Artykuł metodologiczny

Test 4 Gór: Krótki test pamięci przestrzennej o wysokiej czułości do diagnozy choroby Alzheimera w stanie przeddemencyjnym

37.3K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/54454

⸱

13 października 2016

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, 2Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton and Sussex Medical School, 3U.O. Direzione Scientifica, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, 4Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, 5Department of Psychology, University of York

W tym artykule

Podsumowanie

Ten artykuł opisuje Test 4 Gór (4MT), zależny od hipokampa test działającej allocentrycznej pamięci przestrzennej. Hipokamp jest dotknięty chorobą na wczesnym etapie choroby Alzheimera (AD), a w tym artykule przedstawiono metodologię 4MT i wyniki badań pacjentów, które pokazują wartość 4MT w diagnostyce stanu przeddemencyjnego AD.

Streszczenie

Ten protokół opisuje administrowanie Testem 4 Gór (4MT), krótkim testem pamięci przestrzennej, w którym pamięć dla topograficznego układu czterech gór w krajobrazie generowanym komputerowo jest testowana przy użyciu paradygmatu opóźnionego dopasowania do próby. Allocentryczna pamięć przestrzenna jest oceniana poprzez zmianę punktu widzenia, kolorów i tekstur między początkowo prezentowanymi a docelowymi obrazami.

Allocentryczna pamięć przestrzenna jest kluczową funkcją hipokampa, jednego z najwcześniejszych obszarów mózgu, które zostały dotknięte chorobą Alzheimera (AD), a upośledzenie funkcji hipokampa poprzedza początek demencji. Postawiono hipotezę, że wyniki na 4MT pomogą w diagnozie stanu przeddemencyjnego AD, który objawia się klinicznie jako łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI).

4MT zastosowano u pacjentów z MCI, stratyfikowanych dalej na podstawie statusu biomarkera AD płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) (10 MCI biomarker dodatni, 9 MCI biomarker ujemny) i z łagodną demencją AD, a także zdrowych osób z grupy kontrolnej. Testy porównawcze obejmowały testy pamięci epizodycznej i uwagi powszechnie akceptowanej jako czułe miary wczesnej choroby Alzheimera. Dane behawioralne były skorelowane z ilościowymi pomiarami MRI hipokampa, przedklinka i tylnego zakrętu obręczy.

4MT wyniki były istotnie różne między dwiema grupami MCI (p = 0,001), z wynikiem testu ≤8/15 związanym ze 100% czułością i 78% swoistością dla klasyfikacji MCI z pozytywnymi biomarkerami AD, tj. stan przeddemencyjny AD. Wyniki testu 4MT korelowały z objętością hipokampa (r = 0,42) i grubością kory przedklinka (r = 0,55).

Podsumowując, 4MT jest skuteczny w identyfikacji wczesnych stadiów AD. Krótki czas trwania, łatwa aplikacja i ocena oraz korzystne właściwości psychometryczne 4MT spełniają potrzebę prostego, ale dokładnego testu diagnostycznego w kierunku choroby Alzheimera stanu przedotępiennego.

Wprowadzenie

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną otępienia; obecnie wiadomo, że etapy przedotępenieniowe AD występują w formie klinicznie niemego stadium „presymptomatycznego”. Stadium objawowe / „prodromalne” przejawia się jako łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), w których u osób występuje pogorszenie funkcji poznawczych (zazwyczaj zaburzenia pamięci), ale zachowana zostaje niezależność funkcjonalna oraz sprawność w codziennych czynnościach życiowych1. Ta kliniczna reinterpretacja AD znajduje odzwierciedlenie w aktualnych zestawach kryteriów diagnostycznych dla AD2,3.

Diagnoza choroby Alzheimera (AD) w jej stadiach przeddemencyjnych jest krytycznie ważna, nie tylko ze względu na zapewnienie najlepszej opieki klinicznej, ale także w obliczu oczekiwanego wprowadzenia terapii modyfikujących przebieg AD, ponieważ takie leczenie prawdopodobnie będzie najskuteczniejsze, jeśli zostanie zastosowane we wczesnych stadiach choroby. Ilustrują to niedawne badania kliniczne leku przeciwciałowego przeciwko amyloidowi, solanezumabu; choć wstępne wyniki nie wykazały żadnego efektu terapeutycznego, ponowna analiza danych w podgrupie pacjentów z łagodniejszym przebiegiem choroby wykazała istotny wpływ na poznawcze punkty końcowe badania4.

Jednakże MCI wynikające z AD jest klinicznie bardzo trudne do odróżnienia od innych przyczyn MCI, do których należą również zaburzenia nieneurodegeneracyjne, takie jak lęk. Istnieje zatem potrzeba opracowania testu, który byłby nie tylko czuły na otępienie związane z AD, ale także nieinwazyjny i odpowiedni do powszechnego zastosowania w rutynowej praktyce diagnostyki klinicznej. Ten drugi wymóg jest kluczowy w obliczu wysokiej rozpowszechnioności MCI w starzejącej się populacji, z szacowaną zapadalnością na poziomie 5 - 20% w populacji Wielkiej Brytanii powyżej 65 roku życia5, z czego wielu pacjentów będzie korzystać z niespecjalistycznych, lokalnych klinik pamięci.

Obecne testy nie zaspokajają tej potrzeby. Testy stosowane w wykrywaniu otępienia związanego z AD (takie jak obrazowanie MRI w celu określenia zaniku całego mózgu lub hipokampa) wykazują obniżoną czułość w odniesieniu do stadiów przedotępieńczych AD6. Mini Mental State Examination (MMSE)7 jest najszerzej stosowanym testem poznawczym w klinikach pamięci, lecz jest on mało czuły, nieswoisty i posiada słabą zdolność prognostyczną8. Testy oparte na biomarkerach, takie jak amyloid-PET lub badania CSF pod kątem amyloidu/tau, są dobrymi predyktorami przejścia w otępienie9, ale są inwazyjne i kosztowne, a ich ograniczona dostępność w wybranych klinikach specjalistycznych wyklucza ich stosowanie w rutynowej praktyce klinicznej.

Odpowiedzią na tę potrzebę może być Test 4 Gór (4MT)10. 4MT to krótki test roboczej alocentrycznej pamięci przestrzennej (oceniający zdolność uczestnika do przypomnienia sobie konfiguracji przestrzennej serii generowanych komputerowo krajobrazów ze zmienionego punktu widzenia), zaprojektowany tak, aby odzwierciedlać rolę hipokampa w poznaniu przestrzennym. Naukowe uzasadnienie zastosowania takiego testu opiera się na dwóch zasadach, z których obie są poparte obszernymi badaniami. Pierwsza z nich mówi, że hipokamp i powiązane z nim struktury przyśrodkowego płata skroniowego (MTL) są dotknięte już w najwcześniejszych stadiach choroby Alzheimera (AD). Dowody na to pochodzą z badań neuropatologicznych AD, które wykazały, że neurodegeneracja jest początkowo obserwowana w obrębie MTL, obejmując najpierw korę entorynalną, a następnie hipokamp11, 12. Znaczna utrata neuronów w tych obszarach występuje nawet w najwcześniejszych stadiach klinicznie widocznej AD13. Druga zasada zakłada, że hipokamp bierze krytyczny udział w pamięci przestrzennej. Wywodzi się ona z pierwotnej demonstracji aktywności wyładowań zależnych od miejsca w neuronach hipokampa u swobodnie poruszających się szczurów14, co doprowadziło do sformułowania teorii „mapy poznawczej” funkcji hipokampa15. Kolejne prace wskazały, że ludzki hipokamp pełni podobną rolę, przy czym aktywność zależna od miejsca była obserwowana podczas przedoperacyjnych rejestracji z neuronów hipokampa u pacjentów z padaczką płata skroniowego16, a aktywacja hipokampa stwierdzona w badaniach obrazowania funkcjonalnego podczas zadań angażujących pamięć przestrzenną17.

Zadanie 4MT oraz bodźce zostały opisane przez Hartley et al. (2007)10. Te same bodźce były wykorzystywane we wszystkich późniejszych badaniach opublikowanych do chwili obecnej18-21.

Każdy element w 4MT składa się z 5 obrazów wygenerowanych komputerowo krajobrazów, jak pokazano na Rysunku 1. Uczestnicy oglądają obraz próbny, a następnie muszą wybrać obraz docelowy spośród 4 alternatyw, który przedstawia to samo miejsce z innego punktu widzenia. Pozostałe 3 obrazy to dystraktory przedstawiające krajobrazy, których topografia różni się systematycznie od krajobrazu docelowego.

Schemat geologiczny, analiza topograficzna, wizualizacja krajobrazu, wyniki mapowania terenu.
Rycina 1. Test Czterech Gór (4MT). (A) Wszystkie bodźce 4MT opierają się na wygenerowanych komputerowo polach wysokości zawierających 4 góry, co zilustrowano na mapie konturowej dla jednego przykładu (szczegóły w tekście). Obrazy są renderowane za pomocą wirtualnej kamery umieszczonej w jednej z 7 wskazanych lokalizacji. (B) Uczestnicy oglądają obraz próbny, który analizują przed zaprezentowaniem czterech różnych obrazów (jednego celu pokazującego to samo miejsce z innego punktu widzenia oraz 3 dystraktorów pokazujących inne miejsca). Ich zadaniem jest zidentyfikowanie celu. (C) Przykład obrazu próbnego. (D) Odpowiadające mu obrazy celu i dystraktorów (cel znajduje się w lewym górnym rogu). Należy zauważyć, że we wszystkich obrazach w teście zastosowano tę samą skalę, a punkt widzenia oraz inne cechy niesprzestrzenne są systematycznie zmieniane pomiędzy obrazem próbnym a obrazami testowymi. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Każdy krajobraz składa się z podobnych cech topograficznych: płaszczyzny gruntu z niewielkimi pofalowaniami, półkolistego pasma górskiego (wyznaczającego horyzont na każdym obrazie) oraz 4 wyrazistych gór o różnych kształtach i rozmiarach. Przykład przedstawiono w formie mapy izohips na Rysunku 1A. Bodźce wybrano z dużej liczby krajobrazów, stworzonych w taki sposób, aby każdy z nich posiadał jednoznacznie odrębny układ topografii globalnej, w obrębie którego poszczególne cechy lokalne są wspólne dla poszczególnych elementów oraz dla krajobrazów docelowych i dystraktorów. Krajobrazy służące do generowania obrazów dystraktorów powstają poprzez zmianę wielkości, kształtu i położenia gór w krajobrazie wzorcowym/docelowym. Zapewnia to zestaw dystraktorów współdzielących (w podobnym stopniu we wszystkich elementach) lokalne cechy topograficzne, tak aby niespacialne strategie oparte na pamięci cech lokalnych były nieskuteczne. Obrazy wzorcowe i docelowe są renderowane przy użyciu tej samej topografii, ale z różnych lokalizacji kamery. Celem zmiany punktu widzenia jest zachęcenie do stosowania alocentrycznych strategii przestrzennych (wykorzystujących reprezentacje przestrzenne, o których wiadomo, że istnieją w obrębie formacji hipokampa, zobacz Hartley et al., 2014 w celu zapoznania się z aktualnym przeglądem22) oraz zniechęcenie do strategii opartych na reprezentacjach egocentrycznych lub wizualnych (które, jak wiadomo, istnieją poza formacją hipokampa, zobacz Burgess, Jeffery & O'Keefe, 199923). Ten drugi rodzaj informacji jest zaburzany przez nieprzewidywalną zmianę punktu widzenia, zwłaszcza że kilka cech topograficznych jest wspólnych dla krajobrazów docelowych i dystraktorów. Aby dodatkowo zniechęcić do strategii dopasowywania wzorców wizualnych, oświetlenie, kolory i tekstury krajobrazu oraz warunki pogodowe są zróżnicowane pomiędzy obrazami wzorcowymi a testowymi. W ten sposób każdy element składa się z obrazu wzorcowego z jednym zestawem cech niespacialnych, obrazu docelowego przedstawiającego ten sam krajobraz z innego punktu widzenia i z innymi cechami niespacialnymi oraz 3 obrazów dystraktorów o odrębnej topografii, ale współdzielących cechy niespacialne z obrazem docelowym.

Po wykazaniu, że sprawność pamięci przestrzennej w teście 4MT (pamięć miejsc; PM) była selektywnie upośledzona u pacjentów z ogniskowym uszkodzeniem hipokampa, podczas gdy percepcja przestrzenna (percepcja miejsc; PP), pamięć nieprzestrzenna oraz percepcja nieprzestrzenna pozostały względnie zachowane10, test ten zastosowano u pacjentów z otępieniem. Wyniki uzyskane przez niezależne grupy badawcze wykazały, że 4MT pozwala odróżnić pacjentów z otępieniem związanym z AD nie tylko od osób z grupy kontrolnej w tym samym wieku, ale również od pacjentów z innymi zaburzeniami powodującymi otępienie18, 19.

W ostatnim czasie wykazano, że test 4MT pozwala odróżnić pacjentów z MCI z obecnością biomarkerów wskazujących na rozwijającą się chorobę AD od pacjentów bez takich biomarkerów, co ilustruje jego potencjalną użyteczność jako testu klinicznego w wykrywaniu AD w stadium przeddemencyjnym20. W ramach tego samego badania test 4MT został pomyślnie zastosowany w kohorcie pacjentów z MCI zrekrutowanych z włoskich klinik pamięci, co potwierdziło użyteczność tego testu, którego konstrukcja jest niezależna od języka, w różnych warunkach klinicznych i kulturowych.

Niniejsza praca opisuje metodologię 4MT i podsumowuje wyniki badania przeprowadzonego na pacjentach z MCI, które zostały w całości opublikowane w pracy Moodley et al. (2015)20. W badaniu tym wyniki testu 4MT porównano z pomiarami strukturalnymi kluczowych obszarów mózgu zaangażowanych w przetwarzanie przestrzenne, a mianowicie hipokampa, precuneus oraz tylnej części zakrętu obręczy.

Protokół

1. Kryteria wyboru uczestników

  1. Wybierz osoby, które nie są daltonistami i mają normalne lub skorygowane do normalnego widzenie.

2.Przygotowanie do testu

  1. Posadź pacjenta lub uczestnika kontrolnego w cichym pomieszczeniu.
  2. Upewnij się, że pacjent lub uczestnik kontrolny ma okulary, aby skorygować wzrok, jeśli ma to zastosowanie.

3. Test praktyczny

  1. Poinstruuj uczestnika w następujący sposób:
    "W tym teście zobaczysz obraz górskiego krajobrazu, który powinieneś dokładnie przestudiować. Po tym obrazie pojawią się cztery podobne krajobrazy widziane z różnych punktów widzenia i w różnych warunkach oświetleniowych czy pogodowych."
    "Jedno z czterech zdjęć przedstawia dokładnie to samo miejsce, co na poprzednim zdjęciu, choć będzie ono pokazane z nieco innego punktu widzenia i warunków oświetleniowych czy pogodowych. Twoim zadaniem jest zidentyfikować, który z czterech obrazków przedstawia to samo miejsce, co to, które właśnie widziałeś."
    "Skoncentruj się na układzie sceny (kształcie i układzie gór oraz innych cech geograficznych).
    "Które zdjęcie przedstawia miejsce na poprzednim zdjęciu?"
  2. Poinstruuj uczestnika, aby wykonał 3 elementy ćwiczenia.
    1. W razie potrzeby przekaż ustną informację zwrotną na temat tych elementów, zwracając uwagę uczestników na istotne cechy bodźców.
    2. Podczas fazy ćwiczeń poinstruuj uczestnika, aby poprosił o wyjaśnienie, jeśli nie jest pewien co do jakiegokolwiek aspektu zadania, i w razie potrzeby wzmocnij oryginalne instrukcje, zanim przejdziesz do elementów testu.

4. Główny test

  1. Poinformuj uczestnika, że zostanie poddany głównemu testowi, w tym ile pytań może się spodziewać i ile czasu będzie miał na każde z nich. Na przykład: "Teraz zamierzasz wykonać główny test. W sumie jest 15 pytań i są one takie same jak te, które właśnie wykonałeś ćwiczeniowo. Dam ci krótki czas na przestudiowanie każdego obrazka, a potem będziesz miał około 20 sekund na wybranie odpowiedzi".
  2. Przedstaw pozycje testowe i zapisz odpowiedzi, dając uczestnikowi łącznie 30 sekund na każdy element. Przewracaj strony broszury, aby kontrolować czas prezentacji bodźca i reakcji.
  3. Rozpocznij odmierzanie czasu po przedstawieniu przykładowego obrazu.
  4. Pokaż przykładowy obraz przez 8 sekund, następnie obróć do pustej strony (1 sekunda), następnie przejdź do strony zawierającej obrazy odpowiedzi (1 sekunda), a następnie pokaż obrazy odpowiedzi przez maksymalnie 20 sekund lub do momentu, gdy uczestnik wskaże swój wybór.
  5. Poproś uczestnika, aby wskazał swoją odpowiedź, wskazując na wybrany obraz. Zatrzymaj odmierzanie czasu, gdy uczestnik i dokonali wyboru.
  6. Zapisz odpowiedź uczestnika i czas potrzebny na jej udzielenie na odpowiednim arkuszu odpowiedzi, nie dając żadnej informacji zwrotnej na temat tego, czy odpowiedź jest poprawna, czy nie.

5.Punktacja testu

  1. Po sesji testowej oceń całkowitą liczbę poprawnych odpowiedzi (prosta surowa suma).

Wyniki

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną, świadomą zgodę. Zgoda etyczna została uzyskana z UK Research Ethics Committee South East Coast oraz z Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust (odpowiednio numery referencyjne 10/H1107/23 i 13/LO/0277).

Do badania zrekrutowano 21 pacjentów z MCI z Kliniki Zaburzeń Poznawczych w Hurstwood Park Neurological Centre w Haywards Heath, West Sussex, Wielka Brytania. MCI zdiagnozowano zgodnie z uznanymi międzynarodowo kryteriami1, które określają: I) subiektywny raport o pogorszeniu funkcji poznawczych, potwierdzony przez informatora, II) obiektywne dowody na zaburzenia poznawcze w sformalizowanych testach, III) brak otępienia oraz IV) zachowane czynności dnia codziennego i niezależność funkcjonalną.

Obiektywne testy poznawcze przeprowadzono z wykorzystaniem testu Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised24 lub testu Queen Square Screening Test for Cognitive Deficits (EK Warrington 2003) w połączeniu z Mini Mental State Examination (MMSE)7. W ramach klinicznej diagnostyki pacjenci zostali poddani badaniom klinicznym i laboratoryjnym w celu wykluczenia potencjalnie uleczalnych przyczyn pogorszenia funkcji poznawczych, takich jak niedobór witaminy B12 lub dysfunkcja tarczycy. Podstawowym kryterium wykluczenia była obecność istotnych zmian naczyniowych w mózgu, potwierdzona znacznym obciążeniem zmianami naczyniowymi w badaniach obrazowych (obecność zawałów kory mózgowej, rozległych i/lub zlewających się hiperintensywnych zmian w istocie białej (WMH) oraz WMH o średnicy >10mm) i/lub wynikiem Hachinski Ischaemic Score >425. Dane pacjentów porównano z danymi zdrowych osób kontrolnych (HC) w tym samym wieku, bez historii zaburzeń poznawczych, oraz z danymi 11 pacjentów z łagodną demencją związaną z AD, zdiagnozowaną zgodnie z kryteriami McKhanna26.

Grupę pacjentów z MCI podzielono na podgrupy MCI biomarker pozytywne (MCI+ve) oraz MCI biomarker negatywne (MCI-ve) na podstawie badań biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) pod kątem dowodów na obecność patologii AD, t.j. poziomów β-amyloidu1-42 i białka tau w CSF. Status biomarker pozytywny/negatywny określono przy użyciu zaktualizowanych wartości odcięcia27. Wykrycie pozytywnych biomarkerów w CSF u pacjentów z MCI (t.j. podgrupa MCI+ve) spełniałoby kryteria diagnostyczne dla predementacyjnego AD, określanego różnie jako AD prodromalne2 lub MCI z powodu AD3. Dwóch pacjentów z MCI nie zostało poddanych badaniu CSF.

Wszyscy badani zostali poddani serii testów neuropsychologicznych, które obejmowały badanie następujących domen poznawczych: przedchorobowe IQ (National Adult Reading Test, Nelson i Willison 1984)28, pamięć epizodyczna (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941)29, uwaga i funkcje wykonawcze (Trail Making Test A i B, Reitan 1958)30, funkcje wykonawcze (płynność leksykalna i semantyczna, Benton et al. 1994)31, pamięć operacyjna (Digit Span, Blackburn i Benton 1957)32 oraz wyższe procesy wzrokowe (Object Decision Test z testu Visual Object and Space Perception)33

Skanowanie MRI wykonano na skanerze 1.5T znajdującym się w Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton and Sussex Medical School, UK. Dane wolumetryczne MRI 3D z obrazowaniem T1 uzyskano za pomocą sekwencji gradient-echo o szybkiej akwizycji z przygotowaniem namagnesowania, przy rozmiarze woksela 1 x 1 x 1mm3, TI = 600 msec, TE = 4 msec, TR = 1160 msec. 2 pacjentów z AD i 4 pacjentów z MCI nie mogło przejść skanowania MRI. Korelacje strukturalne raportowano dla pozostałych uczestników.

Grubość kory mierzono przy użyciu pakietu o otwartym kodzie źródłowym FreeSurfer (Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston MA, USA), który, jak szczegółowo opisano w innym opracowaniu34, obejmuje iteracyjną rekonstrukcję granicy między istotą białą a szarą oraz powierzchnią pialną, a następnie etykietowanie z wykorzystaniem nieliniowego przekształcania (morphing) do probabilistycznego atlasu mózgu. Wykorzystano probabilistyczny atlas mózgu Desikana35, a jako obszary zainteresowania (ROIs) wybrano zakręt obręczy tylnej oraz przedklinek, co odzwierciedla ich domniemaną rolę w poznaniu przestrzennym oraz wczesne zaangażowanie w procesy AD36, 37.

Całkowita objętość hipokampów została zmierzona przy użyciu narzędzia FSL/FIRST (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain, Oxford, UK)38. Zgodnie z hipotezą badania nie wyznaczano korelacji dla innych obszarów mózgu. W szczególności nie obliczano korelacji z czołowymi obszarami mózgu, ponieważ wyniki testu 4MT nie są zaburzone u pacjentów z otępieniem czołowo-skroniowym18, 19.

Wszystkie grupy badawcze (MCI, AD, HC), a także podgrupy biomarkerów w obrębie MCI, były dopasowane pod względem demograficznym (wiek, płeć, lata edukacji) (Tabela 1).

A)
HCMCIADp
n = 20n = 21n = 11
Płeć, M:K7:1315:065:060.06
Wiek, lata62.6 (6.1)68.1 (8.9)66.2 (8.9)0.1
Wykształcenie, lata12.1 (1.7)11.7 (1.9)12.4 (2.2)0.58
B)
MCI -veMCI +vep
n = 9n = 10
Płeć, M:K7:028:020.67
Wiek, lata65 (9.5)68.1 (6.2)0.41
Wykształcenie, lata11.6 (1.9)12.1 (2.1)0.56
Czas trwania choroby, lata3.8 (0.44)3.7 (0.82)0.8

Tabela 1. Dane demograficzne uczestników. Dane przedstawione jako średnia (odchylenie standardowe) dla A) wszystkich uczestników pogrupowanych według stanu poznawczego (HC = zdrowa grupa kontrolna, MCI = łagodne zaburzenia poznawcze, AD = choroba Alzheimera B) pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkerów AD w płynie mózgowo-rdzeniowym. Powielono za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Ogólna ocena neuropsychometryczna
Pacjenci z MCI wykazywali deficyty w testach pamięci epizodycznej (RAVLT; opóźnione przypominanie i pamięć rozpoznawcza) oraz funkcji wykonawczych (Trail Making Test A i B). W porównaniu z nimi, zgodnie z ich klasyfikacją diagnostyczną, pacjenci z otępieniem w przebiegu AD wykazywali deficyty we wszystkich domenach poznawczych (Tabela 2).

Wszyscy uczestnicy
HCłagodne zaburzenia poznawczechoroba AlzheimeraANOVAHC vs MCI (Zdrowe osoby kontrolne vs łagodne zaburzenia poznawcze)HC vs ADMCI a AD
PP4.94.32.8F(2,49) = 16,0p = 0,1p <0.001p = 0,001
-0.9-1.2-0.8p <0.001
PM11.17.64.6F(2,49) = 32,0p <0.001p <0.001p = 0,004
-2.1-2.7-1.3p <0.001
uczestnicy z MCI
HCMCI-ujemnyMCI+veChoroba AlzheimeraANOVA
PP4.94.93.92.8F(3,46) = 13,8
-0.9-1.2-0.9-0.8p <0.001
PM11.19.65.84.6F(3,46) = 34,3
-2.1-1.6-2.3-1.3p <0.001
Porównania parowe
HC vs MCI-veHC vs MCI+veHC vs ADMCI- vs MCI+MCI-ve vs ADMCI+ve vs AD
PPp = 1,0p = 0,06p <0.001p = 0,2p <0.001p = 0,09
PMp = 0,3p <0.001p <0.001p = 0,002p <0.001p = 0,6


Tabela 2. Dane neuropsychometryczne. Dane neuropsychometryczne dla wszystkich uczestników, przedstawione jako wyniki surowe, zgodnie z brytyjską praktyką kliniczną raportowania danych neuropsychometrycznych, opisane jako średnia (odchylenie standardowe). NART = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State Examination (nie wykonany u osób z grupy kontrolnej). VOSP-OD = bateria testów Visual Object and Space Perception. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-Delayed Recall (Lista A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Recognition Performance (Lista A). Powielono za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Bezpośrednie porównanie podgrup MCI nie wykazało żadnych istotnych różnic w wynikach testów uzyskanych przez pacjentów MCI-ve i MCI+ve, z wyjątkiem testu Trail Making Test „B” (Tabela 3). Nie stwierdzono istotnych różnic w pamięci epizodycznej między dwiema grupami MCI (RAVLT; odroczone przypominanie i pamięć rozpoznawcza).

MCI-veMCI+vet(df)Niepoprawiona wartość p
MMSE (Mini-Mental State Examination)27.6 (0.7)27.4 (1.3)0.3 (17)0.8
NART116.3 (8.0)109.1 (11.1)1.5 (16)0.2
VOSP17 (1.7)16.4 (2.3)0.6 (16)0.5
RAVLT-DR2.8 (2.7)2.7 (1.8)0.1 (16)1
RAVLT-RP0.6 (0.2)0.6 (0.2)-0.1 (16)0.9
Płynność leksykalna42.9 (9.2)36.9 (10.6)1.3 (16)0.2
Płynność semantyczna28.6 (3.9)27.9 (6.7)0.3 (16)0.8
Ścieżki A37.3 (8.3)43.8 (16.2)-1.0 (16)0.3
Ścieżki B82.6 (24.6)125.0 (39.0)-2.7 (16)0.02
Rozpiętość cyfr6.9 (1.5)6.3 (0.8)1.1 (16)0.3

Tabela 3. Wyniki neuropsychometryczne pacjentów z MCI. Dane neuropsychometryczne pacjentów z MCI, pogrupowane według statusu biomarkerów AD w płynie mózgowo-rdzeniowym (alpha = 0.004, skorygowane dla wielokrotnych porównań), przedstawione jako wyniki surowe, zgodnie z brytyjską praktyką kliniczną raportowania danych neuropsychometrycznych, opisane jako średnia (odchylenie standardowe). Powielone za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Wyniki testu 4MT
Odnotowano istotne różnice między grupami badawczymi pod względem wyników w teście 4MT (p <0,001, Tabela 4). Po korekcie na wielokrotne porównania, analiza porównawcza par grup wykazała istotne różnice między zdrową grupą kontrolną (HC) a grupami MCI+ve (p <0,001), HC a AD (p <0,001), MCI-ve a AD (p <0,001) oraz, co kluczowe, między grupami MCI-ve a MCI+ve (p = 0,002). Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach testu PM między grupami HC a MCI-ve (p = 0,3) oraz między grupami MCI+ve a AD (p = 0,6). Rysunek 2 przedstawia indywidualne wyniki 4MT oraz różnice w punktacji między grupami badawczymi.

Wszyscy uczestnicy
HCMCIADANOVAHC vs MCIHC vs ADMCI vs AD
PP4.94.32.8F(2,49) = 16.0p = 0.1p <0.001p = 0.001
-0.9-1.2-0.8p <0.001
PM11.17.64.6F(2,49) = 32.0p <0.001p <0.001p = 0.004
-2.1-2.7-1.3p <0.001
Uczestnicy z MCI
HCMCI-veMCI+veADANOVA
PP4.94.93.92.8F(3,46) = 13.8
-0.9-1.2-0.9-0.8p <0.001
PM11.19.65.84.6F(3,46) = 34.3
-2.1-1.6-2.3-1.3p <0.001
Porównania parowe
HC vs MCI-veHC vs MCI+veHC vs ADMCIve- vs MCI+veMCI-ve vs ADMCI+ve vs AD
PPp = 1.0p = 0.06p <0.001p = 0.2p <0.001p = 0.09
PMp = 0.3p <0.001p <0.001p = 0.002p <0.001p = 0.6

Tabela 4. Wyniki testu 4MT. Wyniki 4MT (oceniane w skali do 15) dla wszystkich uczestników (góra) oraz dla pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkerów AD w CSF (środek), wraz z porównaniami parzystymi (dół). HC = zdrowe grupy kontrolne; MCI = łagodne zaburzenia poznawcze; AD = choroba Alzheimera. Reprodukowano za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Wykres punktowy przedstawiający wyniki pamięci przestrzennej dla HC, MCI -ve, MCI +ve, AD; porównanie wydajności poznawczej.
Rycina 2. Wyniki 4MT dla pacjentów z MCI. Wyniki 4MT (punktacja w skali do 15) dla pacjentów z MCI pogrupowanych według statusu biomarkerów AD w płynie mózgowo-rdzeniowym. Powtórzono za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Zdolność 4MT do odróżniania pacjentów z MCI z patologią AD (tj. MCI-ve i MCI+ve) została zilustrowana za pomocą pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC ROC) (Rycina 3). Wynik testu wiązał się z AUC na poziomie 0,93; wyniki PM równe 8 lub niższe wiązały się ze 100% czułością i 78% swoistością w odróżnianiu osób z MCI+ve od osób z MCI-ve.

Wykres krzywej ROC; czułość względem 1-swoistości; ocena dokładności testu diagnostycznego.
Rycina 3. Krzywa ROC. Krzywa ROC wykazująca rozróżnienie pacjentów z MCI z dowodami biomarkerów AD oraz bez takich dowodów. Pole pod krzywą ROC wynosi 0,93.

Korelacje pomiędzy 4MT a ilościowymi danymi MRI
Przeprowadzono analizę korelacji cząstkowych dla pacjentów z MCI oraz otępieniem związanym z AD, z korektą o wiek i całkowitą objętość wewnątrzczaszkową. Po uśrednieniu wyników dla półkul lewej i prawej stwierdzono istotne powiązania pomiędzy wynikiem PM a objętością hipokampa (r = 0.42, p = 0.03, co nie przekroczyło skorygowanego progu alfa wynoszącego 0.02) oraz pomiędzy wynikiem PM a grubością kory zakrętu obręczy w obrębie precuneus (r = 0.55, p = 0.003). Nie zaobserwowano istotnej korelacji pomiędzy wynikiem PM a grubością kory tylnej części zakrętu obręczy (r = 0.19, p = 0.4). Wykresy rozrzutu dla tych korelacji przedstawiono na Rysunku 4.

Wykresy rozrzutu przedstawiające korelację pamięci przestrzennej z objętością hipokampa, precuneus i korą obręczy.
Rycina 4. Wykresy rozrzutu wykazujące korelację z danymi strukturalnego MRI. Wykresy rozrzutu wykazujące korelację między wynikiem 4MT a objętością hipokampa (góra), grubością kory precuneus (środek) i grubością kory tylnej zakrętu obręczy (dół) dla wszystkich pacjentów z MCI i AD. Przedruk za zgodą Moodley et al. (2015)20.

Badanie stabilności i wiarygodności 4MT
Właściwości psychometryczne 4MT oceniono w oddzielnej kohorcie 41 zdrowych osób kontrolnych bez objawów upośledzenia poznawczego. Ponowne badanie uczestników przeprowadzono po 7 i 28 d od testu początkowego. Wielkość efektu między średnim wynikiem wyjściowym a wynikami po 7 i 28 d oceniono za pomocą statystyki Cohen's d. Umiarkowany efekt wprawy zaobserwowany po 7 d (d = 0,35) zanikł do 28 d (d = 0), co wskazuje na brak możliwego do wykazania efektu wprawy w tym późniejszym odstępie czasu.

Stwierdzono wysoki stopień niezawodności pomiędzy wynikami testu 4MT w pomiarze wyjściowym a pomiarem kontrolnym. Średni współczynnik korelacji wewnątrzklasowej wynosił odpowiednio 0,808 (95% CI 0,54 - 0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) oraz 0,641 (95% CI -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) w 7. i 28. dniu. Średnia różnica w wynikach testu wynosiła odpowiednio 0,71 ± 1,52 oraz 0 ± 2,24 w 7. i 28. dniu.

Stabilność i wiarygodność testu 4MT u uczestników będą oceniane w nadchodzących badaniach na większą skalę.

Dyskusja

Test 4 Gór (4MT) to krótki test allocentrycznej pamięci przestrzennej, która jest wrażliwa na AD w stanie przeddemencyjnym u pacjentów z MCI. W nawiązaniu do wcześniejszych badań pokazujących, że ten test może różnicować demencję związaną z AD i niezwiązaną z AD, wyniki18, 19, 4MT różniły się znacznie między grupami pacjentów MCI z dowodami na biomarker CSF i bez niego, którzy byli dopasowani pod względem demograficznym, czasu trwania objawów, przedchorobowego IQ i wyników w ogólnych testach neuropsychometrycznych. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nie było znaczącej różnicy między 2 grupami MCI pod względem wyników Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). RAVLT jest szeroko stosowanym testem pamięci epizodycznej, uważanym za mający wysoką czułość diagnostyczną we wczesnej chorobie Alzheimera, wymieniany jako jeden z testów poznawczych odpowiednich do zastosowania w diagnozowaniu MCI z powodu AD3. Zdolność testów 4MT do wykrywania obecności wczesnej choroby Alzheimera jest dodatkowo zilustrowana przez pomiary czułości i swoistości testu. Wynik 4MT wynoszący 8/15 lub mniej wiązał się ze 100% czułością diagnostyczną i 78% swoistością w wykrywaniu wczesnej choroby Alzheimera u pacjentów z MCI, jak wykazano na podstawie biomarkerów AD. Obszar ten pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika wynosił 0,93.

Wyniki 4MT korelowały z objętością hipokampa (r = 0,42) i z grubością kory przedklinowej (r = 0,55), co jest zgodne z poglądem, że allocentryczna pamięć przestrzenna u ludzi jest obsługiwana przez funkcjonalną sieć obejmującą hipokamp i przedklinek. Bezzadaniowe badania fMRI pokazują, że hipokamp i przedklinek reprezentują wysoce połączone ze sobą węzły w "sieci trybu domyślnego" leżącej u podstaw pamięci przestrzennej i epizodycznej39, 40 , a wyniki tego niedawnego badania są zgodne z podatnością tej sieci na wczesną AD41.

Podsumowując, wyniki uzyskane w kilku badaniach z udziałem pacjentów z MCI i AD potwierdzają zasadę, że 4MT jest czułym testem na AD w stanie przeddemczym. Potencjalną wartość dodaną tego testu podkreślają obserwacje zawarte w tej niedawnej pracy, że ani objętość hipokampa, uważana za biomarker choroby Alzheimera, ani badanie pamięci epizodycznej za pomocą RAVLT, nie były w stanie rozróżnić pacjentów z MCI z dowodami na chorobę Alzheimera i bez nich. Obecnie prowadzone są dalsze badania na większą skalę z udziałem 4MT, które zajmą się głównym ograniczeniem tego badania, które odnosi się do stosunkowo małej wielkości próby. Należą do nich badania podłużne, które oceniają zdolność wydajności 4MT do przewidywania konwersji MCI do demencji oraz badania podłużne u bezobjawowych osób starszych w celu ustalenia, czy upośledzona wydajność 4MT może zwiastować późniejszy spadek funkcji poznawczych związany z AD. Badania swoistości AD w porównaniu z innymi badaniami swoistości będą dotyczyć kwestii wiarygodności testu i ponownego testu u pacjentów, a nie w grupie kontrolnej, jak opisano w tym artykule.

Krytyczne kroki w administrowaniu testem
Test jest prosty do przeprowadzenia, ale należy zadbać o dokładne instrukcje i praktykę. W szczególności praca pilotażowa z zadaniem sugeruje, że sformułowanie instrukcji jest ważne, ponieważ allocentryczny (niezależny od widoku) charakter zadania rozpoznawania może wydawać się nieznany. Uczestnicy mogą mieć idiosynkratyczne interpretacje terminów takich jak "scena", "obraz", "krajobraz", ale rozumieją wyrażenie "to samo miejsce" jako obejmujące alternatywne poglądy. Krytycznym krokiem w protokole jest upewnienie się, że ten element instrukcji został zrozumiany przed przejściem od ćwiczeń do elementów testowych.

Wyniki sugerują, że test jest selektywnie wrażliwy na patologię hipokampa, ale w zasadzie wydajność może być również ograniczona przez współpracę, motywację i uwagę pacjenta (na przykład w przypadku depresji lub lęku), przez zrozumienie instrukcji i potencjalnie przez uszkodzenie innych obszarów mózgu zaangażowanych w widzenie i allocentryczną pamięć przestrzenną. Dlatego ważne jest, aby uczestnicy testu byli zmotywowani i uważni oraz aby kryteria włączenia/wykluczenia i środki towarzyszące były wystarczające, aby wykluczyć alternatywne wyjaśnienia słabych wyników.

Modyfikacja testu
4MT jest obecnie stosowany jako miara wyników w badaniach interwencyjnych leków przeciw chorobie Alzheimera, stosowanych u osób przed wystąpieniem demencji. Ze względu na potrzebę powtarzania testów, stworzono już alternatywną 15-punktową formę testu, dopasowaną pod względem trudności testu do 15-punktowego testu stosowanego w 3 badaniach, pomimo dobrej wiarygodności obecnych bodźców test-retest. Obecnie opracowywane są kolejne 15-punktowe testy alternatywne z dopasowaniem trudności, aby ułatwić wielokrotne powtarzanie testów w przyszłych badaniach podłużnych i próbach leczenia.

Do opisanego powyżej protokołu można wprowadzić kilka modyfikacji. W opublikowanych badaniach klinicznych pacjenci i grupa kontrolna byli testowani za pomocą 15-punktowego testu pamięci topograficznej. Do celów badawczych przydatne mogą być inne wersje zadania. Percepcyjne (przykładowy obraz pozostaje widoczny podczas dopasowywania) i nieprzestrzenne warianty (w których uczestnicy dopasowują teksturę, oświetlenie i warunki pogodowe, a nie organizację przestrzenną) zadania zostały wykorzystane do porównania z pamięcią topograficzną10 , co może umożliwić wykrycie mylących problemów motywacyjnych lub percepcyjnych. W badaniach nieklinicznych z udziałem wyłącznie zdrowych uczestników21 można zastosować bardziej wymagający test pamięci topograficznej składający się z 30 pozycji.

Ograniczenia techniki
Skuteczne zastosowanie 4MT wymaga funkcji wzrokowej, która jest wystarczająco nienaruszona, aby odbierać bodźce testowe.

Podsumowując, 4MT ma kilka zalet operacyjnych, które przemawiają za jego stosowaniem jako testu diagnostycznego w kierunku AD przed demencją w rutynowej praktyce klinicznej. W szczególności jego zwięzłość, łatwość podawania i nieinwazyjny charakter pozwalają na stosowanie go zarówno w niespecjalistycznych, jak i specjalistycznych warunkach klinicznych. W związku z tymi zaletami, trwają prace nad możliwością zastosowania tego testu do większych kohort pacjentów pochodzących z lokalnych klinik pamięci i klinik szpitalnych, z przedłużoną obserwacją w celu określenia zdolności 4MT do przewidywania konwersji z MCI do demencji. Udostępnienie 4MT w formie elektronicznej ułatwi planowane powszechne przyjęcie tego testu jako klinicznego narzędzia diagnostycznego.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie mają sprzecznych interesów finansowych.

Podziękowania

FTPopracowanie tego testu było wspierane przez stypendium Brytyjskiej Rady ds. Badań Medycznych (UK Medical Research Council) dla NB. TH otrzymał wsparcie od Wydziału Psychologii Uniwersytetu w Yorku.

Prezentowane badanie było wspierane przez grant Alzheimer's Research UK przyznany DC. DC jest finansowany przez Cambridge National Institute of Health Research Biomedical Research Centre. Wszyscy autorzy pragną podziękować wszystkim pacjentom i osobom kontrolnym za ich życzliwy udział, a także ich instytucjom.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
KsiążeczkaGór Dostępna u profesora Neila Burgessa i dr Toma Hartleya. Książeczkę testową można złożyć za pomocą pliku A4 lub podobnego.
odpowiedzi na test czterech górDostępny u profesora Neila Burgessa i dr Toma Hartleya. Arkusz odpowiedzi służy do rejestrowania odpowiedzi uczestnika i czasu odpowiedzi, a następnie do generowania surowych sum.
Testu Czterech Arkusz

Bibliografia

  1. Petersen, R. C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 256 (3), 183-194 (2004).
  2. Dubois, B., Feldman, H. H., et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 9 (11), 1118-1127 (2010).
  3. Albert, M. S., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 7 (3), 270-279 (2011).
  4. Siemers, E. R., et al. Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimers Dement. 12 (2), 110-120 (2015).
  5. "What is mild cognitive impairment (MCI)?". , Alzheimer's Society. Available from: https://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=120 (2016).
  6. Westman, E., et al. Sensitivity and specificity of medial temporal lobe visual ratings and multivariate regional MRI classification in Alzheimer's disease. PLoS ONE. 6 (7), e22506(2011).
  7. Folstein, M. F. M., Folstein, S. E. S., McHugh, P. R. P. "Mini-mental state." A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res. 12 (3), 189-198 (1975).
  8. Arevalo-Rodriguez, I., et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of Alzheimer's disease and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane DB Syst Rev. 3, CD010783(2015).
  9. Prestia, A., et al. Diagnostic accuracy of markers for prodromal Alzheimer's disease in independent clinical series. Alzheimers Dement. 9 (6), 677-686 (2013).
  10. Hartley, T. T., et al. The hippocampus is required for short-term topographical memory in humans. Hippocampus. 17 (1), 34-48 (2007).
  11. Braak, H., Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82 (4), 239-259 (1991).
  12. Braak, H., Del Trecidi, K. Neuroanatomy and pathology of sporadic Alzheimer's disease. Adv Anat Embryol Cel. 215, 1-162 (2015).
  13. Gomez-Isla, T., Price, J. L., McKeel, D. W., Morris, J. C., Growdon, J. H., Hyman, B. T. Profound Loss of Layer II Entorhinal Cortex Neurons Occurs in Very Mild Alzheimer's Disease. J Neurosci. 16 (14), 4491-4500 (1996).
  14. O'Keefe, J., Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34 (1), 171-175 (1971).
  15. O'Keefe, J., Nadel, L. The hippocampus as a cognitive map. , Oxford University Press. USA. (1978).
  16. Ekstrom, A. D., et al. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature. 425 (6954), 184-188 (2003).
  17. Burgess, N., Maguire, E. L., O'Keefe, J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron. 15 (34 Pt 4), 625-641 (2002).
  18. Bird, C. M., Chan, D., Hartley, T., Pijnenburg, Y. A., Rossor, M. N., Burgess, N. Topographical short-term memory differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal lobar degeneration. Hippocampus. 20 (10), 1154-1169 (2009).
  19. Pengas, G. G., Patterson, K. K., Arnold, R. J. R., Bird, C. M. C., Burgess, N. N., Nestor, P. J. P. Lost and found: bespoke memory testing for Alzheimer's disease and semantic dementia. Journal of Alzheimers Dis : JAD. 21 (4), 1347-1365 (2010).
  20. Moodley, K., et al. Diagnostic differentiation of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease using a hippocampus-dependent test of spatial memory. Hippocampus. 25 (8), 939-951 (2015).
  21. Hartley, T. T., Harlow, R. R. An association between human hippocampal volume and topographical memory in healthy young adults. Front Hum Neurosci. 6, 338(2012).
  22. Hartley, T., Lever, C. Know your limits: the role of boundaries in the development of spatial representation. Neuron. 82 (1), 1-3 (2014).
  23. Burgess, N., Jeffery, K. J., O'Keefe, J. The hippocampal and parietal foundations of spatial cognition. , Oxford University Press. United Kingdom. (1999).
  24. Mioshi, E. E., Dawson, K. K., Mitchell, J. J., Arnold, R. R., Hodges, J. R. J. The Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry. 21 (11), 1078-1085 (2006).
  25. Moroney, J. T., et al. Meta-analysis of the Hachinski Ischemic Score in pathologically verified dementias. Neurology. 49 (4), 1096-1105 (1997).
  26. McKhann, G. M., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. , 263-269 (2011).
  27. Mulder, C., et al. Amyloid- (1-42), Total Tau, and Phosphorylated Tau as Cerebrospinal Fluid Biomarkers for the Diagnosis of Alzheimer Disease. Clin Chem. 56 (2), 248-253 (2010).
  28. Nelson, H. E., Willison, J. National Adult Reading Test (NART). , (1991).
  29. Rey, A. L'examen psychologique dans les cas d'encéphalopathie traumatique. (Les problems.). Arch Psychologie. , (1941).
  30. Reitan, R. M. Validity of the trail making test as an indicator of organic brain damage. Percept and Motor. 8, 271-276 (1958).
  31. Benton, A., Hamsher, K., Sivan, A. Multilingual Aphasia Examination. , 3rd edn, Psychological corporation. San Antonio, TX. (1994).
  32. Blackburn, H. L. H., Benton, A. L. A. Revised administration and scoring of the digit span test. J Consult Psychol. 21 (2), 139-143 (1957).
  33. James, M., Warrington, E. K. The visual object and space perception battery. , Thames Valley Test Company. (1991).
  34. Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62 (2), 774-781 (2012).
  35. Desikan, R. S., et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. NeuroImage. 31 (3), 13(2006).
  36. Maguire, E. A., Burgess, N., Donnett, J. G., Frackowiak, R. S. J., Frith, C. D., O'Keefe, J. Knowing where and getting there: a human navigation network. Science. 280 (5365), 921-924 (1998).
  37. Buckner, R. L., et al. Molecular, structural and functional characterization of Alzheimer's disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid and memory. J Neurosci. 25, 7709-7717 (2005).
  38. Patenaude, B. B., Smith, S. M. S., Kennedy, D. N. D., Jenkinson, M. M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical brain segmentation. NeuroImage. 56 (3), 907-922 (2011).
  39. Greicius, M. D. M., Srivastava, G. G., Reiss, A. L. A., Menon, V. V. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (13), 4637-4642 (2004).
  40. Vincent, J. L. J., et al. Coherent spontaneous activity identifies a hippocampal-parietal memory network. J Neurophysiol. 96 (6), 3517-3531 (2006).
  41. Rombouts, S. A. R. B. S., Barkhof, F. F., Goekoop, R. R., Stam, C. J. C., Scheltens, P. P. Altered resting state networks in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease: an fMRI study. Hum Brain Mapp. 26 (4), 231-239 (2005).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Test pamięci przestrzennejdiagnozowanie choroby Alzheimerałagodne zaburzenia poznawczealokentryczna pamięć przestrzennaobjętość hipokampagrubość prekuneusastatus biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowymtesty pamięci epizodycznejtesty uwagi
Test 4 Gór: Krótki test pamięci przestrzennej o wysokiej czułości do diagnozy choroby Alzheimera w stanie przeddemencyjnym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.