Artykuł metodologiczny

Nowatorska metoda: superselektywne pobieranie próbek z nadnerczy

27K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/55716

⸱

15 września 2017

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, Nerima Hikarigaoka Hospital, 2Department of Uro-Oncology, Saitama Medical University International Medical Center, 3Endocrinology & Diabetes Center, Yokohama Rosai Hospital, 4Division of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medicine, 5Department of Medical Education, School of Medicine, California University of Science and Medicine, 6Department of Pathology, Saitama Medical University International Medical Center, 7Department of Radiology, Yokohama Rosai Hospital

W tym artykule

Podsumowanie

'Super-selektywne' pobieranie próbek z żył nadnerczy (ssAVS, zwane również segmentalnym próbkowaniem z żył nadnerczy: sAVS) zostało przeprowadzone przy użyciu mikrocewnika w celu identyfikacji segmentów nadnerczy, które produkują nadmierne ilości hormonów. Opisano technikę ssAVS, przedstawiono przypadki, w których za pomocą ssAVS zidentyfikowano zmiany segmentowe nadnerczy, a także omówiono przydatność ssAVS w przyszłych badaniach nadnerczy.

Streszczenie

Pierwotny aldosteronizm (PA) i subkliniczny zespół Cushinga (SCS) to stany, w których nadnercza autonomicznie wytwarzają nadmierne ilości odpowiednio aldosteronu i kortyzolu. Konwencjonalna metoda pobierania próbek z żył nadnerczy (cAVS) polega na pobieraniu próbek krwi z obu centralnych żył nadnerczy i jest przydatna do identyfikacji lateralnego charakteru nadmiernej produkcji hormonów w jednostronnej zmianie (zmianach), jak udokumentowano w przypadkach PA. W cAVS stężenia kortyzolu w osoczu (PCC) są wykorzystywane do normalizacji stężeń aldosteronu w osoczu (PAC). Opracowano nowatorską metodę "superselektywnego" pobierania próbek z żył nadnerczy (ssAVS) przy użyciu mikrocewnika, który pobiera próbki krwi z żył dopływowych nadnerczy (TV). PAC w próbkach ssAVS nie wymagają normalizacji PCC, ponieważ próbki zawierają ograniczoną ilość ogólnoustrojowej krwi żylnej, jeśli taka istnieje. Metoda ssAVS umożliwiła wykrycie zmian segmentowych w obu nadnerczach, które mogą być leczone za pomocą obustronnej adrenalektomii, oszczędzając w ten sposób segment (segmenty) wolny od zmian. Prawe i lewe nadnercza mają zazwyczaj po trzy telewizory, tj. telewizory górne, boczne i dolne w prawym nadnerczu, a także telewizory górno-środkowe, górno-boczne i boczne w lewej nadnerczy. W metodzie ssAVS wymagane są specyficzne cewniki rodzicielskie i technika obchodzenia się z nimi, które zostały opisane w niniejszym dokumencie. Ponadto przedstawiono wyniki ssAVS z trzech przypadków PA: obustronnego gruczolaka wytwarzającego aldosteron (APA) (przypadek #1), lewego i prawego możliwego gruczolaka wytwarzającego kortyzol powodującego SCS (przypadek #2) oraz idiopatycznego hiperaldosteronizmu, w którym obustronne segmenty nadnerczy wytwarzały nadmierne ilości aldosteronu (przypadek #3). Metoda ssAVS nie jest trudna dla biegłych angiografów, a zatem jest zalecana na całym świecie w leczeniu przypadków PA, dla których cAVS nie stanowi realnej opcji leczenia chirurgicznego.

Wprowadzenie

Pierwotny aldosteronizm (PA) i subkliniczny zespół Cushinga (SCS) to stany, w których nadnercza autonomicznie wytwarzają nadmierne ilości odpowiednio aldosteronu i kortyzolu. U dorosłych PA jest głównie spowodowany przez gruczolaka wytwarzającego aldosteron (APA) lub idiopatyczny hiperaldosteronizm (IHA)1, podczas gdy SCS jest głównie spowodowany przez gruczolaka wytwarzającego kortyzol2. Mutacje somatyczne w genach kanału jonowego/pompy, w tym kanału potasowego, wewnętrznie prostującej podrodziny J, członka 5 (KCNJ5), zostały zidentyfikowane w APA i są związane z autonomiczną produkcją aldosteronu3,4,5,6. Rodzinny hiperaldosteronizm typu 1 - 3 jest rzadkim typem PA, a typ 3 jest spowodowany mutacją linii zarodkowej KCNJ53. Niedawno zidentyfikowano przypadek nowego typu młodocianego PA, który prawdopodobnie był spowodowany genetyczną mozaicyzmem normalnych i zmutowanych komórek kory nadnerczy KCNJ5, został niedawno zidentyfikowany7. W przypadku młodzieńczego PA kora nadnerczy składała się z normalnej części i zmian hiperplastycznych wytwarzających aldosteron, przy czym normalna część była identyfikowana za pomocą nowatorskiej "superselektywnej" metody pobierania próbek z żył nadnerczy (ssAVS, zwanej również segmentalnym pobieraniem próbek z żył nadnerczy) opisanej w niniejszym dokumencie. Metoda ssAVS pozwoliła temu pacjentowi z obustronnym PA na chirurgiczne leczenie poprzez obustronną adrenalektomię, oszczędzając normalną część7.

Pobieranie próbek z żył nadnerczy zostało po raz pierwszy zgłoszone w 1971 roku8, kiedy tomografia komputerowa (CT) nie została jeszcze opracowana. W "konwencjonalnym" pobieraniu próbek z żył nadnerczy (cAVS) cewnik jest wprowadzany do obu centralnych żył nadnerczy, z których pobierane są próbki krwi. W związku z tym cAVS jest przydatny tylko do oceny lateralizacji PA, a nie do identyfikacji opcji chirurgicznych dla obustronnego PA. Doktorzy Masao Omura i Kohzoh Makita (autorzy tego artykułu) ze szpitala Yokohama Rosai opracowali metodę ssAVS w celu zbadania dodatkowych opcji leczenia chirurgicznego PA7,8,9,10,11, która może być również przydatna dla SCS, jak opisano w Przypadku #2 (zobacz Reprezentatywne wyniki).

W ssAVS próbki krwi są pobierane z małych żył dopływowych nadnerczy (TVs: mniejsze odgałęzienia głównych żył nadnerczy) za pomocą specjalistycznego mikrocewnika z dzieloną końcówką9. Prawe i lewe nadnercza mają zazwyczaj po trzy żyły dopływowe, tj. Telewizory górne, boczne i dolne w prawym nadnerczu, a także telewizory górno-środkowe, górno-boczne i boczne w lewym nadnerczu. Zidentyfikowano bardzo niewiele połączeń między tymi telewizorami12. W związku z tym ssAVS umożliwia identyfikację określonego segmentu nadnercza, który nie wytwarza aldosteronu autonomicznie w obrębie dotkniętego nadnercza, umożliwiając w ten sposób obustronną operację nadnerczy na obustronnym PA przy zachowaniu niedotkniętych odcinków nadnerczy. Ponadto metoda ssAVS ma zastosowanie do badań nad patofizjologią nowych typów PA, takich jak młodociane PA (opisane powyżej7) i obustronne APA13,14. Ze względu na to, że ma to kluczowe znaczenie dla leczenia obustronnych PA i wyjaśnienia ich patogenezy, która może obejmować "idiopatyczny" hiperaldosteronizm, ssAVS jest zalecany na całym świecie, w związku z czym w niniejszym dokumencie przedstawiono szczegółowy opis stosowanej metody.

Protokół

To badanie zostało zatwierdzone przez Instytucjonalne Komisje Rewizyjne Międzynarodowego Centrum Medycznego Uniwersytetu Medycznego Saitama i Szpitala Yokohama Rosai (zatwierdzenie #: odpowiednio 16-093 i 26-38). Przed zabiegiem uzyskano pisemną zgodę wszystkich pacjentów.

1. Przygotowanie pacjenta

  1. Połóż pacjenta na łóżku do badań.
  2. Umieść linię żylną w górnej części ramienia (lub lewej nodze) w celu podania leków podczas zabiegu.
  3. Osłonkę dostępową wprowadzić do prawej żyły udowej po odpowiedniej dezynfekcji skóry i znieczuleniu miejscowym.
  4. Pobrać próbkę krwi (1 ml) z prawej żyły udowej (próbka krwi obwodowej przed podaniem kosyntropiny).

2. Cewnikowanie

  1. ssAVS telewizorów z prawej strony nadnerczy
    1. Wprowadzić cewnik o kształcie MK Adnernal-R (Rysunek 1A i 1B) lub cewnik o kształcie MK X (Rysunek 1C) do prawej żyły nadnerczy (RAV), jak wcześniej zgłoszono 15,16, pobrać próbkę krwi (1 ml) i usunąć cewnik (prawa próbka cAVS przed podaniem kosyntropiny). W razie potrzeby użyj mikrocewnika.
    2. Wybierz odpowiedni cewnik rodzicielski dla prawego nadnercza: Gdy "długa średnica IVC" jest krótsza niż 25 mm, użyj MK Adrenal-R. W przeciwnym razie użyj MK X.
    3. W razie potrzeby zmień kształt cewnika macierzystego.
      1. Na podstawie obrazów tomografii komputerowej zmień kształt szerokości wybranego cewnika (czerwone dwukierunkowe strzałki w Rysunek 1A lub 1C), aby pasował do "długiej średnicy IVC"15 (patrz również przypadek #1) i kąta końcówki cewnika, aby pasował do "zmodyfikowanego kąta poprzecznego RAV"15 (patrz również Przypadek #1).
      2. Zmień kształt cewnika, stosując do cewników parę o wysokiej temperaturze z przegotowanej wody (np. czajnika elektronicznego). Szczegółowe procedury są opisane w innym miejscu15.
    4. Umieść końcówkę cewnika macierzystego w RAV pod odpowiednim kątem (średni zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV: 123,6 °)15 i głębokości (1 - 2 mm).
      UWAGA: Dokładne umieszczenie cewnika rodzicielskiego jest niezbędne do dostarczenia mikrocewnika do docelowego telewizora.
    5. Manipuluj cewnikiem macierzystym, aby zmienił kierunek końcówki cewnika, aby skierować się do jednego z właściwych telewizorów, a następnie wprowadź mikrocewnik wypełniony solą fizjologiczną za pomocą prowadnika.
      UWAGA: Pchanie i ciągnięcie cewnika macierzystego zmieni kąt pionowy cewnika macierzystego, tj. gdy cewnik typu 3D jest ciągnięty w kierunku stopy, końcówka cewnika jest skierowana do góry, podczas gdy końcówka cewnika jest skierowana w dół, gdy cewnik jest popychany (patrz przypadek #1 poniżej). Po wprowadzeniu końcówki cewnika do wyjścia RAV pod odpowiednim kątem i na odpowiednią głębokość, można wprowadzić mikrocewnik. Ważne jest, aby badający nie dopuścił do głębokiego oddychania pacjenta, w przeciwnym razie kąt pionowy może ulec zmianie. Opisany powyżej mikrocewnik wprowadza się za pomocą prowadnika do telewizora.
    6. Wykonać wenografię za pomocą cyfrowej angiografii subtrakcyjnej przez mikrocewnik z niewielką ilością środka kontrastowego rozcieńczonego solą fizjologiczną (1:1) (0,1 - 0,3 ml; wstrzyknięcie jopromidu) i delikatnie go przepłukać. Powoli pobrać 1 ml próbki krwi w celu pomiaru stężenia aldosteronu w osoczu (PAC) i stężenia kortyzolu w osoczu (PCC).
    7. Odciągnij lekko mikrocewnik do tyłu i przepłucz przewód mikrocewnika co najmniej 0,5 ml soli fizjologicznej. Skieruj końcówkę cewnika macierzystego na następny telewizor.
    8. Powtórz kroki 2.1.6 i 2.1.7 powyżej dla wszystkich prawych telewizorów.
  2. ssAVS telewizorów z lewej nadnerczy
    1. Wprowadzić cewnik w kształcie litery L (Rycina 2) do lewej żyły nadnerczy (LAV), pobrać próbkę krwi (1 ml) i usunąć cewnik (lewa próbka cAVS przed podaniem kosyntropiny). Użyj mikrocewnika.
    2. Umieścić cewnik macierzysty.
      UWAGA: Anatomicznie lewa żyła centralna nadnerczy zlewa się z żyłą przeponową dolną, a krew żylna w tych żyłach przepływa do LAV8. Dlatego, aby pobrać tylko próbki krwi żylnej z tkanek lewego nadnercza, konieczne jest cewnikowanie do lewej żyły centralnej nadnerczy, tj. cewnikowanie do punktu przed połączeniem się z żyłą przeponową dolną, co zwykle wymaga mikrocewnikowania, nawet w przypadku cAVS. Podczas wykonywania wenografii centralnej nadnerczy, podobnie jak po prawej stronie, ważne jest, aby zidentyfikować telewizory z lewej strony nadnerczy, szczególnie telewizję boczną (patrz "Przypadek #2 jako przykład LAV-ssAVS"). Do użytku preferowano cewnik w kształcie litery L. Części #1, #2 i #3 (Rysunek 2) cewnika pasują odpowiednio do IVC, żyły nerkowej, a także wspólnego pnia żyły przeponowej dolnej i LAV, dzięki czemu część #3 stabilnie siedzi we wspólnym tułowiu.
    3. Wprowadź mikrocewnik do telewizora lewego nadnercza i pobierz próbki krwi z lewego telewizora. Patrz kroki 2.1.5 - 2.1.6 powyżej, aby zapoznać się z ogólnymi procedurami dotyczącymi telewizorów prawego nadnercza.
      UWAGA: Mikrocewnik i prowadnik (takie same jak te w prawym ssAVS) są wkładane do telewizorów (zazwyczaj telewizorów górno-środkowych, górno-bocznych i bocznych), jak opisano w przypadku #2 poniżej, a następnie pobierane są próbki krwi.

3. Po iniekcjach

  1. Wstrzyknąć 200 μg syntetycznego hormonu adrenokortykotropowego (kosyntropina, bolus) przez linię żylną, a następnie kontynuować podawanie kosyntropiny w ilości 50 μg/min.
  2. Piętnaście minut po wstrzyknięciu kosyntropiny w bolusie należy ponownie wykonać cAVS, jak opisano powyżej, i ssAVS, jak opisano w krokach 2.1 i 2.2. Zbierz po 1 ml krwi.
  3. Pobrać próbkę krwi z prawej żyły udowej.
  4. Usuń wszystkie cewniki i uzyskaj dostęp do osłony, a następnie zakończ badania cAVS i ssAVS po zwężeniu.
    UWAGA: Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat ogólnej techniki pobierania próbek z żył nadnerczy (kroki z wyjątkiem 3.2), zapoznaj się z innymi podręcznikami lub czasopismami17.

Wyniki

Przypadek nr 1 (YRPA #3472)

Przypadek nr 1 dotyczył 46-letniej kobiety. W wieku 3 lat została ona hospitalizowana w lokalnym szpitalu z powodu ciężkiego nadciśnienia tętniczego z hipokaliemią (K w surowicy 1,8 [norma: 3,5 - 5,9] mEq/L). Na podstawie wyników badań krwi zdiagnozowano u niej PA (PAC 320 [35,7 - 240] pg/mL, PRA <0,1 [0,3 - 2,9] ng/mL/h). Tomografia komputerowa (CT) wykazała obustronną gruczolakorczykową gruczolakowatość (brak danych). Po cAVS (brak danych) poddano ją lewostronnej adrenalektomii, jednak PA nadal występowała. Trzynaście lat po pierwszej operacji (w wieku 46 lat) została skierowana do szpitala Yokohama Rosai w celu oceny PA. Badanie przedmiotowe nie wykazało nieprawidłowości, z wyjątkiem wysokiego indeksu masy ciała (29,3 [<25] kg/m2). Badania laboratoryjne były prawidłowe, z wyjątkiem bardzo wysokiego poziomu PAC (1490 pg/mL) i bardzo niskiego poziomu K w surowicy (2,2 mEq/L). Poziom PAC pozostał bardzo wysoki (2 50 [wartość graniczna: <60] pg/mL) nawet 4 godziny po wlewie 2 L soli fizjologicznej (test z wlewem soli fizjologicznej), co sugerowało ciężką postać PA. Tomografia komputerowa jamy brzusznej ujawniła 2-mm guz prawego nadnercza (Rysunek 3A).

Badania cAVS i ssAVS przeprowadzono podczas stymulacji syntetycznym hormonem adrenokortykotropowym (ACTH). Na podstawie TK „długość dużego wymiaru IVC” (długość czerwonej linii przerywanej na Ryc. 3A) oraz „zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV” (większy kąt między czerwoną a niebieską linią przerywaną na Ryc. 3A) wynosiły odpowiednio 28 mm i 145 stopni. „Szerokość” i „kąt grota” cewnika o kształcie X (Ryc. 1C) zostały przedoperacyjnie dostosowane do IVC i RAV, zgodnie ze szczegółami opisanymi w publikacji15. Kaniulacja ujścia RAV została wykonana szybko i bez żadnych trudności. Prawa wenografia nadnerczowa wykazała, że boczna TV była znacznie poszerzona (różowy grot strzałki na Ryc. 3B) w miejscu, w którym jej odgałęzienia obrysowały kształt guza, co sugerowało, że duża objętość krwi wypływa z gruczolaka do tej TV. Wprowadzono mikrocewnik i pobrano próbkę krwi z bocznej TV po potwierdzeniu jej wenografii (Ryc. 3C). Poprzez odciąganie i wpychanie cewnika, mikrocewnik został łatwo wprowadzony do górnej i dolnej TV w celu wykonania wenografii (Ryc. 3D i 3E), po czym przeprowadzono pobieranie próbek.

Stężenie PAC w żyle centralnej i bocznej TV było bardzo wysokie (odpowiednio 42 00 pg/mL i 58 0 pg/mL; zakres normy dla obu < 14 0 pg/mL18), co sugerowało, że guz był APA (Rysunek 3C, Tabela 1). Stężenia PAC w górnej i dolnej TV wynosiły odpowiednio 8 230 pg/mL i 12 60 pg/mL (Rysunek 3D i 3E), co wskazywało, że TV te zbierały krew z prawidłowych tkanek nadnerczy. Poziomy PCC w żyle centralnej, górnej TV, bocznej TV i dolnej TV były zbliżone (odpowiednio 1 10 µg/dL, 1 150 µg/dL, 1 050 µg/dL i 1 080 µg/dL), co sugerowało, że produkcja kortyzolu była jednolita w całej korze nadnerczy, w tym w części z guzem. Zatem wartości PAC/PCC, zazwyczaj stosowane do analizy danych w cAVS, były zgodne z wartościami PAC w cAVS i ssAVS w tym przypadku. Pacjentce wykonano częściową adrenalektomię z oszczędzeniem prawidłowej części nadnercza. Badanie patomorfologiczne zidentyfikowało gruczolaka kory nadnerczy (T na Rysunku 3F), w którym w wielu komórkach wykazano ekspresję syntazy aldosteronowej (CYP1B2) (T na Rysunku 3G) oraz w niewielkiej liczbie komórek steroidową 11β-hydroksylazę (CYP1B1, enzym syntetyzujący kortyzol) (T na Rysunku 3H), co potwierdziło rozpoznanie APA19,20. W sąsiednim prawidłowym nadnerczu, mimo że CYP11B2 nie była wykazana w strefie kłączkowej (co mogło wynikać z niskiego stężenia reniny w krążeniu), CYP1B1 była wykazana w strefie wiązkowej i siateczkowatej (N na Rysunku 3H), co sugerowało prawidłową produkcję kortyzolu. Wyniki patomorfologiczne APA i stłumiona ekspresja CYP1B2 w sąsiedniej prawidłowej tkance nadnercza były zgodne z wynikami ssAVS (Tabela 1). Po operacji ciśnienie tętnicze krwi (14/62 mmHg) oraz stężenia PAC i PRA we krwi obwodowej (odpowiednio 52 pg/mL i 0,8 ng/mL/h) znormalizowały się bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.

Przypadek nr 2 (YRPA #419)

Przypadek nr 2 dotyczył 59-letniego mężczyzny z nadciśnieniem tętniczym od 45. roku życia. Badanie TK wykonane podczas rutynowego badania fizykalnego przypadkowo wykazało obustronne guzki nadnerczy, które uległy wzmocnieniu po podaniu środka kontrastowego (Rysunek 4A). Pacjent został skierowany do szpitala Yokohama Rosai w celu dalszej diagnostyki nadciśnienia oraz guzków nadnerczy. Badanie fizykalne nie wykazało nieprawidłowości i nie stwierdzono widocznych cech zespołu Cushinga. Badania krwi były w normie, w tym PCC (7,6 [6,2 - 18,0] µg/dL), ACTH (20,8 [7,2 - 63,3] pg/mL) i PAC (201 pg/mL), z wyjątkiem PRA (<0,2 ng/mL/h) oraz potasu w surowicy K (3,0 mEq/L). Test infuzyjny z solą fizjologiczną wykazał wysokie PAC (374 pg/mL). Poziomy PCC o godzinie 23:0 oraz po nocnej podaży 1 mg deksametazonu wynosiły odpowiednio 6,8 i 7,2 (wartości graniczne: ≤5 i ≤1,8) µg/dL. W związku z powyższym zdiagnozowano u pacjenta PA z SCS2,18.

Aby zidentyfikować, który guz odpowiadał za nadprodukcję hormonów, wykonano cAVS wraz z ssAVS podczas syntetycznej stymulacji ACTH. Lewostronna wenografia nadnerczowa z użyciem mikrocewnika wprowadzonego przez cewnik w kształcie litery L (Rysunek 2) pozwoliła zidentyfikować typowe żyły dopływowe (TV): górną przyśrodkową (żółty grot strzałki na Rysunku 4B), górną boczną (czerwony grot strzałki) oraz boczną (różowy grot strzałki). W górnej przyśrodkowej TV stwierdzono krótki ubytek wypełnienia, prawdopodobnie spowodowany gruczolakiem (zielone strzałki na Rysunku 4B). Warto zauważyć, że głowica mikrocewnika (czarny grot strzałki na Rysunku 4B) została umieszczona w centralnej żyle nadnerczowej przed jej złączeniem z żyłą przeponową dolną, co umożliwiło niezakłócone obrazowanie bocznej TV. Wzdłuż drutu prowadzącego mikrocewnik wprowadzono do górnej przyśrodkowej (brak obrazu wenografii) i górnej bocznej (Rysunek 4C) TV w celu wykonania wenografii i pobrania próbek. Żyła boczna łączyła się prostopadle z żyłą centralną, co było typowym znaleziskiem. Końcówka mikrocewnika oraz drutu prowadzącego zostały zgięte i wprowadzone do bocznej TV, skąd pobrano próbkę krwi. Jak opisano w Przypadku nr 1, wykonano również cAVS z RAV oraz ssAVS z prawej górnej TV (czerwony grot strzałki na Rysunku 4E), bocznej TV (różowy grot strzałki) poniżej guza oraz dolnej TV (żółty grot strzałki).

W analizach danych cAVS i ssAVS wykorzystano wartości PAC i PCC, ale nie stosunki PAC/PCC, ponieważ wartości PCC znacznie różniły się między prawymi i lewymi TV (mediana i rozstęp międzykwartylny: odpowiednio 99,6 oraz 70,3 - 57,5 µg/dL, Tabela 1). PAC w lewej żyle centralnej nadnercza było wysokie (94 80 [<14 0] pg/mL), a w lewej górnej żyle środkowej TV bardzo wysokie (304 0 pg/mL: 3,2-krotność wartości w żyle centralnej), co sugerowało, że lewy guz nadnercza był zmianą odpowiedzialną za PA. Jednakże PAC w lewych górnych żyłach bocznych i żyłach bocznych TV było niskie (odpowiednio 2 060 i 2 240 pg/mL), co sugeruje, że zbierają one krew z części niezajętych przez guz. PCC w lewej żyle centralnej, górnej żyle środkowej TV, górnej żyle bocznej TV i żyle bocznej TV (odpowiednio 74,7 µg/dL, 87,1 µg/dL, 75,7 µg/dL i 54,1 µg/dL) było znacznie niższe niż w Przypadku nr 1, co sugeruje, że produkcja kortyzolu była zahamowana w całej lewej korze nadnerczy, w tym w guzie, z powodu nadmiernej produkcji kortyzolu przez prawy nadnercze, jak opisano poniżej. W odniesieniu do prawego nadnercza, PAC w prawej żyle centralnej (5 190 pg/mL, t.j. w zakresie normy <14 00) i prawej żyle bocznej TV (5 30 pg/mL) było wyższe niż w górnych i dolnych żyłach TV (odpowiednio 1 710 i 2 180 pg/mL), co sugerowało, że prawy guz produkował niewielką ilość aldosteronu. PCC w prawej żyle bocznej TV (1 050 µg/dL) było znacznie wyższe niż w prawej górnej żyle TV (12 µg/dL), prawej dolnej żyle TV (420 µg/dL) i lewych żyłach TV, co sugerowało, że prawy guz nadnercza produkował nadmierne ilości kortyzolu (t.j. gruczolak produkujący kortyzol) i wywołał SCS. W celu leczenia PA pacjent poddał się prawostronnej częściowej adrenalektomii, co doprowadziło do normalizacji nadciśnienia (136/82 mmHg bez leków przeciwnadciśnieniowych) oraz PAC (50 pg/mL) 3 dni po operacji. Badanie patomorfologiczne zidentyfikowało gruczolaka kory nadnerczy (T na Rysunku 4F), który wykazywał ekspresję CYP1B2 (T na Rysunku 4G), ale nie CYP1B1 (T na Rysunku 4H), co potwierdziło rozpoznanie APA. Sąsiednia prawidłowa tkanka nadnercza nie wykazywała ekspresji CYP1B1 (N na Rysunku 4H), co sugeruje, że produkcja kortyzolu była zahamowana z powodu prawdopodobnego gruczolaka produkującego kortyzol po przeciwnej stronie. Te wyniki patomorfologiczne gruczolaka i sąsiedniej tkanki nadnerczy były zgodne z wynikami ssAVS (Tabela 1). SCS jest obecnie monitorowany bez leczenia, ponieważ nie spowodował on nadciśnienia ani upośledzenia tolerancji glukozy2.

Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku nr 1 i nr 2 metoda ssAVS wyraźnie wskazała na segmentową produkcję hormonów nadnerczy, nie tylko w przypadku aldosteronu, ale również kortyzolu, co umożliwiło leczenie operacyjne tych pacjentów.

Przypadek nr 3 (YRPA #8243)

Przypadek nr 3 dotyczył 50-letniej kobiety z zawrotami głowy spowodowanymi ciężkim nadciśnieniem tętniczym, które wystąpiło w wieku 48 lat. Wysoki stosunek PAC do PRA ([131 pg/mL] / [0,3 ng/mL/h] = 436,7, [wartość odcięcia: <20]18) sugerował obecność PA. Pacjentka została skierowana do szpitala Yokohama Rosai w celu dalszej diagnostyki nadciśnienia. Badanie fizykalne nie wykazało odchyleń, a wskaźnik masy ciała był w normie (23,4 kg/m2). Badania krwi były prawidłowe, w tym PAC (183 pg/mL) i PRA (0,4 ng/mL/h). Test infuzyjny z soli fizjologicznej wykazał lekko podwyższony poziom PAC (66 [wartość odcięcia: <60] pg/mL)18, co sugerowało łagodną postać PA. Wysoki stosunek PAC do PRA ([146 pg/mL] / [0,4 ng/mL/h] = 365 [wartość odcięcia: < 20]) po podaniu kaptoprylu potwierdził rozpoznanie PA (test prowokacyjny kaptoprylem)18. W badaniu CT nie stwierdzono widocznej gruczolakoraka nadnerczy (Rysunek 5A). W celu zidentyfikowania segmentu(ów) nadnerczy produkujących aldosteron wykonano cAVS wraz z ssAVS podczas stymulacji syntetycznym ACTH. W cAVS wartości PAC/PCC w prawej i lewej żyle głównej nadnerczowej wynosiły odpowiednio ([57 60 pg/mL] / [901 µg/dL] = 63,9) oraz ([18 00 pg/mL] / [389 µg/dL] = 46,3), co sugerowało obustronne PA (stosunek lateralizacji = 1,4, wartość odcięcia: <2,618, Tabela 1). W prawym ssAVS wartości PAC w górnej żyle TV (#1 na Rysunku 5B), górno-środkowej TV (#2), bocznej TV (#3) i dolnej TV (#4) wynosiły odpowiednio 59 100 pg/mL, 6 40 pg/mL, 57 30 pg/mL i 45 40 pg/mL. W lewym ssAVS wartości PAC w górno-środkowej TV (#1 na Rysunku 5C), górno-bocznej TV (#2), bocznej TV (#3) i dolnej TV (#4) wynosiły odpowiednio 43 90 pg/mL, 19 60 pg/mL, 23 0 pg/mL i 36 900 pg/mL. Zatem wartości PAC w obustronnych TV były wyższe niż 14 0 pg/mL, co sugeruje, że przypadek nr 3 był prawdziwym IHA. Pacjentka jest obecnie leczona antagonistą receptora mineralokortykoidowego.

Elastyczne konstrukcje cewników z różnymi kształtami końcówek i średnicami określonymi w mm, przedstawione w układzie porównawczym.
Rycina 1: Cewniki stosowane w prawostronnym cAVS. (A i B) Odpowiednio widoki przedni i boczny cewnika o kształcie R. (C) Widok z przodu cewnika z kształtem w literę X. Długości wskazane strzałkami dwukierunkowymi w Rysunek 1A i 1C wyznacz „średnicę podłużną żyły głównej dolnej”15 dla cAVS. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.

Wykres naprężeń przy zginaniu, odkształcenie drutu metalowego, oznakowane punkty, skala 1 cm, analiza mechaniczna.
Rycina 2: Kaniula stosowana do lewego cAVS. Widok z przodu cewnika o kształcie litery L. Części nr 1, 2 i 3 na rysunku pasują odpowiednio do żyły głównej dolnej, żyły nerkowej oraz wspólnego pnia żyły przeponowej dolnej i żyły nadnerczowej lewej, co pozwala na stabilne osadzenie części nr 3 we wspólnym pniu. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Obrazy tomografii komputerowej i angiografii przedstawiające anatomię wątroby i naczyń; wyniki badań histologicznych ilustrują analizę tkanek.
Rycina 3: TK, wenografia w ssAVS, histologia usuniętej nadnercza w przypadku nr 1. (A) TK z kontrastem. Długość czerwonej linii przerywanej oznacza „średnicę podłużną żyły głównej dolnej”.15Większy kąt między czerwoną a niebieską linią przerywaną określa „zmodyfikowany kąt poprzeczny zastawki trójdzielnej (RAV)”.15IVC, żyła główna dolna; Ao, aorta; kid, nerka; T, guz. (B) Wenografia prawej żyły nadnerczowej. Czerwone, żółte i różowe groty strzałek wskazują odpowiednio górną, boczną i dolną żyłę odprowadzającą (TV). (C, D, i E) obrazy wenografii odpowiednio bocznej (lat.), górnej (sup.) i dolnej (inf.) żył trawiennych (TV). Czarne kropki wskazane przez różowe, czerwone i żółte groty strzałek oznaczają końce mikrokateterów. (F) Barwienie hematoksyliną i eosiną usuniętego guza kory nadnerczy (T) oraz sąsiadującej nadnerczowej tkanki prawidłowej (N). (G i H) Immunohistochemia dla syntazy aldosteronowej (CYP1B2: na rysunku oznaczonej jako B2) oraz steroidowej 1β-hydroksylazy (CYP1B1: B1) na seryjnych przekrojach tego {fragmentu/tkanki} w Rycina 3FSkale na zdjęciach A oraz F–H wskazują odpowiednio 1 cm i 1 mm. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Schematy z tomografii komputerowej i angiografii przedstawiające struktury naczyniowe oraz preparaty histologiczne do analizy tkanek.
Rysunek 4: TK, wenografia w ssAVS, histologia usuniętej nadnercza w przypadku nr 2. (A) Tomografia komputerowa (TK) z kontrastem. IVC, żyła główna dolna; Ao, aorta; Lt. T: guz nadnerczy lewy; Rt. T: guz nadnerczy prawy. (B) Wenografia lewej żyły nadnerczowej. Żółte, czerwone i różowe groty strzałek wskazują odpowiednio górną żyłę środkową, górną żyłę boczną i żyłę boczną. Wenografię wykonano przy użyciu mikrokatetera, którego końcówka jest zaznaczona czarnym grotem strzałki. Zielone strzałki wskazują krótki ubytek wypełnienia, prawdopodobnie spowodowany przez gruczolaka. (C i D) Obrazy wenografii odpowiednio górno-bocznego (sup. - lat.) i bocznego (lat.) TV. Czerwone i różowe groty strzałek wskazują końcówki mikrokateterów (czarne kropki w Ryciny 4C i 4D, odpowiednio). Warto zauważyć, że groty strzałek o tym samym kolorze w Rycina 4B i Rysunki 4C - 4D wskazuje ten sam odcinek żył tarzowych (TV), choć wenografia górno-środkowej TV, zaznaczonej żółtą grotową strzałką w Rycina 4B, nie był dostępny. (F) Barwienie hematoksyliną i eozyną usuniętego guza kory nadnerczy (T) oraz przyległego nadnercza (N). (G i H) Immunohistochemia w kierunku syntazy aldosteronowej (CYP1B2: na rysunku skrócona jako B2) i steroidowej 1β-hydroksylazy (CYP1B1: B1) na seryjnych przekrojach tego Rycina 4FPaski skali na rysunkach A oraz F–H oznaczają odpowiednio 1 cm i 0,5 mm. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.

Obrazy z tomografii komputerowej i angiografii przedstawiające anatomię kręgów oraz naczyń krwionośnych mózgu z oznakowanymi przebiegami tętnic.
Rysunek 5TK i wenografia w przypadku ssAVS przypadku nr 3. (A) Tomografia komputerowa (TK) z kontrastem. Rt. i Lt. wskazują nadnercza. (B) prawostronna wenografia nadnerczy. Numery 1, 2, 3 i 4 z czerwonymi strzałkami wskazują odpowiednio górną, górno-środkową, boczną i dolną żyłę nadnerczową. (C) Wenografia lewej nadnercza. Numery 1, 2, 3 i 4 wraz z czerwonymi strzałkami wskazują górną żyłę pośrodkową, górną żyłę boczną, górną żyłę boczną i górną żyłę boczną. Pasek skali = 1 cm (A). Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Tabela przedstawiająca dane z pobierania próbek żylnych wraz ze stosunkami PAC/PCC dla analizy badania nadnerczy.
Tabela 1: Dane cAVS i ssAVS dla przypadków nr 1–3. Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej tabeli.

Dyskusja

W niniejszym artykule opisano technikę ssAVS z reprezentatywnymi wynikami przypadku. Przypadki #1 - 2 i Przypadek #3 były leczone chirurgicznie i medycznie odpowiednio na podstawie wyników ssAVS. Co więcej, wyniki uzyskane dla przypadków #1 - 3 wskazują, że stężenia hormonów steroidowych w próbkach ssAVS wyraźnie odzwierciedlają aktywność hormonalną tkanek nadnerczy, zwłaszcza guzów, prawdopodobnie dlatego, że bezpośrednio uzyskuje się odpływ krwi z guza. Metoda ssAVS może odegrać nieocenioną rolę w identyfikacji dotkniętych segmentów nadnerczy z obustronnych zmian kory nadnerczy (np. Przypadki #1 - 2), w ostatecznych diagnozach IHA (np. Przypadek #3) oraz w badaniach podstawowych w celu wyjaśnienia patofizjologii chorób kory nadnerczy i odkrycia nowych biomarkerów tych chorób, jak omówiono poniżej.

Wytyczne dla PA 1,18,21 zalecają wykonanie cAVS w celu zidentyfikowania jednostronnego uszkodzenia nadnerczy PA poprzez obliczenie współczynnika lateralizacji ([wyższy PAC/PCC] / [niższy PAC/PCC]). Jednak to obliczenie może skutkować błędną diagnozą, gdy współistnieją zmiany wytwarzające kortyzol. Prawdopodobny gruczolak wytwarzający kortyzol w przypadku #2 wyraźnie wytwarzał nadmierne ilości kortyzolu w prawym nadnerczu, a produkcja kortyzolu w lewym nadnerczu została stłumiona. Ważne jest, aby pamiętać, że wiele APA wytwarza również nadmierne ilości kortyzolu, ponieważ często wyrażają zarówno CYP11B2, jak i CYP11B120. Innym ograniczeniem zlateralizowanego współczynnika w cAVS jest to, że nie może on odróżnić obustronnych APA od idiopatycznego hiperaldosteronizmu (np. Przypadek #3).

Co więcej, próbki krwi ssAVS mogą znacząco przyczynić się do postępu w badaniach i leczeniu nadmiaru hormonów. Na przykład książka z krwią ssAVS pobrana z gruczolaka może zawierać wysokie stężenia krążących komórek nowotworowych i ich DNA22,23. Wcześniejsze badania wykazały, że metoda płynnej biopsji jest klinicznie przydatna do odróżnienia raka kory nadnerczy od gruczolaka24 oraz do diagnozowania łagodnych chorób gruczolaka 25,26. Aby udowodnić tę koncepcję, obecnie podejmowane są próby wykrycia mutacji związanych z APA, w tym KCNJ5, przy użyciu próbek ssAVS i wysokowydajnego sekwensera nowej generacji 7,11,19,27, co może przyczynić się do przyszłych terapii APA. Komórki poddane płynnej biopsji mogą również zapewnić naukowcom możliwość przeprowadzenia analiz molekularnych IHA, co obecnie nie jest możliwe, ponieważ choroby nie można leczyć chirurgicznie. Oprócz metody płynnej biopsji, czyste próbki odpływu guza mogą być przydatne w badaniach metabolomicznych w celu identyfikacji nowych biomarkerów steroidowych.

Kluczowymi etapami technicznymi metody ssAVS są: (i) Identyfikacja każdej żyły dopływowej podczas wenografii centralnej nadnerczy. (ii) podczas wenografii należy użyć niewielkiej ilości środka kontrastowego (0,1 - 0,3 ml) i delikatnie go przepłukać, aby uniknąć krwotoku z nadnerczy. (iii) Delikatnie i bez użycia zbyt dużej siły przesunąć prowadnicę, aby uniknąć penetracji żył dopływowych. (iv) Metodę należy przerwać natychmiast w przypadku wystąpienia krwotoku nadnerczy lub podejrzenia jego wystąpienia.

Wybór cewnika macierzystego ma również kluczowe znaczenie dla powodzenia ssAVS. Jeśli chodzi o cAVS RAV, Araki i in. niedawno poinformowali o przydatności trójwymiarowego (3D) cewnika o kształcie3D 15. Cewnik w kształcie litery R (ryc. 1A i 1B) oraz cewnik w kształcie litery X (ryc. 1C) są dostępne jako cewniki typu 3D do ssAVS. Araki i wsp. przeanalizowali kilka parametrów anatomicznych na podstawie wyników tomografii komputerowej w odniesieniu do wskaźnika powodzenia cewników typu 3D15. W analizach jednoczynnikowych (i) krótsza "krótka średnica żyły głównej dolnej (IVC)" (ii) większy "stosunek długiej średnicy do krótkiej średnicy IVC", (iii) mniejszy "kąt poprzeczny RAV", (iv) mniejszy "zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV", oraz (v) mniejszy "kąt pionowy RAV" skorelowany ze wskaźnikiem powodzenia w RAV. W analizie wieloczynnikowej tylko (iv) mniejszy "zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV" był niezależnym predyktorem udanego cewnikowania RAV. Doszli do wniosku, że wyniki analizy wieloczynnikowej mogą wynikać ze stabilności cewnika w IVC; mianowicie szerokość cewników typu 3D (czerwona dwukierunkowa strzałka na rysunku 1A i 1C) dobrze pasuje do "długiej średnicy IVC", stabilizując w ten sposób te cewniki. Ogólnie rzecz biorąc, gdy "długa średnica IVC" jest krótsza niż 25 mm, użyj MK Adnerner-R, w przeciwnym razie MK X.

Ogólnie rzecz biorąc, znaczenie ssAVS to: (i) jego wkład w postęp badań nad nadmiarem hormonów (ii) promowanie częściowej adrenalektomii poprzez wyizolowanie zmiany wytwarzającej hormony do poziomu odcinka nadnerczy (patrz przypadek #1) (iii) promowanie oceny nadmiaru kortyzolu poprzez zbieranie czystego wypływu nadnerczy (patrz przypadek #2) (iv) wykrywanie rzeczywistego idiopatycznego hiperaldosteronizmu (patrz przypadek #3) (v) jego wkład w postęp w rozwoju nowych terapii, co może obejmować przezżylną ablację segmentową nadnerczy. Tak więc, jeśli zostanie wykonany zgodnie z opisem w niniejszym dokumencie, każdy angiograf może z powodzeniem wykonać protokół ssAVS oprócz cAVS i przyczynić się do postępu badań i leczenia nadmiaru hormonów nadnerczy.

ssAVS z cAVS są rutynowo wykonywane w szpitalu Yokohama Rosai Hospital i Uniwersytecie Medycznym Saitama u pacjentów z PA. Między październikiem 2014 r. a wrześniem 2015 r. dwóch angiografów (KM i SM) przeprowadziło ssAVS w 125 przypadkach (odpowiednio 78 i 47 przypadków) ze 100% skutecznością i w rozsądnym czasie (58 - 130 min) bez pęknięcia nadnerczy lub zakrzepicy wymagającej operacji. W tej metodzie ponoszony jest dodatkowy koszt za mikrocewnik (w Japonii 10-krotnie droższy niż cewnik tradycyjny) oraz pomiary PAC/PCC próbek dopływowych. Biorąc jednak pod uwagę kliniczne i naukowe korzyści płynące z zabiegu, dodatkowy koszt jest uzasadniony, przynajmniej w krajach uprzemysłowionych. Jednym z marginalnych ograniczeń ssAVS i obustronnej adrenalektomii jest to, że może nie wyleczyć zmian obustronnych i konieczne są dalsze oceny, które obejmują ocenę nawrotu PA (patrz przypadek #1). Dotyczy to jednak również jednostronnych spraw AP. W związku z tym wyniki te wskazują, że każdy angiograf ma możliwość wykonania ssAVS z wysokim wskaźnikiem sukcesu, postępując zgodnie z protokołem przedstawionym w tym artykule wideo. W celu promowania metody ssAVS na całym świecie, w szpitalu Yokohama Rosai Hospital i na Uniwersytecie Medycznym Saitama zawsze prowadzone są praktyczne szkolenia. Jeśli jesteś zainteresowany tą metodą, skontaktuj się z tymi instytucjami.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Dziękujemy za wsparcie finansowe od Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki (KAKENHI-Granty dla K.N [26893261]), Okinaka Memorial Institute for Medical Research (dla KN) oraz japońskiego Ministerstwa Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (dla TN); Pani Kohichi Kamata i Atsushi Seyama z Wydziału Patologii w Międzynarodowym Centrum Medycznym Uniwersytetu Medycznego Saitama za doskonałą pomoc w barwieniu histochemicznym i immunohistochemicznym; a także Dr. Celso E. Gomez-Sanchez za dostarczenie mysiego przeciwciała monoklonalnego CYP11B2 i przeciwciała monoklonalnego CYP11B1 szczura.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Cewnik CX EII z kształtem MK Adnerna-RSilux co.GA-E5F-MK1-60SCewnik 3D do pobierania próbek z prawej żyły nadnerczy
Cewnik CX EII z kształtem MK XSilux co.GA-E5F [MK-X] 60SCewnik 3D do pobierania próbek z prawej żyły nadnerczy
Prowadnik Aqua V3Formec co.HS8616Hprowadnik do mikrocewnika
Gold Crest Micro-CatheterGoldcrest Medic Inc.Mikrocewnik KCV29S1S-OMdo superselektywnego pobierania próbek żył nadnerczy
Cewnik CX-UII z kształtem MK ADRENAL-LSilux co.GA-US5F [MK-3] B65SCewnik 3D do pobierania próbek z lewej nadnerczy

Bibliografia

  1. Funder, J. W., et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 101 (5), 1889-1916 (2016).
  2. Akehi, Y., et al. Proposed diagnostic criteria for subclinical Cushing's syndrome associated with adrenal incidentaloma. Endocr J. 60 (7), 903-912 (2013).
  3. Choi, M., et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 331 (6018), 768-772 (2011).
  4. Beuschlein, F., et al. Somatic mutations in ATP1A1 and ATP2B3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary hypertension. Nat Genet. 45 (4), 440-444 (2013).
  5. Scholl, U. I., et al. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet. 45 (9), 1050-1054 (2013).
  6. Azizan, E. A., et al. Somatic mutations in ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet. 45 (9), 1055-1060 (2013).
  7. Tamura, A., et al. Somatic KCNJ5 mutation occurring early in adrenal development may cause a novel form of juvenile primary aldosteronism. Mol Cell Endocrinol. 441, 134-139 (2017).
  8. McLachlan, M. S., Roberts, E. E. Demonstration of the normal adrenal gland by venography and gas insufflation. Br J Radiol. 44 (525), 664-671 (1971).
  9. Nishikawa, T., Matsuzawa, Y., Saito, J., Omura, M. Is it Possible to Extirpate Cardiovascular Events in Primary Aldosteronism After Surgical Treatment. Jpn Clin Med. 1, 21-23 (2010).
  10. Nishikawa, T., Matsuzawa, Y., Saito, J., Omura, M. Super-selective ACTH-stimulated adrenal venous sampling can simply differentiated bilateral adrenal hyperplasia from bilateral adenomas in primary aldosteronism. 35th Meeting of the International Aldosterone Conference, Washington D.C, , 35-36 (2009).
  11. Nishimoto, K., et al. Case Report: Nodule Development From Subcapsular Aldosterone-Producing Cell Clusters Causes Hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 101 (1), 6-9 (2016).
  12. Miekos, E. Anatomical basis of radiodiagnosis of the adrenal gland. Int Urol Nephrol. 11 (3), 193-200 (1979).
  13. Omura, M., Saito, J., Matsuzawa, Y., Nishikawa, T. Supper-selective ACTH-stimulated adrenal vein sampling is necessary for detecting precisely functional state of various lesions in unilateral and bilateral adrenal disorders, inducing primary aldosteronism with subclinical Cushing's syndrome. Endocr J. 58 (10), 919-920 (2011).
  14. Nishikawa, T., Omura, M., Saito, J., Matsuzawa, Y. Primary aldosteronism: comparison between guidelines of the Japanese and the US Endocrine Society. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 7 (6), 637-645 (2012).
  15. Araki, T., Okada, H., Onishi, H. Does catheter shape influence the success of right adrenal venous sampling? The interaction of catheter shape to anatomical factors on CT. Jpn J Radiol. 34 (11), 707-717 (2016).
  16. Young, W. F., Stanson, A. W. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxf). 70 (1), 14-17 (2009).
  17. Harsha, A., Trerotola, S. O. Technical aspects of adrenal vein sampling. J Vasc Interv Radiol. 26 (2), 239(2015).
  18. Nishikawa, T., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism--the Japan Endocrine Society 2009. Endocr J. 58 (9), 711-721 (2011).
  19. Nishimoto, K., et al. Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to the pathogenesis of primary aldosteronism. Mol Cell Endocrinol. , (2016).
  20. Nishimoto, K., et al. Adrenocortical zonation in humans under normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab. 95 (5), 2296-2305 (2010).
  21. Funder, J. W., et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 93 (9), 3266-3281 (2008).
  22. Heitzer, E., Auer, M., Ulz, P., Geigl, J. B., Speicher, M. R. Circulating tumor cells and DNA as liquid biopsies. Genome Med. 5 (8), 73(2013).
  23. Alix-Panabieres, C., Pantel, K. Clinical Applications of Circulating Tumor Cells and Circulating Tumor DNA as Liquid Biopsy. Cancer Discov. 6 (5), 479-491 (2016).
  24. Pinzani, P., et al. Detection of circulating tumor cells in patients with adrenocortical carcinoma: a monocentric preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 98 (9), 3731-3738 (2013).
  25. Pantel, K., et al. Circulating epithelial cells in patients with benign colon diseases. Clin Chem. 58 (5), 936-940 (2012).
  26. Chiu, L. Y., et al. Identification of differentially expressed microRNAs in human hepatocellular adenoma associated with type I glycogen storage disease: a potential utility as biomarkers. J Gastroenterol. 49 (8), 1274-1284 (2014).
  27. Nishimoto, K., et al. Aldosterone-stimulating somatic gene mutations are common in normal adrenal glands. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (33), E4591-E4599 (2015).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Technika mikrocewnikowapobieranie pr bek z y y dop ywowejst enie aldosteronu w osoczust enie kortyzolu w osoczucyfrowa angiografia subtrakcyjnatest stymulacji kosyntropinprocedura adrenektomiigruczolakorzak produkuj cy aldosteron
Nowatorska metoda: superselektywne pobieranie próbek z nadnerczy
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.