MCI+ve	reklama	Anova
PP	Pytanie 4.9	Pytanie 4.9	3,9	2.8	F(3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	p <0,001
PM	Rozdział 11.1	9,6	5,8	Rozdział 4.6	F(3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3 jezdnego	p <0,001
Porównania parami
	HC kontra MCI-ve	HC vs MCI+ve	HC kontra AD	MCIve- vs MCI+ve	MCI-ve kontra AD	MCI+ve vs AD
Pp	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
Pm	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabela 4. Wyniki 4MT. Wyniki 4MT (punktowane na 15) dla wszystkich uczestników (na górze) oraz dla pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkera AD płynu mózgowo-rdzeniowego (w środku), z porównaniami parami (na dole). HC = Zdrowa Grupa Kontrolna; MCI = łagodne upośledzenie funkcji poznawczych; AD = choroba Alzheimera. Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

Rysunek 2. Wyniki 4MT dla pacjentów z MCI. Wyniki 4MT (uzyskane w skali 15) dla pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkera AD w płynie mózgowo-rdzeniowym. Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

Zdolność 4MT do różnicowania pacjentów z MCI z patologią AD (tj. MCI-ve i MCI+ve jest zilustrowana przez obszar pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC ROC) (Rysunek 3). Wydajność testu była związana z AUC wynoszącym 0,93; Wyniki PM wynoszące 8 lub mniej były związane ze 100% czułością i 78% swoistością w odróżnianiu MCI+ve od osobników MCI-ve.

Rysunek 3. Krzywa ROC. Krzywa ROC pokazująca dyskryminację pacjentów z MCI z i bez biomarkerów AD. Obszar pod krzywą ROC 0,93.

Korelacje między 4MT a ilościowymi danymi MRI
U pacjentów z MCI i otępieniem związanym z AD przeprowadzono częściowe korelacje, skorygowane o wiek i całkowitą objętość wewnątrzczaszkową. Po uśrednieniu między lewą i prawą półkulą stwierdzono istotne powiązania między wynikiem PM a objętością hipokampa (r = 0,42, p = 0,03, nie przeżywając skorygowanego progu alfa 0,02) oraz między wynikiem PM a grubością kory przedklinowej (r = 0,55, p = 0,003). Nie stwierdzono istotnej korelacji między wynikiem PM a grubością korową tylnego zakrętu obręczy (r = 0,19, p = 0,4). Wykresy rozrzutu tych korelacji przedstawiono na rysunku 4.

Rysunek 4. Wykresy rozrzutu wykazujące korelację ze strukturalnymi danymi MRI. Wykresy rozrzutu wykazujące korelację między wynikiem 4MT a objętością hipokampa (u góry), grubością kory przedklinka (w środku) i grubością korową tylnego zakrętu obręczy (na dole) dla wszystkich pacjentów z MCI i AD. Reprodukowane, za zgodą, z Moodley et al. (2015)^{Lokal mieszkalny 20}.

Testy stabilności i niezawodności 4MT
Właściwości psychometryczne 4MT oceniano w oddzielnej kohorcie 41 zdrowych osób z grupy kontrolnej bez objawów upośledzenia funkcji poznawczych. Uczestnicy zostali ponownie przebadani 7 i 28 dni po wstępnych testach. Wielkość efektu między średnim wynikiem na początku badania a wynikiem 7 i 28 d oceniano za pomocą statystyki d Cohena. Umiarkowany efekt praktyki zaobserwowany przy 7 d (d = 0,35) został wyeliminowany przez 28 d (d = 0), co wskazuje, że w tym ostatnim przedziale nie było żadnego widocznego efektu praktyki.

Stwierdzono wysoki stopień niezawodności pomiędzy wydajnością 4MT na początku a ponownym testem. Średni mierzony współczynnik wewnątrzklasowy wynosił 0,808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) i 0,641 (95% CI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) odpowiednio przy 7 i 28 d. Średnia różnica w wyniku testu wyniosła 0,71 ± 1,52 i 0 ± 2,24 odpowiednio przy 7 i 28 d.

Stabilność i niezawodność 4MT u pacjentów będzie oceniana w nadchodzących badaniach na większą skalę.

Dyskusja

Test 4 Gór (4MT) to krótki test allocentrycznej pamięci przestrzennej, która jest wrażliwa na AD w stanie przeddemencyjnym u pacjentów z MCI. W nawiązaniu do wcześniejszych badań pokazujących, że ten test może różnicować demencję związaną z AD i niezwiązaną z AD, wyniki^{18, 19}, 4MT różniły się znacznie między grupami pacjentów MCI z dowodami na biomarker CSF i bez niego, którzy byli dopasowani pod względem demograficznym, czasu trwania objawów, przedchorobowego IQ i wyników w ogólnych testach neuropsychometrycznych. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nie było znaczącej różnicy między 2 grupami MCI pod względem wyników Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). RAVLT jest szeroko stosowanym testem pamięci epizodycznej, uważanym za mający wysoką czułość diagnostyczną we wczesnej chorobie Alzheimera, wymieniany jako jeden z testów poznawczych odpowiednich do zastosowania w diagnozowaniu MCI z powodu AD³. Zdolność testów 4MT do wykrywania obecności wczesnej choroby Alzheimera jest dodatkowo zilustrowana przez pomiary czułości i swoistości testu. Wynik 4MT wynoszący 8/15 lub mniej wiązał się ze 100% czułością diagnostyczną i 78% swoistością w wykrywaniu wczesnej choroby Alzheimera u pacjentów z MCI, jak wykazano na podstawie biomarkerów AD. Obszar ten pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika wynosił 0,93.

Wyniki 4MT korelowały z objętością hipokampa (r = 0,42) i z grubością kory przedklinowej (r = 0,55), co jest zgodne z poglądem, że allocentryczna pamięć przestrzenna u ludzi jest obsługiwana przez funkcjonalną sieć obejmującą hipokamp i przedklinek. Bezzadaniowe badania fMRI pokazują, że hipokamp i przedklinek reprezentują wysoce połączone ze sobą węzły w "sieci trybu domyślnego" leżącej u podstaw pamięci przestrzennej i epizodycznej^{39, 40} , a wyniki tego niedawnego badania są zgodne z podatnością tej sieci na wczesną AD⁴¹.

Podsumowując, wyniki uzyskane w kilku badaniach z udziałem pacjentów z MCI i AD potwierdzają zasadę, że 4MT jest czułym testem na AD w stanie przeddemczym. Potencjalną wartość dodaną tego testu podkreślają obserwacje zawarte w tej niedawnej pracy, że ani objętość hipokampa, uważana za biomarker choroby Alzheimera, ani badanie pamięci epizodycznej za pomocą RAVLT, nie były w stanie rozróżnić pacjentów z MCI z dowodami na chorobę Alzheimera i bez nich. Obecnie prowadzone są dalsze badania na większą skalę z udziałem 4MT, które zajmą się głównym ograniczeniem tego badania, które odnosi się do stosunkowo małej wielkości próby. Należą do nich badania podłużne, które oceniają zdolność wydajności 4MT do przewidywania konwersji MCI do demencji oraz badania podłużne u bezobjawowych osób starszych w celu ustalenia, czy upośledzona wydajność 4MT może zwiastować późniejszy spadek funkcji poznawczych związany z AD. Badania swoistości AD w porównaniu z innymi badaniami swoistości będą dotyczyć kwestii wiarygodności testu i ponownego testu u pacjentów, a nie w grupie kontrolnej, jak opisano w tym artykule.

Krytyczne kroki w administrowaniu testem
Test jest prosty do przeprowadzenia, ale należy zadbać o dokładne instrukcje i praktykę. W szczególności praca pilotażowa z zadaniem sugeruje, że sformułowanie instrukcji jest ważne, ponieważ allocentryczny (niezależny od widoku) charakter zadania rozpoznawania może wydawać się nieznany. Uczestnicy mogą mieć idiosynkratyczne interpretacje terminów takich jak "scena", "obraz", "krajobraz", ale rozumieją wyrażenie "to samo miejsce" jako obejmujące alternatywne poglądy. Krytycznym krokiem w protokole jest upewnienie się, że ten element instrukcji został zrozumiany przed przejściem od ćwiczeń do elementów testowych.

Wyniki sugerują, że test jest selektywnie wrażliwy na patologię hipokampa, ale w zasadzie wydajność może być również ograniczona przez współpracę, motywację i uwagę pacjenta (na przykład w przypadku depresji lub lęku), przez zrozumienie instrukcji i potencjalnie przez uszkodzenie innych obszarów mózgu zaangażowanych w widzenie i allocentryczną pamięć przestrzenną. Dlatego ważne jest, aby uczestnicy testu byli zmotywowani i uważni oraz aby kryteria włączenia/wykluczenia i środki towarzyszące były wystarczające, aby wykluczyć alternatywne wyjaśnienia słabych wyników.

Modyfikacja testu
4MT jest obecnie stosowany jako miara wyników w badaniach interwencyjnych leków przeciw chorobie Alzheimera, stosowanych u osób przed wystąpieniem demencji. Ze względu na potrzebę powtarzania testów, stworzono już alternatywną 15-punktową formę testu, dopasowaną pod względem trudności testu do 15-punktowego testu stosowanego w 3 badaniach, pomimo dobrej wiarygodności obecnych bodźców test-retest. Obecnie opracowywane są kolejne 15-punktowe testy alternatywne z dopasowaniem trudności, aby ułatwić wielokrotne powtarzanie testów w przyszłych badaniach podłużnych i próbach leczenia.

Do opisanego powyżej protokołu można wprowadzić kilka modyfikacji. W opublikowanych badaniach klinicznych pacjenci i grupa kontrolna byli testowani za pomocą 15-punktowego testu pamięci topograficznej. Do celów badawczych przydatne mogą być inne wersje zadania. Percepcyjne (przykładowy obraz pozostaje widoczny podczas dopasowywania) i nieprzestrzenne warianty (w których uczestnicy dopasowują teksturę, oświetlenie i warunki pogodowe, a nie organizację przestrzenną) zadania zostały wykorzystane do porównania z pamięcią topograficzną¹⁰ , co może umożliwić wykrycie mylących problemów motywacyjnych lub percepcyjnych. W badaniach nieklinicznych z udziałem wyłącznie zdrowych uczestników²¹ można zastosować bardziej wymagający test pamięci topograficznej składający się z 30 pozycji.

Ograniczenia techniki
Skuteczne zastosowanie 4MT wymaga funkcji wzrokowej, która jest wystarczająco nienaruszona, aby odbierać bodźce testowe.

Podsumowując, 4MT ma kilka zalet operacyjnych, które przemawiają za jego stosowaniem jako testu diagnostycznego w kierunku AD przed demencją w rutynowej praktyce klinicznej. W szczególności jego zwięzłość, łatwość podawania i nieinwazyjny charakter pozwalają na stosowanie go zarówno w niespecjalistycznych, jak i specjalistycznych warunkach klinicznych. W związku z tymi zaletami, trwają prace nad możliwością zastosowania tego testu do większych kohort pacjentów pochodzących z lokalnych klinik pamięci i klinik szpitalnych, z przedłużoną obserwacją w celu określenia zdolności 4MT do przewidywania konwersji z MCI do demencji. Udostępnienie 4MT w formie elektronicznej ułatwi planowane powszechne przyjęcie tego testu jako klinicznego narzędzia diagnostycznego.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Książeczka			Gór Dostępna u profesora Neila Burgessa i dr Toma Hartleya. Książeczkę testową można złożyć za pomocą pliku A4 lub podobnego.
		odpowiedzi na test czterech gór	Dostępny u profesora Neila Burgessa i dr Toma Hartleya. Arkusz odpowiedzi służy do rejestrowania odpowiedzi uczestnika i czasu odpowiedzi, a następnie do generowania surowych sum.