Międzynapadowe oscylacje o wysokiej częstotliwości wykryte za pomocą jednoczesnej magnetoencefalografii i elektroencefalografii jako biomarkera padaczki dziecięcej

Summary

Oscylacje o wysokiej częstotliwości (HFO) pojawiły się jako przedoperacyjne biomarkery do identyfikacji strefy padaczkowej u pacjentów pediatrycznych z padaczką oporną na leczenie. Przedstawiono metodykę nieinwazyjnego rejestrowania, wykrywania i lokalizacji HFO z jednoczesną elektroencefalografią skóry głowy (EEG) i magnetoencefalografią (MEG).

Abstract

Kluczowe dla powodzenia operacji epilepsji jest dostępność solidnego biomarkera, który identyfikuje strefę epileptogenną (EZ). Oscylacje o wysokiej częstotliwości (HFO) stały się potencjalnymi przedoperacyjnymi biomarkerami do identyfikacji EZ, obok międzynapadowych wyładowań padaczkowych (IED) i aktywności ictal. Chociaż obiecują one lokalizację EZ, nie nadają się jeszcze do diagnozowania lub monitorowania padaczki w praktyce klinicznej. Utrzymują się podstawowe bariery: brak formalnej i globalnej definicji HFO; wynikającą z tego niejednorodność podejść metodologicznych stosowanych do ich badania; oraz praktyczne trudności w ich nieinwazyjnym wykryciu i zlokalizowaniu na podstawie nagrań skóry głowy. W tym miejscu przedstawiamy metodologię rejestrowania, wykrywania i lokalizacji międzynapadowych HFO od pacjentów pediatrycznych z padaczką oporną na leczenie. Przedstawiamy reprezentatywne dane dotyczące HFO wykrytych nieinwazyjnie w międzynapadowym EEG skóry głowy i MEG od dwójki dzieci poddawanych zabiegom chirurgicznym.

Podstawowe generatory HFO zostały zlokalizowane poprzez rozwiązanie problemu odwrotnego, a ich lokalizacja została porównana do Strefy Początku Napadu (SOZ), jak to zostało zdefiniowane przez epileptologów. U obu pacjentów międzynapadowe wyładowania padaczkowe (IED) i HFO były zlokalizowane z obrazowaniem źródłowym w odpowiednich lokalizacjach. W przypadku jednego pacjenta dostępne były również dane z wewnątrzczaszkowego EEG (iEEG). W przypadku tego pacjenta stwierdziliśmy, że lokalizacja HFO była zgodna między metodami nieinwazyjnymi i inwazyjnymi. Porównanie iEEG z wynikami zapisów skóry głowy posłużyło do potwierdzenia tych ustaleń. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwsze badanie, które przedstawia źródłową lokalizację HFO skóry głowy na podstawie jednoczesnych zapisów EEG i MEG, porównując wyniki z zapisami inwazyjnymi. Odkrycia te sugerują, że HFO można niezawodnie wykrywać i lokalizować nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy i MEG. Wnioskujemy, że nieinwazyjna lokalizacja międzynapadowych HFO może znacznie poprawić ocenę przedoperacyjną u pacjentów pediatrycznych z padaczką.

Introduction

Padaczka dziecięca jest powszechnym zaburzeniem neurologicznym, którego częstość występowania wynosi 4 - 6 na 1000^dzieci1. Może mieć duży wpływ na rozwój dzieci² i może znacząco wpłynąć na ich dorosłe życie. Długoterminowe badania kontrolne dotyczące padaczki o początku w dzieciństwie wskazują, że około 30% pacjentów z padaczką staje się nieuleczalnych^{medycznie 3-6} i zwykle wymaga resekcyjnej operacji padaczkowej. U wielu z tych pacjentów operacja epilepsji prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości napadów, a często do uwolnienia się od napadów. Aby operacja padaczki zakończyła się sukcesem, powinna osiągnąć stan wolny od napadów z minimalnymi lub żadnymi deficytami funkcjonalnymi. Wymaga to starannego wyznaczenia strefy padaczkowej (EZ)⁷, "obszaru kory mózgowej, który jest niezbędny do generowania napadów padaczkowych"⁸. EZ nie może być mierzona bezpośrednio; Jego lokalizacja jest szacowana na podstawie zgodnych danych z wielu testów, które identyfikują inne strefy korowe. Inwazyjna elektroencefalografia wewnątrzczaszkowa (iEEG) służy jako złoty standard lokalizacji strefy początku napadów (SOZ), regionu, w którym napady są generowane i pochodzą z zapisów ictal. IEEG jest jednak kosztowne, uzależnione od współpracy dziecka, niesie ze sobą pewne ryzyko infekcji i^krwawienia9 oraz może wywołać dodatkowe uszkodzenia neurologiczne podczas implantacji¹⁰. Co więcej, nagrania mogą prowadzić do błędnych wniosków, ponieważ duże obszary mózgu pozostają niezbadane. W związku z tym do powodzenia chirurgicznego leczenia padaczki potrzebny jest solidny biomarker przedoperacyjny, który pomaga w identyfikacji EZ.

Patologiczne HFO (80 - 500 Hz)^11,12 pojawiły się w ciągu ostatniej dekady jako biomarker do identyfikacji tkanki padaczkowej, która może poprawić diagnostykę przedoperacyjną i wyniki operacji u pacjentów z padaczką¹³. Doniesienia z użyciem mikroelektrod w połączeniu z elektrodami EEG wykazały obecność HFO u pacjentów z padaczką. HFO znaleziono również przy użyciu standardowych makroelektrod w okresie ictal i interictal. Ostatnie badania wykazały, że HFO identyfikują SOZ z większą czułością i swoistością w porównaniu ze strefą drażniącą^14,15, strefą, która generuje IED, oraz że chirurgiczne usunięcie tkanki wytwarzającej HFO koreluje z lepszymi wynikami niż usunięcie SOZ lub strefy drażniącej¹⁵. HFO są powszechnie klasyfikowane jako tętnienia (80 - 250 Hz) lub szybkie tętnienia (250 - 500 Hz). Szybkie tętnienia są ściślej związane z aktywnością patologiczną i lokalizacją SOZ¹⁶, ale badania ludzkich zapisów wewnątrzczaszkowych wskazują, że zarówno zmarszczki, jak i szybkie zmarszczki nasilają się w regionach padaczkowych¹⁷.

Pomimo tych obiecujących wyników, HFO nie są jeszcze odpowiednie do diagnozowania lub monitorowania epilepsji w praktyce klinicznej. Głównymi barierami nadal są: (i) brak formalnej i ogólnej definicji HFO; (ii) wynikającą z tego niejednorodność podejść metodologicznych zastosowanych do ich badania; oraz (iii) praktyczne trudności w ich nieinwazyjnym wykryciu i zlokalizowaniu na podstawie zapisów skóry głowy. To ostatnie wynika z faktu, że elektrody znajdują się daleko od źródła sygnału, sygnał może być rozmyty przez szum tła i aktywność mięśni, a sygnał może być zniekształcony przez skórę głowy lub ciemiączka i szwy w czaszce, zwłaszcza u niemowląt. Co więcej, trudno jest odróżnić normalne i nieprawidłowe HFO^18,19, ponieważ zarówno tętnienia, jak i szybkie tętnienia występują nawet w normalnej tkance mózgowej^{człowieka 20}. Wczesne badania wykazały obecność HFO w EEG skóry głowy tylko u niewielkiej (0,2 - 3,4%) części pacjentów z padaczką^{w wieku 21-23} lat. Jednak ostatnie badania wykazały, że HFO można wykryć nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy. Co ciekawe, HFO zgłaszano na początku skurczów padaczkowych u dzieci (50 - 100 Hz²⁴, 40 - 120 Hz²⁵), a także na początku napadów tonicznych w zespole Lennoxa-Gastauta (50 - 100 Hz)²⁶. Międzynapadowe HFO (70 - 200 Hz) po raz pierwszy zaobserwowano w EEG skóry głowy u dzieci ze stanem padaczkowym wywołanym snem²⁷. Następnie w EEG skóry głowy pacjentów z padaczką ogniskową zidentyfikowano międzynapadowe HFO (80 - 200 Hz) z wyższymi wskaźnikami wewnątrz SOZ²⁸. Co ciekawe, HFO występowały częściej u pacjentów z dużą liczbą międzynapadowych wyładowań padaczkowych (IED) i okazało się, że są bardziej specyficzne niż IED dla SOZ²⁹, co podkreśla związek HFO z padaczkowatością.

MEG wydaje się oferować znaczące korzyści w porównaniu do EEG skóry głowy do nieinwazyjnego wykrywania i lokalizacji HFO: (i) aktywność wysokiej częstotliwości w MEG jest mniej podatna niż EEG na zanieczyszczenie od aktywności mięśniowej^30-31, (ii) sygnały MEG nie są zniekształcone przez przewodnictwo czaszki i mniej zniekształcone niż EEG przez niezrośnięte obszary kości czaszki, takie jak ciemiączko lub szew, oraz (iii) matryce czujników MEG mają większą gęstość w porównaniu z EEG, które zawsze boryka się z problemem mostków solnych między elektrodami, gdy głowa jest mała, jak w przypadku dzieci. Dowody z konstrukcji fantomowych, które symulują generatory HFO, sugerują, że HFO mogą być wykrywane i lokalizowane z dużą dokładnością lokalizacji (2 - 3 mm) za pomocą MEG³². W kilku ostatnich badaniach odnotowano obecność HFO w sygnałach MEG zarejestrowanych od pacjentów z padaczką w paśmie częstotliwości^{tętnień 33-38}. Analiza czasowo-częstotliwościowa wykazała, że dane MEG zawierają składowe wysokiej częstotliwości związane z EZ^33-36. Jednak tylko kilka badań zidentyfikowało międzynapadowe HFO jako widoczne zdarzenia wyróżniające się na tle sygnału w dziedzinie czasu, jak to zwykle ma miejsce w przypadku iEEG^37-38. Van Klink i wsp.³⁷ osób wykryło HFO w paśmie tętnień za pomocą wirtualnych kanałów zbudowanych przy użyciu technik kształtowania wiązki w oparciu o informacje przestrzenne uzyskane z IED. Von Ellenrieder i wsp. ³⁸ wykryło HFO w sygnałach MEG z czujników fizycznych niezależnie od IED i wykorzystało metodę maksymalnej entropii do średniej (MEM) do zlokalizowania ich źródeł i zbadania ich korelacji z EZ. Rampp i wsp. (2010) wykrył również epileptyczne oscylacje wysokiego promieniowania gamma z MEG, które były zablokowane lub niezależne od skoków, i zlokalizował tę aktywność za pomocą analizy źródła o minimalnej normie³⁹. Odkryli, że charakterystyka tych szybkich oscylacji (tj. wyraźny początek średniej pełnej pasma i maksymalnej amplitudy oscylacji) była silnie związana z SOZ. HFO wykryto również w MEG podczas aktywności ictal u pacjentów pediatrycznych ze skurczami padaczkowymi⁴⁰. Jednak MEG ma pewne wyraźne ograniczenia w porównaniu z EEG skóry głowy: (i) jest niewrażliwy na źródła, które mają orientację promieniową w stosunku do środka głowy, (ii) nie pozwala na długie zapisy, które zwiększają możliwość wykrywania i rejestrowania zdarzeń ictal, oraz (iii) jego czujniki nie mogą dostosować się do kształtu głowy każdej osoby, ponieważ kask i układ czujników w kasku mają stały kształt. Tak więc idealną konfiguracją, która maksymalizuje możliwość wykrywania i lokalizowania aktywności padaczkowej, jest połączenie informacji zarówno z EEG skóry głowy, jak i MEG.

W tym badaniu staramy się zilustrować metodologię, którą stosujemy do nieinwazyjnego wykrywania międzynapadowych HFO, używając jednoczesnych zapisów EEG i MEG skóry głowy od pacjentów pediatrycznych z padaczką oporną na leczenie. Przedstawiamy konfigurację nagrań i proces analizy danych przy użyciu opracowanej przez nas metody półautomatycznej do wykrywania zdarzeń HFO w jednoczesnych danych MEG i EEG. Na koniec przedstawiamy również lokalizację podstawowych generatorów HFO skóry głowy, uzyskaną przez rozwiązanie problemu odwrotnego, i porównujemy ją z SOZ, tak jak zostało to zdefiniowane przez epileptologów.

Protocol

Oświadczenie etyczne: Procedury eksperymentalne zostały zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB) Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. W poniższej sekcji zostanie opisany eksperymentalny protokół nieinwazyjnego wykrywania i lokalizacji źródła HFO za pomocą EEG skóry głowy i MEG. Przygotowanie pacjenta jest minimalne, a badanie jest na ogół dobrze tolerowane. Cała sesja trwa około 2 - 3 h, a właściwe nagrania trwają około 60 minut.

1. Przygotowanie pacjenta

1. Upewnij się, że dziecko czuje się komfortowo w otoczeniu.
   UWAGA: Pozwól małym dzieciom zapoznać się ze środowiskiem testowym i zobaczyć sprzęt testowy. Przebadaj pacjenta pod kątem bezpieczeństwa i zgody za pomocą formularza przesiewowego. Zapytaj pacjenta (lub jego rodziców), czy w ciągu ostatnich 2 godzin wystąpił u niego napad padaczkowy.
2. Usuń wszystkie materiały metalowe/magnetyczne i zapewnij pacjentowi odzież wydaną przez szpital. Zdejmij buty, ponieważ często są magnetyczne. Sprawdź, czy obiekt jest wolny od artefaktów magnetycznych, mierząc sygnały MEG przez kilka minut. Użyj demagnetyzera do redukcji artefaktów z wszczepionych materiałów, takich jak prace dentystyczne.
   UWAGA: Demagnetyzera nie należy stosować, jeśli istnieje możliwość, że w ciele znajdują się obiekty ferromagnetyczne.
3. Zmierz maksymalny obwód głowy, aby dobrać odpowiedni rozmiar czepka EEG dla dziecka. Użyj miarki i przyłóż ją do nasion. Następnie zmierz obwód wokół głowy wokół maksymalnego obwodu (~1 cm powyżej wejściówki).
4. Umieść czepek EEG na głowie zgodnie z systemem International 10 - 20. Oczyść skórę, w której znajduje się każda elektroda i nałóż pastę/żel na każdą elektrodę.
   UWAGA: Więcej szczegółów na temat zapisów EEG skóry głowy u dzieci znajduje się w innym miejscu⁴¹.
   1. Umieść elektrody uziemiające i referencyjne na głowie. Podłączyć dodatkowe elektrody do pomiaru elektrookulostycznego i pionowego (EOG), elektrokardiografii (EKG), elektromiografii (EMG) oraz dodatkowe elektrody EEG w miejscach obejmujących obszary skroniowe (T1/T2).
      UWAGA: EOG, EKG i EMG pomagają w identyfikacji ruchów gałek ocznych, zanieczyszczeń magnetokardiograficznych, aktywności mięśni, a także w monitorowaniu stanu pacjenta.
5. Upewnij się, że kanały EEG mają dobry kontakt ze skórą głowy, ustawiając czujniki indywidualnie. Delikatnie przekręć każdy czujnik z boku na bok, aby usunąć włosy. Zmierz impedancje wszystkich elektrod za pomocą omomierza EEG, aby były poniżej 10 KOhm.
6. Umieść cztery cewki HPI na głowie: dwie za płatkami uszu i dwie na czole w przybliżeniu symetrycznych miejscach.
   UWAGA: Cewki HPI pomagają zlokalizować względne położenie głowy pacjenta w stosunku do położenia czujników MEG w przestrzeni 3D. Ilość cewek HPI może się różnić w zależności od producenta systemu MEG.
7. Uzyskaj lokalizacje cewek HPI i elektrod EEG za pomocą digitizera.
   UWAGA: Digitizer rejestruje współrzędne czujnika w przestrzeni 3D. Czujnik jest umieszczony na końcówce rysika. Lokalizacje cewek HPI muszą być znane w odniesieniu do anatomii głowy i lokalizacji czujników MEG.
8. Uzyskaj lokalizacje punktów odniesienia odniesienia, w tym lewe/prawe punkty przeduszne i nasion za pomocą digitizera. Digitalizacja dodatkowych punktów (około 300 punktów) w celu uzyskania precyzyjnego kształtu głowy.
9. Przenieś pacjenta do pomieszczenia z ekranowaniem magnetycznym (MSR)⁴², w którym znajduje się system MEG.
   UWAGA: MSR to ekranowane środowisko, które minimalizuje zakłócenia nagrań MEG z zewnętrznych źródeł elektromagnetycznych (tj. linii energetycznych, sygnałów o częstotliwości radiowej z urządzeń przenośnych, urządzeń elektrycznych i komputerów, pól magnetycznych z poruszających się obiektów namagnesowanych, takich jak samochody, windy i pociągi). Składa się z trzech zagnieżdżonych warstw. Każda warstwa wykonana jest z warstwy czystego aluminium oraz warstwy ferromagnetycznej o wysokiej przepuszczalności (tj. mumetalu, stopu składającego się głównie z niklu i żelaza).
10. Połóż pacjenta na łóżku, włóż jego głowę do kasku MEG i dla komfortu przyłóż odpowiednie podkładki/gąbki pod głowę pacjenta.
11. Podłącz HPI, przewody EEG, EOG, EKG, EMG i dodatkowe elektrody do urządzenia rejestrującego. Dostosuj pozycję głowy pacjenta w skanerze, upewniając się, że znajduje się ona jak najgłębiej w hełmie.

2. Akwizycja danych

1. MEG oraz EEG
   UWAGA: Akwizycja danych MEG/EEG odbywa się w oparciu o metodę opisaną w poprzednim badaniu⁴². Więcej szczegółów na temat klinicznego zastosowania MEG w padaczce dziecięcej można znaleźć gdzie^{indziej 43,44}.
   1. Nagrywaj sygnały MEG za pomocą systemu MEG obejmującego całą głowicę.
      UWAGA: System MEG wykorzystuje czujniki cienkowarstwowe dwóch typów (gradiometry planarne i magnetometry) zintegrowane na 102 elementach sensorycznych. Każdy element zawiera magnetometr, który składa się z pojedynczej cewki i dwóch ortogonalnych gradiometrów planarnych, które składają się z konfiguracji cewki typu "ósemka". Magnetometr mierzy strumień magnetyczny prostopadły do jego powierzchni, a gradiometry mierzą różnicę między dwiema pętlami "ósemki", czyli gradientem przestrzennym. System MEG składa się z 204 gradiometrów planarnych i 102 magnetometrów (łącznie 306 czujników). Systemy MEG różnych producentów mają różną liczbę i typy cewek (np. gradiometry osiowe).
   2. Rejestruj jednocześnie sygnały EEG za pomocą niemagnetycznej 70-kanałowej nasadki elektrody ze spiekanymi elektrodami pierścieniowymi Ag/AgCl i dodatkowymi elektrodami w T1/T2⁴². Użyj wspólnego montażu referencyjnego.
   3. Zamknij drzwiczki MSR. Komunikuj się z pacjentem za pomocą interkomu, aby sprawdzić, czy czuje się komfortowo. Poproś rodzica, aby pozostał w MSR podczas nagrywania, jeśli dziecko czuje się nieswojo, zostając samemu.
   4. Rozpocznij nagrania, klikając przycisk "Przejdź" w oprogramowaniu do akwizycji MEG. Użyj wysokiej częstotliwości próbkowania 1 KHz (lub większej). Użyj dolnoprzepustowego filtra nieskończonej odpowiedzi impulsowej (IIR) 6^{. rzędu przy} 400 Hz. Sprawdź online wszystkie nagrane sygnały. Napraw uszkodzone kanały MEG za pomocą tunera czujników.
      UWAGA: Uszkodzone kanały MEG to zdefiniowane czujniki (gradiometry lub magnetometry), które mają stosunkowo wysoki poziom białego szumu (powyżej 2 do 5 fT/√Hz dla magnetometrów) lub czujniki, które rejestrują fałszywy szum elektromagnetyczny otoczenia. Dzieje się tak zwykle wtedy, gdy czujniki są wystawione na działanie silnych (w stosunku do mierzonych sygnałów) pól magnetycznych, a określone części cewek "zatrzymują" strumień magnetyczny, niszcząc nadprzewodnictwo. Następnie stosuje się tuner czujnikowy, który podgrzewa cewkę, doprowadzając przez nią prąd elektryczny. Ta procedura nazywa się strojeniem i jest stosowana, gdy poziom białego szumu czujnika przekracza określony próg (tj. 2 - 5 fT/√Hz). Niektóre systemy MEG nie są wyposażone w tunery sensorowe.
   5. Zmierz pozycję głowy pacjenta, klikając przycisk "Zmierz" w oprogramowaniu do akwizycji MEG. Jeśli głowa pacjenta nie jest dobrze zakryta przez matrycę sensoryczną, poproś pacjenta, aby przesunął głowę głębiej w przyłbicę.
      UWAGA: Ten manewr aktywuje 4 cewki HPI poprzez zastosowanie przejściowych oscylacyjnych sygnałów elektrycznych przez cewki, które generują sztuczne pola magnetyczne. Pola te są wykrywane przez czujniki MEG, dzięki czemu określana jest pozycja głowicy. Procedura może się różnić w zależności od dostawcy MEG.
   6. Nagrywaj zapisy MEG, EEG i peryferyjne, klikając przycisk "Nagraj" w oprogramowaniu do akwizycji MEG (tj. EKG, EOG i EMG) przez ~60 min.
      UWAGA: Dane są przechowywane jako plik .fif w nadmiarowych macierzach niezależnych dysków (RAID). Typ pliku jest inny dla innych dostawców MEG.
   7. Po zakończeniu nagrywania otwórz MSR, odłącz i wyjmij pacjenta z sali MSR. Delikatnie usuń wszystkie taśmy, elektrody, cewki HPI i nasadkę EEG. Zapewnij pacjentowi mycie głowy.
   8. Po zakończeniu akwizycji należy zarejestrować sygnały magnetyczne pustego MSR bez pacjenta. Rozpocznij nagrania, klikając przycisk "Przejdź" w oprogramowaniu do akwizycji MEG. Rejestruj dane MEG przez 2 minuty, używając tych samych parametrów, co w kroku 2.1.4.
      UWAGA: Dane te służą do szacowania szumu elektromagnetycznego w środowisku.
2. Mri
   1. Pozyskiwanie anatomicznych danych MRI za pomocą przygotowanych przez magnetyzację sekwencji gradientowo-gradientowych echa akwizycji (MPRAGE; TE = 1,74 ms, TR = 2,520 ms, rozmiar woksela = 1 × 1 × 1 mm) ze skanerem 3T o wysokiej rozdzielczości. Szczegółowe informacje na temat protokołu skanowania MRI można znaleźć w innym miejscu⁴⁵.
      UWAGA: Nie wykonujemy rezonansu magnetycznego tego samego dnia, co sesja MEG, aby uniknąć artefaktów w nagraniach MEG spowodowanych namagnesowaniem ewentualnych metalowych implantów pacjenta, np. z prac dentystycznych.

3. Identyfikacja aktywności międzygrupowej

1. Otwórz dane za pomocą programu Brainstorm⁴⁶, który jest udokumentowany i dostępny do bezpłatnego pobrania online na licencji GNU general public license.
2. Wybierz wizualnie fragmenty danych EEG, w których aktywność międzynapadowa występuje w odstępie co najmniej 2 godzin od napadów klinicznych.
   UWAGA: Rysunek 1 przedstawia część danych EEG i MEG z częstymi IED.
   1. Zidentyfikuj empirycznie dobrze zdefiniowane IED w sygnałach EEG: obejmuje to skoki (20 - 70 ms) i ostre fale (70 - 200 ms)^47-48.
      UWAGA: Znaczenie kliniczne obu typów IED w lokalizacji ogniska padaczkowego jest równoważne.
   2. Spróbuj zidentyfikować (jeśli to możliwe) fragmenty nagrań z: (i) minimalnymi artefaktami ruchu, (ii) więcej niż 3-4 IED na 10 s wyświetlania oraz (iii) wolnofalowym uśpieniem innym niż REM, które zwykle przedstawia dużą liczbę HFO⁴⁹.

Rysunek 1: Improwizowane urządzenia wybuchowe w sygnałach EEG i MEG. Fragment jednocześnie rejestrowanych sygnałów EEG i MEG skóry głowy z częstymi IED. 1 s podświetlonej sekcji, która zawiera jedną ostrą falę, jest prezentowany na prawych panelach w rozszerzonej skali czasu. Czerwone kropki wskazują szczyt emisji IED. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

3. Korzystając z burzy mózgów, wyświetl dane ze standardowymi ustawieniami wyświetlania (10 s/stronę). Przejdź do zakładki Filtr i wprowadź następujące parametry wyświetlania filtra: filtr górnoprzepustowy: 1 Hz, Filtr dolnoprzepustowy: 80 Hz, Filtr wycinający: 50 lub 60 Hz (w zależności od częstotliwości linii energetycznej). Sprawdzanie danych i identyfikowanie fragmentów danych za pomocą urządzeń IED.
   UWAGA: Tylko fragmenty sygnału z IED zostaną zeskanowane w poszukiwaniu HFO (krok 3.4). Wybrane filtry służą tylko do wizualizacji; Nie zostały one zastosowane do danych. Aby zastosować te filtry na stałe do danych, użyj pasmowego filtru Butterwortha (4. zamówienie), postępując zgodnie z instrukcjami na stronie internetowej Brainstorm (http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/).
4. Zaznacz szczyt każdego IED występującego zarówno w danych EEG, jak i MEG (patrz czerwone plamki na rysunku 1).
   UWAGA: Więcej szczegółów na temat oznaczania improwizowanych ładunków wybuchowych za pomocą Burzy mózgów można znaleźć w innym miejscu (http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/Tutorials/Epilepsy).

4. Półautomatyczne wykrywanie HFO w jednoczesnych danych EEG i MEG skóry głowy

UWAGA: W tym miejscu opisujemy półautomatyczną metodę wykrywania HFO, która obejmuje automatyczne wykrywanie (krok 4.1; Rysunek 2), a następnie przegląd wizualny automatycznie wykrytych HFO (krok 4.3). Aby uniknąć fałszywych oscylacji ostrych stanów nieustalonych jako prawdziwych tętnień i upewnić się, że HFO nie są spowodowane zjawiskiem filtrowania, postępowaliśmy zgodnie z najnowszymi sugestiami w odpowiedniej literaturze: wymagaliśmy, aby HFO miały minimalną liczbę 4 oscylacji, ponieważ zaobserwowano, że odpowiedź impulsowa filtra ma mniej oscylacji niż wybrana liczba cykli⁵⁰, użyliśmy filtra skończonej odpowiedzi impulsowej (FIR) w celu zminimalizowania efektu dzwonienia i zjawiska "Gibbsa"⁵⁰, wymagaliśmy, aby kandydujące zdarzenia HFO zostały również wizualnie sprawdzone przez eksperta, aby sprawdzić, czy HFO są również widoczne nałożone na IED^50,51, i wymagaliśmy, aby odizolowana wyspa była obserwowana na równinie czasowo-częstotliwościowej, ponieważ ostre zdarzenie i oscylacja mają różne sygnatury: rzeczywisty HFO jest reprezentowany przez izolowany pik na wykresie czasowo-częstotliwościowym (ograniczony pod względem częstotliwości, jako "wyspa") znajdujący się w paśmie 80 - 500 Hz, podczas gdy zdarzenie przejściowe generuje wydłużoną plamę, rozszerzoną w częstotliwości^50,52,53.

Rysunek 2: Schemat ideowy kroków algorytmu. Algorytm działa w dwóch etapach: pierwszy identyfikuje potencjalne HFO z każdego sygnału EEG w dziedzinie czasu (lewa i środkowa kolumna); drugi klasyfikuje wcześniej wykryte zdarzenia kandydujące w celu odróżnienia rzeczywistych HFO od artefaktów w dziedzinie czasu-częstotliwości (prawa kolumna). Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

1. Automatyczne wykrywanie HFO
   UWAGA: Rysunek 2 przedstawia schemat blokowy automatycznego wykrywania HFO przy każdym sygnale EEG. Celem opracowanej metody jest zmniejszenie obciążenia biegłego EEG związanego z oznaczaniem zdarzeń HFO na każdym kanale EEG za pomocą wyświetlacza o długości 2 s/stronę, który jest zalecany do wizualnej kontroli HFO. HFO zdefiniowano jako zdarzenie w paśmie częstotliwości tętnień (80 - 250 Hz), które ma co najmniej 4 oscylacje o morfologii podobnej do sinusoidalnej, wyróżniające się na tle otaczającego tła⁵⁴ (krok 4.1.1), i które pojawia się jako krótkotrwałe zdarzenie z izolowanym pikiem widmowym o wyraźnej wysokiej częstotliwości¹⁴ (krok 4.1.2).
   1. Wykrywanie potencjalnych HFO w dziedzinie czasu
      1. Filtrowanie pasmowo-przepustowe (BP) sygnałów EEG w zakresie od 80 do 250 Hz, ograniczając zawartość częstotliwości sygnałów do interesującego pasma tętnień.
         UWAGA: Zaleca się stosowanie filtra FIR w celu zminimalizowania efektu dzwonienia i zjawiska "Gibbsa"⁵⁵ oraz filtrowania cyfrowego z zerową fazą w celu uniknięcia zniekształceń fazowych.
      2. Oblicz obwiednię sygnału BP za pomocą transformacji Hilberta. Obliczyć średnią i odchylenie standardowe (SD) obwiedni w ciągu 10 s okien przesuwnych wyśrodkowanych w każdym punkcie szeregu czasowego. Oszacuj ogólną średnią i SD przy użyciu wartości mediany we wszystkich oknach (w celu uzyskania wartości, które są odporne na możliwą obecność fragmentów sygnału z wieloma HFO i wysokim SD).
      3. Oblicz wskaźnik Z koperty i oznacz kandydata HFO za każdym razem, gdy wskaźnik Z jest wyższy niż minimalny próg równy 3⁵⁶.
      4. Zdefiniuj punkt początkowy i końcowy wykrytego zdarzenia jako przecięcia w górę i w dół połowy progu. Cienkie związki ciepła z interwałem między zdarzeniami krótszymi niż 30 ms należy traktować jako jeden HFO. Obliczyć liczbę pików w sygnale BP między punktem początkowym i końcowym HFO i odrzucić zdarzenia z mniej niż 4 pikami. Ponadto odrzuć zdarzenia ze wskaźnikiem Z wyższym niż 12,
         UWAGA: Zmodyfikuj maksymalny próg wskaźnika Z zgodnie z amplitudą artefaktów, które mogą wystąpić w nagraniach. Zdarzenia o małej liczbie oscylacji mogą być spowodowane efektami filtrowania^57,58, podczas gdy zdarzenia o bardzo dużej amplitudzie mogą być spowodowane artefaktami mięśni lub elektrod.
   2. Odrzuć możliwe artefakty w domenie czasu-częstotliwości.
      UWAGA: Ten krok jest konieczny do odróżnienia prawdziwych HFO od zdarzeń, które mogą być wywołane przez inne artefakty aktywności EEG i filtrowania, których zawartość częstotliwości nie jest ograniczona do pasma częstotliwości będącego przedmiotem zainteresowania. Opiera się na założeniu, że rzeczywiste HFO pojawia się jako krótkotrwałe zdarzenie z izolowanym pikiem widmowym o wyraźnej częstotliwości powyżej 80 Hz, w przeciwieństwie do zdarzenia przejściowego, które generuje wydłużoną plamę o wydłużonej częstotliwości⁵⁹. Rysunek 3 ilustruje przykład wykrytego HFO pokazujący sygnał EEG z filtrem BP (górny panel), jego obwiednię (panel środkowy) i odpowiadającą jej płaszczyznę czasowo-częstotliwościową (dolny panel), w okresie [-0,5, +0,5] s wokół piku HFO. Wyświetlanie płaszczyzny czasowo-częstotliwościowej jest ograniczone do 80 - 150 Hz, ponieważ nie zaobserwowano żadnej znaczącej aktywności dla częstotliwości powyżej 150 Hz.
      1. Przekształć wszystkie potencjalne zdarzenia HFO w przestrzeń czasowo-częstotliwościową za pomocą transformacji Morleta w zakresie częstotliwości od 1 Hz do najwyższej interesującej częstotliwości, tj. 250 Hz (częstotliwość centralna = 1 Hz, pełna szerokość w połowie maksimum = 3 s).
      2. Przeanalizuj chwilowe widma mocy reprezentacji czasowo-częstotliwościowej dla każdego punktu czasowego czasu trwania zdarzenia. Dla każdego widma mocy postępuj zgodnie z automatycznymi kryteriami opisanymi przez Burnosa i wsp.⁵⁶ w celu wykrycia piku w paśmie wysokich częstotliwości i sprawdzenia, czy jest on wyraźnie różny od najbliższego piku w dolnym zakresie częstotliwości. Odrzucić HFO, które nie wykazują widma mocy z izolowanym szczytem wysokiej częstotliwości w co najmniej 90% punktów czasowych.
2. Sortuj wszystkie wykryte zdarzenia HFO według ich czasowego występowania w różnych kanałach. Zgrupuj wszystkie kolejne HFO, których czas trwania nakłada się na siebie. Do dalszej analizy należy przechowywać tylko grupy HFO obejmujące co najmniej dwa kanały EEG.
   UWAGA: Algorytm wymaga, aby HFO występowały w co najmniej 2 kanałach, aby uniknąć przechwytywania fałszywych losowych artefaktów, które mogą przypominać prawdziwe HFO i występować w pojedynczych elektrodach EEG. Dwie następujące po sobie HFO uznaje się za nakładające się na siebie, jeżeli czas rozpoczęcia drugiego HFO poprzedza czas rozpoczęcia pierwszego.

Rysunek 3: Zdarzenie HFO wykryte przez algorytm. Górny panel: przefiltrowany przez BP (80 - 150 Hz) sygnał EEG (w μV) z jednego kanału (F8 - T8) od pacjenta 1. Panel środkowy: obwiednia sygnału BP (z-score). Szczyt obwiedni (czerwona gwiazdka) wskazuje czas wystąpienia piku HFO (czerwona pionowa linia przerywana). Niebieskie gwiazdki oznaczają przekroczenie w górę i w dół połowy progu (niebieska linia przerywana), które wskazują punkt czasowy rozpoczęcia i zakończenia HFO (niebieskie pionowe linie przerywane). Dolny panel: płaszczyzna analizy czasowo-częstotliwościowej. Zwróć uwagę na izolowany szczyt w paśmie częstotliwości tętnień (~100 Hz) wokół szczytu HFO. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

3. Przegląd wizualny wydarzeń HFO
   UWAGA: Część przeglądu wizualnego opiera się na wytycznych zaproponowanych przez Andrade-Valenca i wsp. ²⁸ oraz Zelmann i wsp.^{Lokal mieszkalny 60}.
   1. Wyrównaj pionowo 2 ekrany komputerowe; jeden do kontroli EEG i jeden do kontroli sygnałów MEG. Wyświetla wykryte zdarzenia zarówno w skali rozszerzonej (2 s/stronę), jak i typowej (10 s/stronę), pokazując odpowiednio przefiltrowane sygnały 80 - 250 Hz i 1 - 40 Hz BP.
   2. Zignoruj zdarzenia współwystępujące z artefaktami mięśniowymi lub elektrodowymi w niefiltrowanym EEG i MEG, a także zdarzenia o dużej zmienności częstotliwości, nieregularnej morfologii lub dużych zmianach amplitudy.
   3. Obserwuj sygnały EOG i EMG podczas wykrywania HFO i odrzuć wszelkie zdarzenia, które uważa się za odpowiadające EOG lub aktywności mięśniowej. Należy wziąć pod uwagę tylko te HFO, które pokrywają się z IED EEG/MEG (wykrytymi w kroku 3.3), ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że są to prawdziwe HFO^15,28,56,
      UWAGA: Takie podejście oferuje wysoką swoistość kosztem niskiej czułości; w ten sposób daje pewność, że zidentyfikowane HFO są pochodzenia korowego.
   4. Przechowuj tylko zdarzenia HFO, które występują jednocześnie w sygnałach EEG i MEG.

5. Lokalizacja źródłowa IED i HFO

1. Zlokalizuj generatory w szczytowym momencie IED MEG, oznaczonym w kroku 3.3, używając dipoli prądu zastępczego (ECD). Korzystaj z bezpłatnego oprogramowania do szacowania norm minimalnych (http://martinos.org/mne/stable/index.html). Uwzględniaj tylko kolce o dobroci dopasowania (GOF) > 80% i momencie dipolowym Q<500 nA - m. Nałóż lokalizację ECD na rezonans magnetyczny każdego pacjenta.
   UWAGA: Maksymalna entropia do średniej (MEM) jest atrakcyjną alternatywną metodą, która określa lokalizację i zasięg źródeł⁶¹.
2. Lokalizacja źródła HFO zarówno w EEG, jak i MEG przy użyciu metody falkowej maksymalnej entropii na średniej (wMEM) (zaproponowanej przez von Ellenriedera i wsp. ³⁸).
   UWAGA: MEM jest skuteczną techniką, która została z powodzeniem wykorzystana do określenia lokalizacji i zakresu źródeł aktywności padaczkowej^62-64. wMEM jest rozszerzeniem MEM, które zostało opracowane do lokalizacji aktywności oscylacyjnej ocenianej za pomocą realistycznych symulacji⁶⁵. Dekomponuje sygnał w dyskretnej bazie falkowej przed wykonaniem lokalizacji źródła MEM na każdym polu czasowo-częstotliwościowym. W związku z tym wMEM szczególnie dobrze nadaje się do lokalizacji HFO.
   1. Podziel rezonans magnetyczny na segmenty i uzyskaj powierzchnię kory mózgowej za pomocą Freesurfer^66-67.
   2. Rozwiąż problem z przesunięciem EEG/MEG za pomocą metody elementów brzegowych (BEM) dla modelu 3-warstwowego przy użyciu OpenMEEG⁶⁸.
   3. Ponownie próbkować sygnały do 640 Hz, aby upewnić się, że druga skala dyskretnej transformacji falkowej odpowiada interesującemu paśmie częstotliwości.
   4. Oszacuj macierz kowariancji szumu w przestrzeni danych niezależnie dla każdego HFO, na podstawie tła w paśmie tętnień w oknie 150 ms bezpośrednio przed każdym HFO. Wykonaj lokalizację źródła dla każdego HFO w paśmie tętnień i uśrednij wzdłuż czasu trwania HFO. Uwaga: Wynikowa mapa składa się z wartości aktywacji kory mózgowej powiązanej z każdym wierzchołkiem teselacji kory mózgowej.
   5. Znormalizuj każdą mapę, aby uzyskać maksymalną wartość aktywacji równą 1 dla każdego HFO.
   6. Oblicz średnią wartości aktywacji dla wszystkich HFO w każdym wierzchołku. Zastosuj próg 60% maksymalnej aktywacji, aby wyświetlić końcowe mapy na powierzchni kory mózgowej.

6. Walidacja

1. EEG wewnątrzczaszkowe (iEEG):
   1. Uzyskanie pozaoperacyjnego iEEG poprzez zastosowanie siatek podtwardówkowych i/lub stereotaktycznych elektrod głębokościowych. Wytyczne dotyczące rozmieszczenia elektrod w oparciu o wyniki poprzednich przedoperacyjnych testów oceniających i hipotezy kliniczne, którymi należy się zająć, które są specyficzne dla każdego pacjenta.
      UWAGA: EEG wewnątrzczaszkowe jest rejestrowane za pomocą cyfrowego systemu EEG przy użyciu częstotliwości próbkowania 2 kHz, w ramach oceny przedoperacyjnej. Siatki podtwardówkowe są zazwyczaj najlepszym wyborem, jeśli topografia obszaru napadu korowego jest ważna do rozwiązania i jeśli mapowanie elokwentnej kory ma kluczowe znaczenie (np. z obszarem padaczkowym w pobliżu pierwotnej kory ruchowej, gdzie dokładne granice można oszacować za pomocą mapowania stymulacji i wewnątrzczaszkowej analizy EEG).
2. Definicja SOZ:
   1. Zidentyfikuj SOZ zgodnie z definicją biegłego epileptologa na podstawie informacji klinicznych dostępnych dla każdego pacjenta.
      UWAGA: SOZ definiuje się jako obszar wykazujący najwcześniejsze i szybkie rozprzestrzenianie się zmiany iEEG (wyładowania ictal) w stosunku do wartości wyjściowej przed lub równocześnie z początkiem klinicznym. Wszystkie kanały zaangażowane na początku wyładowania elektrograficznego ictal, zwykle pierwsze 5 s, były uważane za SOZ. U pacjentów, u których napady pochodzą z więcej niż jednego obszaru niezależnie od siebie, wszystkie kontakty w obrębie różnych SOZ są uważane za kontakty SOZ. Ekspert jest ślepy na wyniki lokalizacji źródła HFO w momencie definiowania SOZ. Informacje kliniczne obejmują również: wyniki iEEG ictal i śródnapadowego, widoczną zmianę w rezonansie magnetycznym, wyniki iEEG ictal i międzynapadowej skóry głowy.
3. Identyfikacja kanałów HFO:
   1. Wykryć HFO w każdej elektrodzie wewnątrzczaszkowej zgodnie z opisem w ppkt 4.1. Użyj metody Kittlera, aby określić próg na podstawie histogramu liczby HFO ze wszystkich kanałów, a następnie zastosuj bootstrapping i oblicz średnią jako ostateczny próg⁶⁹. Na koniec zidentyfikuj kanały, w których współczynnik HFO przekracza próg.
4. Porównaj lokalizację HFO z SOZ zidentyfikowaną w 6.2 jako złoty standard dla wyników lokalizacji źródłowej.

Results

Pacjenci pediatryczni z oporną na leczenie padaczką zostali zrekrutowani z Kliniki Epilepsji Szpitala Dziecięcego w Bostonie (Boston, USA). Przedstawiono reprezentatywne dane od 2 pacjentów: 15-letniej dziewczyny z encefalomaliacją prawej tętnicy środkowej mózgu (MCA) (pacjent 1) oraz 11-letniego chłopca z lewą encefalomacją ciemieniową/skroniową górną (pacjent 2). Dane zostały zebrane w ramach przygotowań przedoperacyjnych do operacji. Równoczesne zapisy MEG i EEG wykonano w Centrum Obrazowania Biomedycznego im. Athinoula A. Martinos.

Dla obu pacjentów, HFO zostały zidentyfikowane w paśmie częstotliwości tętnień (80 - 150 Hz) występujących zarówno w EEG, jak i MEG oraz w leżących nad nimi IED. Rycina 4 przedstawia 10 s jednoczesnych danych EEG i MEG skóry głowy z aktywnością międzynapadową (górne panele) od pacjenta 1. Ten sam rysunek przedstawia również rozszerzoną część skali czasowej (2 s) sygnałów, która pokazuje wykryte HFO w dziedzinie czasu (środkowe panele) i w płaszczyźnie czasowo-częstotliwościowej (dolny panel). U tego pacjenta stwierdzono szybkość 8,8 HFO/min. Dla jasności, wyświetlanie płaszczyzny czasowo-częstotliwościowej jest ograniczone do 80 - 150 Hz, ponieważ nie zaobserwowano żadnej wyraźnej aktywności dla częstotliwości powyżej 150 Hz. U pacjenta 1 automatyczne wykrywanie zidentyfikowało 248 zdarzeń HFO w ciągu 8,65 minuty od nagrania. Po wizualnym przeglądzie wykrytych zdarzeń, zachowano 76 zdarzeń, które uznano za prawdziwe HFO, uzyskując szybkość 8,8 HFO/min.

Rycina 4: HFO nałożone na IED wykryte na podstawie EEG skóry głowy i MEG. Górny panel: IED od pacjenta 1 wykryte w EEG skóry głowy (po lewej) i MEG (po prawej). 10 s danych przefiltrowanych w zakresie 1 - 70 Hz. Panel środkowy: Rozszerzone wyświetlanie skali czasu (2 s) danych EEG i MEG podświetlonych szarym tłem w górnym panelu. Dane są filtrowane w zakresie 80 - 150 Hz. Dolny panel: Płaszczyzna czasowo-częstotliwościowa 2 reprezentatywnych kanałów EEG i MEG. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 5 przedstawia wyniki lokalizacji HFO dla pacjenta 1 zarówno z EEG skóry głowy, jak i MEG. Obie techniki polegały na zlokalizowaniu HFO w pobliżu zmiany w miejscu zbliżonym do prawego połączenia skroniowo-ciemieniowego. MEG i EEG przedstawiły nieco inne wyniki lokalizacyjne: aktywność MEG była zlokalizowana bardziej z przodu w porównaniu z EEG i bliżej tylnej granicy zmiany. Odległość między dwoma maksimami aktywności wMEM dla MEG i EEG wynosiła 15,0 mm. Lokalizacja HFO również sąsiadowała ze strefą drażniącą, jak to określił MEG. Odległość euklidesowa między uśrednionymi ECD a maksymalną aktywnością wMEM wynosiła 18,7 mm dla MEG i 28,0 mm dla EEG skóry głowy. W przypadku pacjenta 2 zidentyfikowaliśmy 8 minut danych podczas snu wolnofalowego bez fazy REM z IED i minimalnymi artefaktami, które wykorzystaliśmy do analizy HFO.

Liczba HFO skóry głowy była znacznie niższa niż u pacjenta 1, wykazując wskaźnik 0,4 HFOs/min. Rysunek 6 przedstawia wyniki lokalizacji źródłowej HFO skóry głowy dla MEG i EEG skóry głowy, IED zlokalizowane przez MEG za pomocą ECD oraz lokalizację HFO wykrytych przez iEEG. Odległość między 2 maksimami aktywności wMEM dla MEG i EEG wynosiła 16,4 mm. Odległość między uśrednionymi ECD a maksymalną aktywnością wMEM wynosiła 10,9 mm dla MEG i 24,1 mm dla EEG. Strefa HFO zidentyfikowana nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy i MEG znajdowała się w tym samym miejscu, w którym HFO zostały zidentyfikowane inwazyjnie za pomocą iEEG. Elektrody z największą liczbą HFO to LA51, LA52 i LA53, jak pokazano na rysunku 6, których lokalizacja była zgodna z aktywnością HFO zlokalizowaną nieinwazyjnie.

Rysunek 5: Lokalizacja HFO i IED. Strefa HFO zlokalizowana za pomocą wMEM z MEG i EEG od pacjenta 1 nałożonego na MRI pacjenta (po lewej). Mapa HFO przedstawia średnią znormalizowanych wartości aktywacji wynoszących 60% maksymalnej aktywności. Improwizowane urządzenia wybuchowe zlokalizowane przez ECD z MEG (po prawej). Lokalizacje i orientacje ECD są oznaczone kolorem turkusowym. Fioletowy trójkąt oznacza lokalizację uśrednionych ECD (46 ECD), a czerwony prostokąt lokalizację ECD od uśrednionych IED (28 IED). Na potrzeby uśredniania IED zidentyfikowaliśmy kolce o podobnej morfologii. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rycina 6: Zgodność przestrzenna między strefą HFO zlokalizowaną nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy i MEG, strefą drażniącą a strefą HFO zlokalizowaną inwazyjnie za pomocą iEEG. Górne panele: Lokalizacja HFO od pacjenta 2 z EEG skóry głowy (po lewej) i MEG (w środku) oraz lokalizacja IED z MEG (po prawej) nałożona na MRI pacjenta. Mapa HFO przedstawia średnią znormalizowanych wartości aktywacji wynoszących 60% maksymalnej aktywności. Cyjanowe okręgi i paski wskazują lokalizacje i orientacje ECD. Fioletowy trójkąt wskazuje lokalizację uśrednionych ECD (30 ECD), a czerwony prostokąt lokalizację ECD od uśrednionych IED (21 IED). Dolne panele: Lokalizacja HFO na iEEG (po lewej) i 2 s nagrań z kanałów o najwyższym wskaźniku HFO. Wszczepione elektrody są widoczne na rezonansie magnetycznym pacjenta. Lokalizację elektrody uzyskuje się poprzez jednoczesną rejestrację obrazów tomografii komputerowej (CT) po implantacji i MR. Elektrody o najwyższym wskaźniku HFO są zaznaczone na mapie siatki wszczepionej w korę pacjenta. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Przedstawione tutaj reprezentatywne wyniki wskazują na potencjalne zastosowanie opisanej techniki w warunkach klinicznych do nieinwazyjnej identyfikacji i lokalizacji HFO podczas oceny przedoperacyjnej pacjentów pediatrycznych z padaczką oporną na leczenie. U obu pacjentów HFO były zlokalizowane zgodnie z EEG skóry głowy i MEG (patrz rycina 5). Różnice w lokalizacji wynoszące kilka mm mogą być przypisane lepszej zdolności lokalizacyjnej MEG o dużej gęstości w porównaniu z EEG^{skóry głowy 70} lub mogą reprezentować różne podstawowe generatory⁷¹. Lokalizacja była również zgodna ze strefą drażniącą, ponieważ została ona zdefiniowana przez MEG (patrz rysunek 5 - prawy panel). U pacjenta 2 dostępne były również dane z iEEG. Strefa HFO zlokalizowana nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy i MEG była zgodna ze strefą HFO zdefiniowaną inwazyjnie za pomocą iEEG (patrz ryc. 6). Wyniki proponowanej metody mogą pomóc w rozmieszczeniu siatek podczas operacji padaczki w celu potencjalnej identyfikacji EZ.

Discussion

Zbieżne dowody z badań na zwierzętach i ludziach wykazały, że HFO są nowym potencjalnym biomarkerem tkanki padaczkowej. Pomimo tych dowodów, HFO mają bardzo ograniczone zastosowanie w praktyce klinicznej do diagnozowania lub monitorowania padaczki, głównie dlatego, że: (i) nie ma formalnej i globalnej definicji HFO; (ii) różne grupy badawcze stosują różne metodologie rejestrowania i analizowania danych; (iii) nieinwazyjne wykrywanie HFO za pomocą technik neuroobrazowania jest trudne; oraz (iv) proces przeglądu HFO jest czasochłonny i niepraktyczny, zwłaszcza w przypadku wielokanałowych zapisów EEG lub MEG z dużą liczbą czujników. W celu zapewnienia globalnej, znormalizowanej metodologii, która promuje systematyczne stosowanie HFO w praktyce klinicznej, przedstawiono metodologię stosowaną w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie do nieinwazyjnego rejestrowania, wykrywania i lokalizacji międzynapadowych HFO od pacjentów pediatrycznych z padaczką. Przedstawiono również reprezentatywne wyniki HFO wykrytych jednocześnie w EEG i MEG skóry głowy u dwójki dzieci z padaczką oporną na leczenie.

Krytyczne kroki w ramach protokołu

Proponowana metodologia obejmuje następujące kluczowe etapy: (i) wykonanie jednoczesnych zapisów EEG i MEG o wysokim stosunku sygnału do szumu (SNR) i MEG aktywności międzynapadowej od pacjentów pediatrycznych z padaczką oporną na leczenie (etapy 2.1.1 i 2.1.2); (ii) staranne wstępne przetwarzanie i selekcja danych z uwzględnieniem zrzutów międzynapadowych (etapy 3.1 i 3.2); (iii) wizualny przegląd zidentyfikowanych zdarzeń HFO o wysokiej szczegółowości (etapy 4.3.1, 4.3.2 i 4.3.3); oraz (iv) wiarygodną lokalizację HFO przy użyciu odpowiedniej metody lokalizacji (krok 5.2).

Najważniejszym krokiem w tym protokole jest wizualny przegląd zdarzeń HFO zidentyfikowanych przez automatyczny detektor. Rygorystyczny przegląd automatycznie wykrywanych HFO ma kluczowe znaczenie dla odrzucenia HFO pochodzenia niemózgowego. Jednak zmęczenie lub rozproszenie uwagi recenzenta podczas oględzin wielokanałowych danych EEG i MEG może prowadzić do błędów, zmniejszając specyfikę procesu wykrywania.

Modyfikacje i rozwiązywanie problemów

Unikamy stosowania metod Projekcji Przestrzeni Sygnałowej (SSP) i Separacji Przestrzeni Sygnałowej (SSS)^72,73 w celu zapewnienia, że nie wystąpią żadne zniekształcenia aktywności HFO w wyniku ich zastosowania. Metody te są często stosowane przez większość użytkowników danego dostawcy MEG w celu tłumienia zakłóceń zewnętrznych i korygowania ruchów głowy⁷². Konieczne są dalsze badania w celu zapewnienia, że stosowanie tych metod nie wpływa na aktywność HFO ani jej nie zniekształca, ani nie wywołuje fałszywych skutków, które mogą przypominać HFO u ludzi. Niewielkie modyfikacje minimalnego progu wskaźnika Z obwiedni sygnału (etap 4.1.1.3) i progu wartości aktywacji (etap 5.2.6) mogą być konieczne w celu poprawy czułości algorytmu w wykrywaniu HFO i ograniczenia lokalizacji strefy HFO w bardziej ogniskowym obszarze.

Ograniczenia techniki

Opisana metoda przedstawia ograniczenia, które powinny być dalej uwzględniane w przyszłych badaniach. Po pierwsze, nie uwzględnia on występowania HFO wyłącznie w sygnałach MEG lub EEG i nie obejmuje automatycznego wykrywania HFO w sygnałach MEG, co oznacza, że niektóre rzeczywiste HFO MEG o niskim SNR mogą uniknąć kontroli wzrokowej⁷⁴. Ponadto czułość i swoistość proponowanej metody wykrywania HFO oraz jej zdolność do ich lokalizacji z dużą dokładnością powinny zostać potwierdzone za pomocą jednoczesnych zapisów EEG, MEG i iEEG⁷⁵ skóry głowy. Nasze dane wykazały, że pojedyncze ECD wskazywały na rozszerzoną strefę drażniącą w porównaniu z ogniskową strefą HFO. Jednak, gdy ECD zostały uśrednione, okazało się, że lokalizacja dipola była dość blisko strefy HFO dla obu pacjentów. Nasze dane wskazują na swoistość 2 metod wykazujących możliwą wyższą swoistość strefy HFO pod względem padaczkowności (szczególnie dla pacjenta 2, u którego strefa HFO pokrywała się ze strefą podrażnienia) w porównaniu ze strefą drażniącą, chociaż nie można wyciągnąć pewnych wniosków z tak małej kohorty pacjentów. Co ważniejsze, lokalizacja źródeł HFO nie implikuje bezpośrednio lokalizacji EZ, która jest odpowiedzialna za konfiskaty. Nasze odkrycia powinny zostać zweryfikowane w odniesieniu do wyników operacji epilepsji, którą planujemy przeprowadzić w przyszłym badaniu. Ostatecznie do rejestracji danych EEG wykorzystano system 70-kanałowy. Jednak w większości ośrodków stosuje się standardowe kliniczne ustawienie EEG, które rejestruje dane z 19 elektrod ustawionych zgodnie z systemem 10 - 20. Obecnie na rynku dostępne są bardziej zaawansowane pediatryczne systemy EEG ze znacznie większą liczbą kanałów (do 256). Zastosowanie tych systemów może jeszcze bardziej poprawić dokładność lokalizacji strefy HFO wykrywanej za pomocą EEG skóry głowy.

Znaczenie techniki w odniesieniu do istniejących/alternatywnych metod

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwsze badanie, które informuje o nieinwazyjnej lokalizacji międzynapadowych HFO z jednoczesnym EEG i MEG, a także bada zgodność wyników lokalizacji z wynikami zapisów wewnątrzczaszkowych. Nieinwazyjne rejestrowanie, wykrywanie i lokalizacja HFO jest wyzwaniem. Dzieje się tak dlatego, że HFO są bardzo słabymi sygnałami generowanymi przez małe obszary mózgu rzędu milimetrów sześciennych^16,76 , a ponadto utrudnianymi przez hałas i aktywność tła mózgu. W niedawnym badaniu zaproponowano, że HFO rejestrowane nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy stanowią sumę aktywności wielu przestrzennie rozmieszczonych, ogniskowych i spójnych źródeł⁶⁰. Do tej pory w niewielu badaniach^{28,29,37,38,60} udało się wykazać, że HFO można wykryć nieinwazyjnie za pomocą EEG skóry głowy i MEG; Jeszcze mniej osób zlokalizowało tę czynność, rozwiązując problem odwrotny^37-38.

W tym miejscu przedstawiono dowody na występowanie międzynapadowych HFO, które zostały wykryte za pomocą jednoczesnego EEG i MEG skóry głowy u dwóch pacjentów pediatrycznych z padaczką. HFO zostały zlokalizowane przy użyciu wcześniej opisanego frameworka³⁸. Reprezentatywne dane sugerują, że nieinwazyjna lokalizacja międzynapadowych HFO jest możliwa przy użyciu źródłowych technik obrazowania wykonanych na zapisach EEG skóry głowy lub MEG, przy założeniu, że stosowana jest odpowiednia technika lokalizacji. Jest to zgodne z poprzednim badaniem, w którym wykorzystano fantomową konstrukcję przypominającą generatory HFO, co wskazuje, że HFO mogą być nieinwazyjnie wykrywane i dokładnie lokalizowane za pomocą MEG³².

Wykrywanie i znakowanie międzynapadowych HFO odbywa się tradycyjnie poprzez wizualną kontrolę danych pochodzących od ekspertów EEG na ludziach. Chociaż podejście to jest często uważane za złoty standard, ma poważne ograniczenia, ponieważ ma niską wiarygodność między recenzentami^77,78 i nie ma zastosowania do dużych zbiorów danych MEG i EEG z dużą liczbą czujników. Kluczowe znaczenie dla zastosowania HFO w praktyce klinicznej ma opracowanie algorytmów, które automatycznie wykrywają HFO na podstawie zapisów skóry głowy, zmniejszając potrzebę udziału człowieka. Identyfikacja wizualna HFO skóry głowy jest w rzeczywistości dość trudna ze względu na: (i) niski SNR HFO na skórze głowy; (ii) niższe wskaźniki HFO w zapisach skóry głowy w porównaniu z zapisami wewnątrzczaszkowymi, co implikuje analizę znacznie dłuższych czasów rejestracji; oraz (iii) duża liczba kanałów do analizy, szczególnie w EEG o dużej gęstości lub MEG. W ciągu ostatniej dekady zaproponowano kilka algorytmów automatycznego i półautomatycznego wykrywania HFO⁵⁴ . Wcześniejsze detektory opierały się na progach w dziedzinie czasu, aby zidentyfikować zdarzenia, które można odróżnić od trwającej aktywności w tle^49,80. Ostatnie osiągnięcia sugerują również uwzględnienie informacji z dziedziny częstotliwości, zakładając, że HFO musi pojawić się jako krótkotrwałe zdarzenie z izolowanym pikiem widmowym o wyraźnej częstotliwości^50,56,81. Metody półautomatyczne wydają się być najwłaściwszym podejściem do stosowania HFO w praktyce klinicznej. Metody te obejmują 2 etapy: (i) początkowe automatyczne wykrywanie zdarzeń o wysokiej czułości oraz (ii) wizualną ocenę zdarzeń przez eksperta, która ma wysoką specyficzność. Takie podejście zapewnia wyższą swoistość w porównaniu z w pełni zautomatyzowanymi metodami i zapewnia, że końcowe oceniane zdarzenia są rzeczywistymi HFO pochodzenia mózgowego.

W tym miejscu przedstawiono metodę półautomatyczną, która umożliwia wykrywanie HFO na podstawie międzynapadowych zapisów EEG i MEG skóry głowy. Proponowana metoda rozszerza wcześniej opisane techniki wykrywania HFO w EEG⁶⁰ skóry głowy poprzez włączenie do kryteriów identyfikacji dwóch ważnych cech: (i) automatycznej analizy czasowo-częstotliwościowej zdarzeń HFO; oraz (ii) czasową zbieżność zdarzeń HFO zarówno w zapisach MEG, jak i EEG.

Przyszłe zastosowania lub wskazówki po opanowaniu tej techniki

Niezawodna lokalizacja HFO za pomocą nieinwazyjnych metod neuroobrazowania, takich jak EEG skóry głowy i MEG, ma kluczowe znaczenie. Opanowanie, ulepszenie i walidacja proponowanego protokołu zapewni lekarzom wiarygodny, nieinwazyjny biomarker do identyfikacji EZ. Opracowanie takiego biomarkera może potencjalnie zmniejszyć konieczność długoterminowego monitorowania i inwazyjnych zapisów wewnątrzczaszkowych, prowadząc do znacznej poprawy procedury oceny przedoperacyjnej u pacjentów pediatrycznych. Pomogłoby to nie tylko w identyfikacji tkanki padaczkowej do operacji, ale także umożliwiłoby ostateczną diagnostykę różnicową padaczki na podstawie ostrych napadów objawowych, wymagających zupełnie innego podejścia do leczenia, oraz napadów niepadaczkowych, oszczędzając potrzebę długoterminowego monitorowania u niektórych pacjentów. Co więcej, może to pozwolić na ocenę skuteczności interwencji terapeutycznych bez czekania na wystąpienie kolejnego napadu.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
System VectorView MEG	Elekta-Neuromag, Finlandia		System MEG
Pomieszczenie ekranowane magentycznie	Imedco, Hagendorf, Szwajcaria		Trójwarstwowy system EEG MSR
	Elekta-Neuromag, Finlandia		70-kanałowy system EEG
Digitizer 3D	Polhemus, Colchester, VT