Artykuł metodologiczny

Nowatorska metoda: superselektywne pobieranie próbek z nadnerczy

27.1K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/55716

⸱

15 września 2017

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, Nerima Hikarigaoka Hospital, 2Department of Uro-Oncology, Saitama Medical University International Medical Center, 3Endocrinology & Diabetes Center, Yokohama Rosai Hospital, 4Division of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medicine, 5Department of Medical Education, School of Medicine, California University of Science and Medicine, 6Department of Pathology, Saitama Medical University International Medical Center, 7Department of Radiology, Yokohama Rosai Hospital

W tym artykule

Podsumowanie

'Super-selektywne' pobieranie próbek z żył nadnerczy (ssAVS, zwane również segmentalnym próbkowaniem z żył nadnerczy: sAVS) zostało przeprowadzone przy użyciu mikrocewnika w celu identyfikacji segmentów nadnerczy, które produkują nadmierne ilości hormonów. Opisano technikę ssAVS, przedstawiono przypadki, w których za pomocą ssAVS zidentyfikowano zmiany segmentowe nadnerczy, a także omówiono przydatność ssAVS w przyszłych badaniach nadnerczy.

Streszczenie

Pierwotny aldosteronizm (PA) i subkliniczny zespół Cushinga (SCS) to stany, w których nadnercza autonomicznie wytwarzają nadmierne ilości odpowiednio aldosteronu i kortyzolu. Konwencjonalna metoda pobierania próbek z żył nadnerczy (cAVS) polega na pobieraniu próbek krwi z obu centralnych żył nadnerczy i jest przydatna do identyfikacji lateralnego charakteru nadmiernej produkcji hormonów w jednostronnej zmianie (zmianach), jak udokumentowano w przypadkach PA. W cAVS stężenia kortyzolu w osoczu (PCC) są wykorzystywane do normalizacji stężeń aldosteronu w osoczu (PAC). Opracowano nowatorską metodę "superselektywnego" pobierania próbek z żył nadnerczy (ssAVS) przy użyciu mikrocewnika, który pobiera próbki krwi z żył dopływowych nadnerczy (TV). PAC w próbkach ssAVS nie wymagają normalizacji PCC, ponieważ próbki zawierają ograniczoną ilość ogólnoustrojowej krwi żylnej, jeśli taka istnieje. Metoda ssAVS umożliwiła wykrycie zmian segmentowych w obu nadnerczach, które mogą być leczone za pomocą obustronnej adrenalektomii, oszczędzając w ten sposób segment (segmenty) wolny od zmian. Prawe i lewe nadnercza mają zazwyczaj po trzy telewizory, tj. telewizory górne, boczne i dolne w prawym nadnerczu, a także telewizory górno-środkowe, górno-boczne i boczne w lewej nadnerczy. W metodzie ssAVS wymagane są specyficzne cewniki rodzicielskie i technika obchodzenia się z nimi, które zostały opisane w niniejszym dokumencie. Ponadto przedstawiono wyniki ssAVS z trzech przypadków PA: obustronnego gruczolaka wytwarzającego aldosteron (APA) (przypadek #1), lewego i prawego możliwego gruczolaka wytwarzającego kortyzol powodującego SCS (przypadek #2) oraz idiopatycznego hiperaldosteronizmu, w którym obustronne segmenty nadnerczy wytwarzały nadmierne ilości aldosteronu (przypadek #3). Metoda ssAVS nie jest trudna dla biegłych angiografów, a zatem jest zalecana na całym świecie w leczeniu przypadków PA, dla których cAVS nie stanowi realnej opcji leczenia chirurgicznego.

Wprowadzenie

Pierwotny aldosteronizm (PA) i subkliniczny zespół Cushinga (SCS) to stany, w których nadnercza autonomicznie wytwarzają nadmierne ilości odpowiednio aldosteronu i kortyzolu. U dorosłych PA jest głównie spowodowany przez gruczolaka wytwarzającego aldosteron (APA) lub idiopatyczny hiperaldosteronizm (IHA)1, podczas gdy SCS jest głównie spowodowany przez gruczolaka wytwarzającego kortyzol2. Mutacje somatyczne w genach kanału jonowego/pompy, w tym kanału potasowego, wewnętrznie prostującej podrodziny J, członka 5 (KCNJ5), zostały zidentyfikowane w APA i są związane z autonomiczną produkcją aldosteronu3,4,5,6. Rodzinny hiperaldosteronizm typu 1 - 3 jest rzadkim typem PA, a typ 3 jest spowodowany mutacją linii zarodkowej KCNJ53. Niedawno zidentyfikowano przypadek nowego typu młodocianego PA, który prawdopodobnie był spowodowany genetyczną mozaicyzmem normalnych i zmutowanych komórek kory nadnerczy KCNJ5, został niedawno zidentyfikowany7. W przypadku młodzieńczego PA kora nadnerczy składała się z normalnej części i zmian hiperplastycznych wytwarzających aldosteron, przy czym normalna część była identyfikowana za pomocą nowatorskiej "superselektywnej" metody pobierania próbek z żył nadnerczy (ssAVS, zwanej również segmentalnym pobieraniem próbek z żył nadnerczy) opisanej w niniejszym dokumencie. Metoda ssAVS pozwoliła temu pacjentowi z obustronnym PA na chirurgiczne leczenie poprzez obustronną adrenalektomię, oszczędzając normalną część7.

Pobieranie próbek z żył nadnerczy zostało po raz pierwszy zgłoszone w 1971 roku8, kiedy tomografia komputerowa (CT) nie została jeszcze opracowana. W "konwencjonalnym" pobieraniu próbek z żył nadnerczy (cAVS) cewnik jest wprowadzany do obu centralnych żył nadnerczy, z których pobierane są próbki krwi. W związku z tym cAVS jest przydatny tylko do oceny lateralizacji PA, a nie do identyfikacji opcji chirurgicznych dla obustronnego PA. Doktorzy Masao Omura i Kohzoh Makita (autorzy tego artykułu) ze szpitala Yokohama Rosai opracowali metodę ssAVS w celu zbadania dodatkowych opcji leczenia chirurgicznego PA7,8,9,10,11, która może być również przydatna dla SCS, jak opisano w Przypadku #2 (zobacz Reprezentatywne wyniki).

W ssAVS próbki krwi są pobierane z małych żył dopływowych nadnerczy (TVs: mniejsze odgałęzienia głównych żył nadnerczy) za pomocą specjalistycznego mikrocewnika z dzieloną końcówką9. Prawe i lewe nadnercza mają zazwyczaj po trzy żyły dopływowe, tj. Telewizory górne, boczne i dolne w prawym nadnerczu, a także telewizory górno-środkowe, górno-boczne i boczne w lewym nadnerczu. Zidentyfikowano bardzo niewiele połączeń między tymi telewizorami12. W związku z tym ssAVS umożliwia identyfikację określonego segmentu nadnercza, który nie wytwarza aldosteronu autonomicznie w obrębie dotkniętego nadnercza, umożliwiając w ten sposób obustronną operację nadnerczy na obustronnym PA przy zachowaniu niedotkniętych odcinków nadnerczy. Ponadto metoda ssAVS ma zastosowanie do badań nad patofizjologią nowych typów PA, takich jak młodociane PA (opisane powyżej7) i obustronne APA13,14. Ze względu na to, że ma to kluczowe znaczenie dla leczenia obustronnych PA i wyjaśnienia ich patogenezy, która może obejmować "idiopatyczny" hiperaldosteronizm, ssAVS jest zalecany na całym świecie, w związku z czym w niniejszym dokumencie przedstawiono szczegółowy opis stosowanej metody.

Protokół

To badanie zostało zatwierdzone przez Instytucjonalne Komisje Rewizyjne Międzynarodowego Centrum Medycznego Uniwersytetu Medycznego Saitama i Szpitala Yokohama Rosai (zatwierdzenie #: odpowiednio 16-093 i 26-38). Przed zabiegiem uzyskano pisemną zgodę wszystkich pacjentów.

1. Przygotowanie pacjenta

  1. Połóż pacjenta na łóżku do badań.
  2. Umieść linię żylną w górnej części ramienia (lub lewej nodze) w celu podania leków podczas zabiegu.
  3. Osłonkę dostępową wprowadzić do prawej żyły udowej po odpowiedniej dezynfekcji skóry i znieczuleniu miejscowym.
  4. Pobrać próbkę krwi (1 ml) z prawej żyły udowej (próbka krwi obwodowej przed podaniem kosyntropiny).

2. Cewnikowanie

  1. ssAVS telewizorów z prawej strony nadnerczy
    1. Wprowadzić cewnik o kształcie MK Adnernal-R (Rysunek 1A i 1B) lub cewnik o kształcie MK X (Rysunek 1C) do prawej żyły nadnerczy (RAV), jak wcześniej zgłoszono 15,16, pobrać próbkę krwi (1 ml) i usunąć cewnik (prawa próbka cAVS przed podaniem kosyntropiny). W razie potrzeby użyj mikrocewnika.
    2. Wybierz odpowiedni cewnik rodzicielski dla prawego nadnercza: Gdy "długa średnica IVC" jest krótsza niż 25 mm, użyj MK Adrenal-R. W przeciwnym razie użyj MK X.
    3. W razie potrzeby zmień kształt cewnika macierzystego.
      1. Na podstawie obrazów tomografii komputerowej zmień kształt szerokości wybranego cewnika (czerwone dwukierunkowe strzałki w Rysunek 1A lub 1C), aby pasował do "długiej średnicy IVC"15 (patrz również przypadek #1) i kąta końcówki cewnika, aby pasował do "zmodyfikowanego kąta poprzecznego RAV"15 (patrz również Przypadek #1).
      2. Zmień kształt cewnika, stosując do cewników parę o wysokiej temperaturze z przegotowanej wody (np. czajnika elektronicznego). Szczegółowe procedury są opisane w innym miejscu15.
    4. Umieść końcówkę cewnika macierzystego w RAV pod odpowiednim kątem (średni zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV: 123,6 °)15 i głębokości (1 - 2 mm).
      UWAGA: Dokładne umieszczenie cewnika rodzicielskiego jest niezbędne do dostarczenia mikrocewnika do docelowego telewizora.
    5. Manipuluj cewnikiem macierzystym, aby zmienił kierunek końcówki cewnika, aby skierować się do jednego z właściwych telewizorów, a następnie wprowadź mikrocewnik wypełniony solą fizjologiczną za pomocą prowadnika.
      UWAGA: Pchanie i ciągnięcie cewnika macierzystego zmieni kąt pionowy cewnika macierzystego, tj. gdy cewnik typu 3D jest ciągnięty w kierunku stopy, końcówka cewnika jest skierowana do góry, podczas gdy końcówka cewnika jest skierowana w dół, gdy cewnik jest popychany (patrz przypadek #1 poniżej). Po wprowadzeniu końcówki cewnika do wyjścia RAV pod odpowiednim kątem i na odpowiednią głębokość, można wprowadzić mikrocewnik. Ważne jest, aby badający nie dopuścił do głębokiego oddychania pacjenta, w przeciwnym razie kąt pionowy może ulec zmianie. Opisany powyżej mikrocewnik wprowadza się za pomocą prowadnika do telewizora.
    6. Wykonać wenografię za pomocą cyfrowej angiografii subtrakcyjnej przez mikrocewnik z niewielką ilością środka kontrastowego rozcieńczonego solą fizjologiczną (1:1) (0,1 - 0,3 ml; wstrzyknięcie jopromidu) i delikatnie go przepłukać. Powoli pobrać 1 ml próbki krwi w celu pomiaru stężenia aldosteronu w osoczu (PAC) i stężenia kortyzolu w osoczu (PCC).
    7. Odciągnij lekko mikrocewnik do tyłu i przepłucz przewód mikrocewnika co najmniej 0,5 ml soli fizjologicznej. Skieruj końcówkę cewnika macierzystego na następny telewizor.
    8. Powtórz kroki 2.1.6 i 2.1.7 powyżej dla wszystkich prawych telewizorów.
  2. ssAVS telewizorów z lewej nadnerczy
    1. Wprowadzić cewnik w kształcie litery L (Rycina 2) do lewej żyły nadnerczy (LAV), pobrać próbkę krwi (1 ml) i usunąć cewnik (lewa próbka cAVS przed podaniem kosyntropiny). Użyj mikrocewnika.
    2. Umieścić cewnik macierzysty.
      UWAGA: Anatomicznie lewa żyła centralna nadnerczy zlewa się z żyłą przeponową dolną, a krew żylna w tych żyłach przepływa do LAV8. Dlatego, aby pobrać tylko próbki krwi żylnej z tkanek lewego nadnercza, konieczne jest cewnikowanie do lewej żyły centralnej nadnerczy, tj. cewnikowanie do punktu przed połączeniem się z żyłą przeponową dolną, co zwykle wymaga mikrocewnikowania, nawet w przypadku cAVS. Podczas wykonywania wenografii centralnej nadnerczy, podobnie jak po prawej stronie, ważne jest, aby zidentyfikować telewizory z lewej strony nadnerczy, szczególnie telewizję boczną (patrz "Przypadek #2 jako przykład LAV-ssAVS"). Do użytku preferowano cewnik w kształcie litery L. Części #1, #2 i #3 (Rysunek 2) cewnika pasują odpowiednio do IVC, żyły nerkowej, a także wspólnego pnia żyły przeponowej dolnej i LAV, dzięki czemu część #3 stabilnie siedzi we wspólnym tułowiu.
    3. Wprowadź mikrocewnik do telewizora lewego nadnercza i pobierz próbki krwi z lewego telewizora. Patrz kroki 2.1.5 - 2.1.6 powyżej, aby zapoznać się z ogólnymi procedurami dotyczącymi telewizorów prawego nadnercza.
      UWAGA: Mikrocewnik i prowadnik (takie same jak te w prawym ssAVS) są wkładane do telewizorów (zazwyczaj telewizorów górno-środkowych, górno-bocznych i bocznych), jak opisano w przypadku #2 poniżej, a następnie pobierane są próbki krwi.

3. Po iniekcjach

  1. Wstrzyknąć 200 μg syntetycznego hormonu adrenokortykotropowego (kosyntropina, bolus) przez linię żylną, a następnie kontynuować podawanie kosyntropiny w ilości 50 μg/min.
  2. Piętnaście minut po wstrzyknięciu kosyntropiny w bolusie należy ponownie wykonać cAVS, jak opisano powyżej, i ssAVS, jak opisano w krokach 2.1 i 2.2. Zbierz po 1 ml krwi.
  3. Pobrać próbkę krwi z prawej żyły udowej.
  4. Usuń wszystkie cewniki i uzyskaj dostęp do osłony, a następnie zakończ badania cAVS i ssAVS po zwężeniu.
    UWAGA: Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat ogólnej techniki pobierania próbek z żył nadnerczy (kroki z wyjątkiem 3.2), zapoznaj się z innymi podręcznikami lub czasopismami17.

Wyniki

Przypadek nr 1 (YRPA #3472)

Pacjentka w przypadku nr 1 była 46-letnią kobietą. W wieku 33 lat została hospitalizowana w lokalnym szpitalu z powodu ciężkiego nadciśnienia tętniczego z hipokaliemią (K w surowicy 1,8 [norma: 3,5 - 5,9] mEq/L). Na podstawie wyników badań krwi zdiagnozowano u niej PA (PAC 320 [35,7 - 240] pg/mL, PRA <0,1 [0,3 - 2,9] ng/mL/h). Tomografia komputerowa (CT) wykazała obustronną gruczolakowatość kory nadnerczy (brak danych). Po cAVS (brak danych) przeszła lewostronną adrenalektomię, jednak PA utrzymywała się. Trzynaście lat po pierwszej operacji (w wieku 46 lat) została skierowana do szpitala Yokohama Rosai w celu oceny PA. Badanie fizykalne nie wykazało odchyleń, z wyjątkiem wysokiego wskaźnika masy ciała (29,3 [<25] kg/m2). Badania laboratoryjne były w normie, z wyjątkiem bardzo wysokiego poziomu PAC (1490 pg/mL) i bardzo niskiego poziomu K w surowicy (2,2 mEq/L). Poziom PAC pozostał bardzo wysoki (2550 [wartość odcięcia: <60] pg/mL) nawet 4 godziny po infuzji 2 L soli fizjologicznej (test infuzyjny z solą fizjologiczną), co sugerowało ciężki przebieg PA. Tomografia komputerowa jamy brzusznej ujawniła 22-milimetrowy guz prawego nadnercza (Ryc. 3A).

Procedury cAVS i ssAVS przeprowadzono w warunkach stymulacji syntetycznym hormonem adrenokortykotropowym (ACTH). Na podstawie CT „długość średnicy IVC” (długość czerwonej linii przerywanej na Ryc. 3A) oraz „zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV” (większy kąt między czerwoną a niebieską linią przerywaną na Ryc. 3A) wynosiły odpowiednio 28 mm i 145 stopni. „Szerokość” oraz „kąt końcówki” cewnika o kształcie X (Ryc. 1C) zostały przedoperacyjnie przekształcone tak, aby pasowały do IVC i RAV, zgodnie ze szczegółami opisanymi w publikacji15. Cewnikowanie ujścia RAV wykonano szybko i bez trudności. Wenografia prawej nadnerczowej wykazała, że boczna TV była znacznie poszerzona (różowa grot strzałki na Ryc. 3B) w punkcie, w którym jej odgałęzienia obrysowywały kształt guza, co sugerowało, że duża objętość krwi odpływała z gruczolaka do tej TV. Wprowadzono mikrocewnik i pobrano próbkę krwi z bocznej TV po potwierdzeniu jej obrazu w wenografii (Ryc. 3C). Poprzez odsuwanie i przesuwanie cewnika, mikrocewnik został z łatwością wprowadzony do górnej i dolnej TV w celu wykonania wenografii (Ryc. 3D oraz 3E), po czym dokonano pobrania próbek.

Stężenie PAC w żyle centralnej i bocznej TV było bardzo wysokie (odpowiednio 422 000 pg/mL i 588 000 pg/mL; zakres prawidłowy dla obu < 14 000 pg/mL18), co sugerowało, że guz był APA (Rycyna 3C, Tabela 1). Stężenia PAC w górnej i dolnej TV wynosiły odpowiednio 8 230 pg/mL i 12 600 pg/mL (Rycina 3D i 3E), co wskazywało, że te TV zbierały krew z prawidłowych tkanek nadnerczy. Poziomy PCC w żyle centralnej, górnej TV, bocznej TV i dolnej TV były zbliżone (odpowiednio 1 110 µg/dL, 1 150 µg/dL, 1 050 µg/dL i 1 080 µg/dL), co sugerowało, że produkcja kortyzolu była jednolita w całej korze nadnerczy, w tym w części z guzem. Zatem wartości PAC/PCC, które są zazwyczaj stosowane do analizy danych w cAVS, były zgodne z wartościami PAC w cAVS i ssAVS w tym przypadku. Pacjentka przeszła częściową adrenalektomię z oszczędzeniem prawidłowej części nadnercza. Badanie patomorfologiczne wykazało gruczolaka kory nadnerczy (T na Rycynie 3F), który w wielu komórkach wykazywał ekspresję syntazy aldosteronu (CYP11B2) (T na Rycynie 3G) oraz w niewielkiej liczbie komórek steroidowej 11β-hydroksylazy (CYP11B1, enzymu syntetyzującego kortyzol) (T na Rycynie 3H), co potwierdziło diagnozę APA19,20. W sąsiednim prawidłowym nadnerczu, mimo że CYP11B2 nie była wyrażana w strefie kłębowatej, co mogło wynikać z niskiego poziomu krążącej reniny, CYP11B1 była wyrażana w strefie pasmowatej i siateczkowatej (N na Rycynie 3H), co sugerowało prawidłową produkcję kortyzolu. Te wyniki patomorfologiczne APA oraz stłumiona ekspresja CYP11B2 w sąsiedniej prawidłowej tkance nadnercza były zgodne z wynikami ssAVS (Tabela 1). Po operacji ciśnienie tętnicze krwi (114/62 mmHg) oraz stężenia PAC i PRA we krwi obwodowej (odpowiednio 52 pg/mL i 0,8 ng/mL/h) uległy normalizacji bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.

Przypadek nr 2 (YRPA #4119)

Przypadek nr 2 dotyczył 59-letniego mężczyzny z nadciśnieniem tętniczym od 45. roku życia. Podczas rutynowego badania fizykalnego w tomografii komputerowej (CT) przypadkowo zidentyfikowano obustronne guzki nadnerczy, które uległy wzmocnieniu po podaniu środka kontrastowego (Rycina 4A). Pacjent został skierowany do szpitala Yokohama Rosai w celu dalszej diagnostyki nadciśnienia tętniczego i guzków nadnerczy. Badanie fizykalne było prawidłowe, bez widocznych cech zespołu Cushinga. Wyniki badań krwi były w normie, w tym PCC (7,6 [6,2 - 18,0] µg/dL), ACTH (20,8 [7,2 - 63,3] pg/mL) oraz PAC (201 pg/mL), z wyjątkiem PRA (<0,2 ng/mL/h) i potasu w surowicy K (3,0 mEq/L). Test infuzji soli fizjologicznej wykazał wysokie stężenie PAC (374 pg/mL). Wartości PCC o godzinie 23:00 oraz po nocnej podaży 1 mg deksametazonu wynosiły odpowiednio 6,8 i 7,2 (wartości odcięcia: ≤5 i ≤1,8) µg/dL. W związku z powyższym zdiagnozowano u pacjenta PA z SCS2,18.

W celu zidentyfikowania guza odpowiedzialnego za nadmierną produkcję hormonów, przeprowadzono cAVS wraz z ssAVS podczas syntetycznej stymulacji ACTH. Wenografia lewego nadnercza z użyciem mikrokatetera wprowadzonego przez kateter w kształcie litery L (Rycina 2) pozwoliła zidentyfikować typową górną żyłę środkową (żółty grot strzałki na Rycynie 4B), górną żyłę boczną (czerwony grot strzałki) oraz boczną żyłę nadnerczową (różowy grot strzałki). Górna żyła środkowa wykazywała krótki defekt wypełnienia, prawdopodobnie spowodowany gruczolakiem (zielone strzałki na Rycynie 4B). Warto zaznaczyć, że końcówka mikrokatetera (czarny grot strzałki na Rycynie 4B) została umieszczona w centralnej żyle nadnerczowej przed jej połączeniem z dolną żyłą przeponową, co umożliwiło niezakłócone obrazowanie bocznej żyły nadnerczowej. Wzdłuż drutu prowadzącego mikrokateter wprowadzono do górnej żyły środkowej (brak dostępnej wenografii) oraz górnej żyły bocznej (Rycina 4C) w celu wykonania wenografii i pobrania próbek. Żyła boczna łączyła się prostopadle z żyłą centralną, co było wynikiem typowym. Końcówkę mikrokatetera wraz z drutem prowadzącym zagięto i wprowadzono do bocznej żyły nadnerczowej, następnie pobrano próbkę krwi. Jak opisano w Przypadku nr 1, wykonano również cAVS z RAV oraz ssAVS z prawej górnej żyły nadnerczowej (czerwony grot strzałki na Rycynie 4E), bocznej żyły nadnerczowej (różowy grot strzałki) poniżej guza oraz dolnej żyły nadnerczowej (żółty grot strzałki).

W analizach danych cAVS i ssAVS wykorzystano wartości PAC i PCC, a nie stosunki PAC/PCC, ponieważ wartości PCC znacznie różniły się między prawymi a lewymi TV (mediana i rozstęp ćwiartkowy: odpowiednio 99,6 oraz 70,3 - 577,5 µg/dL, Tabela 1). PAC w lewej żyle centralnej nadnercza było wysokie (94 800 [<14 000] pg/mL), a w lewej górnej żyle średniej TV było bardzo wysokie (304 000 pg/mL: 3,2-krotność wartości w żyle centralnej), co sugerowało, że guz lewego nadnercza był zmianą odpowiedzialną za PA. Jednakże PAC w lewych górnych żyłach bocznych i żyłach bocznych TV było niskie (odpowiednio 2 060 i 2 240 pg/mL), co sugeruje, że zbierają one krew z obszarów niezajętych przez guz. PCC w lewej żyle centralnej, górnej żyle średniej TV, górnej żyle bocznej TV i żyle bocznej TV (odpowiednio 74,7 µg/dL, 87,1 µg/dL, 75,7 µg/dL i 54,1 µg/dL) było znacznie niższe niż w Przypadku nr 1, co sugeruje, że produkcja kortyzolu była stłumiona w całej lewej korze nadnercza, w tym w obrębie guza, z powodu nadmiernej produkcji kortyzolu przez prawy nadnercze, jak opisano poniżej. W odniesieniu do prawego nadnercza, PAC w prawej żyle centralnej (5 190 pg/mL, tzn. w zakresie normy <14 000) i bocznej TV (5 300 pg/mL) było wyższe niż w górnych i dolnych TV (odpowiednio 1 710 i 2 180 pg/mL), co sugerowało, że prawy guz produkował niewielką ilość aldosteronu. PCC w prawej bocznej TV (1 050 µg/dL) było znacznie wyższe niż w prawej górnej TV (112 µg/dL), prawej dolnej TV (420 µg/dL) i lewych TV, co sugeruje, że guz prawego nadnercza produkował nadmierne ilości kortyzolu (tzn. gruczolak produkujący kortyzol) i spowodował SCS. W celu leczenia PA pacjent poddał się prawostronnej częściowej adrenalektomii, co znormalizowało nadciśnienie tętnicze (136/82 mmHg bez leków przeciwnadciśnieniowych) oraz PAC (50 pg/mL) 3 dni po operacji. Badanie patomorfologiczne zidentyfikowało gruczolaka kory nadnerczy (T na Rysunku 4F), który wykazywał ekspresję CYP11B2 (T na Rysunku 4G), ale nie CYP11B1 (T na Rysunku 4H), co potwierdziło rozpoznanie APA. Sąsiednia prawidłowa tkanka nadnercza nie wykazywała ekspresji CYP11B1 (N na Rysunku 4H>, co sugeruje, że produkcja kortyzolu była stłumiona z powodu prawdopodobnego gruczolaka produkującego kortyzol po przeciwnej stronie. Te wyniki patomorfologiczne gruczolaka i sąsiedniej tkanki nadnercza były zgodne z wynikami ssAVS (Tabela 1). Obecnie prowadzona jest obserwacja SCS bez leczenia, ponieważ nie spowodował on nadciśnienia tętniczego ani upośledzenia tolerancji glukozy2.

Ogólnie rzecz biorąc, w Przypadkach #1 i #2 metoda ssAVS wyraźnie wskazała na segmentową produkcję hormonów nadnerczy, nie tylko w przypadku aldosteronu, ale również kortyzolu, co umożliwiło leczenie tych pacjentów metodą chirurgiczną.

Przypadek nr 3 (YRPA #8243)

Pacjentka nr 3 była 50-letnią kobietą z zawrotami głowy spowodowanymi ciężkim nadciśnieniem tętniczym, na które chorowała od 48. roku życia. Wysoki stosunek PAC do PRA ([131 pg/mL] / [0.3 ng/mL/h] = 436,7, [punkt odcięcia: <200]18) sugerował występowanie PA. Została skierowana do Yokohama Rosai Hospital w celu dalszej diagnostyki nadciśnienia. Badanie przedmiotowe było prawidłowe, a wskaźnik masy ciała (BMI) znajdował się w normie (23,4 kg/m2). Badania krwi były prawidłowe, w tym PAC (183 pg/mL) i PRA (0.4 ng/mL/h). Test infuzji soli fizjologicznej wykazał lekko podwyższone PAC (66 [punkt odcięcia: <60] pg/mL)18, co sugerowało łagodną postać PA. Wysoki stosunek PAC do PRA ([146 pg/mL] / [0.4 ng/mL/h] = 365 [punkt odcięcia: < 200]) po podaniu kaptoprylu potwierdził występowanie PA (test z kaptoprylem)18. Badanie CT nie wykazało widocznego gruczolaka nadnerczy (Rysunek 5A). W celu zidentyfikowania segmentu(ów) nadnerczy produkujących aldosteron przeprowadzono cAVS wraz z ssAVS przy stymulacji syntetycznym ACTH. W cAVS wartości PAC/PCC w prawym i lewym żyłach centralnych wynosiły odpowiednio ([57 600 pg/mL] / [901 µg/dL] = 63,9) oraz ([18 000 pg/mL] / [389 µg/dL] = 46,3), co sugerowało obustronne PA (stosunek lateralizacji = 1,4, punkt odcięcia: <2,618, Tabela 1). W prawym ssAVS wartości PAC w górnej TV (#1 na Rysunku 5B), górno-środkowej TV (#2), bocznej TV (#3) i dolnej TV (#4) wynosiły odpowiednio 59 100 pg/mL, 66 400 pg/mL, 57 300 pg/mL i 45 400 pg/mL. W lewym ssAVS wartości PAC w górno-środkowej TV (#1 na Rysunku 5C), górno-bocznej TV (#2), bocznej TV (#3) i dolnej TV (#4) wynosiły odpowiednio 43 900 pg/mL, 19 600 pg/mL, 23 000 pg/mL i 36 900 pg/mL. Zatem wartości PAC były wyższe niż 14 000 pg/mL we wszystkich obustronnych TV, co sugeruje, że w przypadku nr 3 wystąpiła prawdziwa IHA. Obecnie pacjentka jest leczona antagonistą receptora mineralokortykoidowego.

Elastyczne projekty cewników z różnymi kształtami końcówek, średnice podane w mm, przedstawione w układzie porównawczym.
Rycina 1: Cewniki stosowane do prawostronnej procedury cAVS. (A i B) Widoki odpowiednio czołowy i boczny cewnika o kształcie R. (C) Widok czołowy cewnika o kształcie X. Długości wskazane strzałkami dwukierunkowymi na Rycini 1A i 1C są dostosowane do „długiej średnicy IVC“15 dla cAVS. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Schemat naprężeń gnących, odkształcenie metalowego drutu, oznaczone punkty, skala 1 cm, analiza mechaniczna.
Rysunek 2: Cewnik używany do lewego cAVS. Widok z przodu cewnika o kształcie litery L. Części #1, #2 i #3 na rysunku odpowiadają odpowiednio IVC, żyle nerkowej oraz wspólnemu pniowi żyły przeponowej dolnej i LAV, co pozwala na stabilne umieszczenie części #3 w wspólnym pniu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Obrazy TK i angiografii pokazujące anatomię wątroby i naczyń; wyniki histologiczne ilustrują analizę tkanek.
Rycina 3: TK, wenografia w ssAVS, histologia usuniętego nadnercza w przypadku nr 1. (A) TK z kontrastem. Długość czerwonej linii przerywanej wskazuje „średnicę podłużną IVC“15. Większy kąt między czerwoną a niebieską linią przerywaną wskazuje „zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV“15. IVC, żyła główna dolna; Ao, aorta; kid, nerka; T, guz. (B) Wenografia prawej nadnerczowej. Czerwone, żółte i różowe groty strzałek wskazują odpowiednio górną, boczną i dolną TV. (C, D, oraz E) obrazy wenografii odpowiednio bocznej (lat.), górnej (sup.) i dolnej (inf.) TV. Czarne kropki wskazane przez różowe, czerwone i żółte groty strzałek oznaczają końce mikrocewników. (F) Barwienie hematoksyliną i eozyną usuniętego guza kory nadnerczy (T) i sąsiadującej gruczołu nadnerczowego (N). (G oraz H) Immunohistochemia dla syntazy aldosteronowej (CYP11B2: w rycinie skrócone do B2) i steroidowej 11β-hydroksylazy (CYP11B1: B1) na seryjnych przekrojach preparatu z Ryciny 3F. Paski skali w A oraz F-H wskazują odpowiednio 1 cm i 1 mm. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Schematy tomografii komputerowej i angiografii przedstawiające struktury naczyniowe oraz preparaty histologiczne do analizy tkanek.
Rycina 4: TK, wenografia w ssAVS, histologia usuniętego nadnercza w przypadku nr 2. (A) TK z kontrastem. IVC, żyła główna dolna; Ao, aorta; Lt. T: guz kory nadnercza lewego; Rt. T: guz kory nadnercza prawego. (B) Wenografia lewego nadnercza. Żółte, czerwone i różowe groty strzał wskazują odpowiednio górną żyłę środkową, górną żyłę boczną i żyłę boczną (TVs). Wenografię wykonano za pomocą mikrokatetera, którego końcówka jest zaznaczona czarnym grotem strzałki. Zielone strzałki wskazują krótki ubytek wypełnienia, prawdopodobnie spowodowany gruczolakiem. (C i D) Obrazy wenograficzne odpowiednio górnej żyły bocznej (sup. - lat.) i żyły bocznej (lat.). Czerwone i różowe groty strzał wskazują końcówki mikrokateterów (czarne kropki odpowiednio na Rycini 4C i 4D). Należy zauważyć, że groty strzał w tym samym kolorze na Rycini 4B i Ryciniach 4C - 4D wskazują ten sam odcinek żył TV, mimo że wenografia górnej żyły środkowej, zaznaczonej żółtym grotem strzałki na Rycini 4B, nie była dostępna. (F) Barwienie hematoksyliną i eozyną usuniętego guza kory nadnercza (T) i sąsiedniego gruczołu nadnerczy (N). (G i H) Immunohistochemia w kierunku syntazy aldosteronu (CYP11B2: w figurze w skrócie B2) i steroidowej 11β-hydroksylazy (CYP11B1: B1) na seriach skrawków z Ryciny 4F. Paski skali na A oraz F - H wskazują odpowiednio 1 cm i 0,5 mm. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Obrazy TK i angiograficzne przedstawiające anatomię kręgosłupa i naczyń mózgowych z oznaczonymi przebiegami tętnic.
Rycina 5: TK i wenografia w ssAVS w przypadku nr 3. (A) TK z kontrastem. Rt. i Lt oznaczają nadnercza prawe i lewe. (B) Wenografia prawej nadnercza. Numery 1, 2, 3 i 4 z czerwonymi strzałkami wskazują żyły TV górną, górno-środkową, boczną i dolną. (C) Wenografia lewej nadnercza. Numery 1, 2, 3 i 4 z czerwonymi strzałkami wskazują żyły TV górno-środkową, górno-boczną, górno-boczną i górno-boczną. Pasek skali = 1 cm (A). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Tabela przedstawiająca dane z pobierania próbek żylnych z współczynnikami PAC/PCC dla analizy badania nadnerczy.
Tabela 1: Dane cAVS i ssAVS dla przypadków #1 - 3. Aby wyświetlić tę tabelę w powiększeniu, kliknij tutaj.

Dyskusja

W niniejszym artykule opisano technikę ssAVS z reprezentatywnymi wynikami przypadku. Przypadki #1 - 2 i Przypadek #3 były leczone chirurgicznie i medycznie odpowiednio na podstawie wyników ssAVS. Co więcej, wyniki uzyskane dla przypadków #1 - 3 wskazują, że stężenia hormonów steroidowych w próbkach ssAVS wyraźnie odzwierciedlają aktywność hormonalną tkanek nadnerczy, zwłaszcza guzów, prawdopodobnie dlatego, że bezpośrednio uzyskuje się odpływ krwi z guza. Metoda ssAVS może odegrać nieocenioną rolę w identyfikacji dotkniętych segmentów nadnerczy z obustronnych zmian kory nadnerczy (np. Przypadki #1 - 2), w ostatecznych diagnozach IHA (np. Przypadek #3) oraz w badaniach podstawowych w celu wyjaśnienia patofizjologii chorób kory nadnerczy i odkrycia nowych biomarkerów tych chorób, jak omówiono poniżej.

Wytyczne dla PA 1,18,21 zalecają wykonanie cAVS w celu zidentyfikowania jednostronnego uszkodzenia nadnerczy PA poprzez obliczenie współczynnika lateralizacji ([wyższy PAC/PCC] / [niższy PAC/PCC]). Jednak to obliczenie może skutkować błędną diagnozą, gdy współistnieją zmiany wytwarzające kortyzol. Prawdopodobny gruczolak wytwarzający kortyzol w przypadku #2 wyraźnie wytwarzał nadmierne ilości kortyzolu w prawym nadnerczu, a produkcja kortyzolu w lewym nadnerczu została stłumiona. Ważne jest, aby pamiętać, że wiele APA wytwarza również nadmierne ilości kortyzolu, ponieważ często wyrażają zarówno CYP11B2, jak i CYP11B120. Innym ograniczeniem zlateralizowanego współczynnika w cAVS jest to, że nie może on odróżnić obustronnych APA od idiopatycznego hiperaldosteronizmu (np. Przypadek #3).

Co więcej, próbki krwi ssAVS mogą znacząco przyczynić się do postępu w badaniach i leczeniu nadmiaru hormonów. Na przykład książka z krwią ssAVS pobrana z gruczolaka może zawierać wysokie stężenia krążących komórek nowotworowych i ich DNA22,23. Wcześniejsze badania wykazały, że metoda płynnej biopsji jest klinicznie przydatna do odróżnienia raka kory nadnerczy od gruczolaka24 oraz do diagnozowania łagodnych chorób gruczolaka 25,26. Aby udowodnić tę koncepcję, obecnie podejmowane są próby wykrycia mutacji związanych z APA, w tym KCNJ5, przy użyciu próbek ssAVS i wysokowydajnego sekwensera nowej generacji 7,11,19,27, co może przyczynić się do przyszłych terapii APA. Komórki poddane płynnej biopsji mogą również zapewnić naukowcom możliwość przeprowadzenia analiz molekularnych IHA, co obecnie nie jest możliwe, ponieważ choroby nie można leczyć chirurgicznie. Oprócz metody płynnej biopsji, czyste próbki odpływu guza mogą być przydatne w badaniach metabolomicznych w celu identyfikacji nowych biomarkerów steroidowych.

Kluczowymi etapami technicznymi metody ssAVS są: (i) Identyfikacja każdej żyły dopływowej podczas wenografii centralnej nadnerczy. (ii) podczas wenografii należy użyć niewielkiej ilości środka kontrastowego (0,1 - 0,3 ml) i delikatnie go przepłukać, aby uniknąć krwotoku z nadnerczy. (iii) Delikatnie i bez użycia zbyt dużej siły przesunąć prowadnicę, aby uniknąć penetracji żył dopływowych. (iv) Metodę należy przerwać natychmiast w przypadku wystąpienia krwotoku nadnerczy lub podejrzenia jego wystąpienia.

Wybór cewnika macierzystego ma również kluczowe znaczenie dla powodzenia ssAVS. Jeśli chodzi o cAVS RAV, Araki i in. niedawno poinformowali o przydatności trójwymiarowego (3D) cewnika o kształcie3D 15. Cewnik w kształcie litery R (ryc. 1A i 1B) oraz cewnik w kształcie litery X (ryc. 1C) są dostępne jako cewniki typu 3D do ssAVS. Araki i wsp. przeanalizowali kilka parametrów anatomicznych na podstawie wyników tomografii komputerowej w odniesieniu do wskaźnika powodzenia cewników typu 3D15. W analizach jednoczynnikowych (i) krótsza "krótka średnica żyły głównej dolnej (IVC)" (ii) większy "stosunek długiej średnicy do krótkiej średnicy IVC", (iii) mniejszy "kąt poprzeczny RAV", (iv) mniejszy "zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV", oraz (v) mniejszy "kąt pionowy RAV" skorelowany ze wskaźnikiem powodzenia w RAV. W analizie wieloczynnikowej tylko (iv) mniejszy "zmodyfikowany kąt poprzeczny RAV" był niezależnym predyktorem udanego cewnikowania RAV. Doszli do wniosku, że wyniki analizy wieloczynnikowej mogą wynikać ze stabilności cewnika w IVC; mianowicie szerokość cewników typu 3D (czerwona dwukierunkowa strzałka na rysunku 1A i 1C) dobrze pasuje do "długiej średnicy IVC", stabilizując w ten sposób te cewniki. Ogólnie rzecz biorąc, gdy "długa średnica IVC" jest krótsza niż 25 mm, użyj MK Adnerner-R, w przeciwnym razie MK X.

Ogólnie rzecz biorąc, znaczenie ssAVS to: (i) jego wkład w postęp badań nad nadmiarem hormonów (ii) promowanie częściowej adrenalektomii poprzez wyizolowanie zmiany wytwarzającej hormony do poziomu odcinka nadnerczy (patrz przypadek #1) (iii) promowanie oceny nadmiaru kortyzolu poprzez zbieranie czystego wypływu nadnerczy (patrz przypadek #2) (iv) wykrywanie rzeczywistego idiopatycznego hiperaldosteronizmu (patrz przypadek #3) (v) jego wkład w postęp w rozwoju nowych terapii, co może obejmować przezżylną ablację segmentową nadnerczy. Tak więc, jeśli zostanie wykonany zgodnie z opisem w niniejszym dokumencie, każdy angiograf może z powodzeniem wykonać protokół ssAVS oprócz cAVS i przyczynić się do postępu badań i leczenia nadmiaru hormonów nadnerczy.

ssAVS z cAVS są rutynowo wykonywane w szpitalu Yokohama Rosai Hospital i Uniwersytecie Medycznym Saitama u pacjentów z PA. Między październikiem 2014 r. a wrześniem 2015 r. dwóch angiografów (KM i SM) przeprowadziło ssAVS w 125 przypadkach (odpowiednio 78 i 47 przypadków) ze 100% skutecznością i w rozsądnym czasie (58 - 130 min) bez pęknięcia nadnerczy lub zakrzepicy wymagającej operacji. W tej metodzie ponoszony jest dodatkowy koszt za mikrocewnik (w Japonii 10-krotnie droższy niż cewnik tradycyjny) oraz pomiary PAC/PCC próbek dopływowych. Biorąc jednak pod uwagę kliniczne i naukowe korzyści płynące z zabiegu, dodatkowy koszt jest uzasadniony, przynajmniej w krajach uprzemysłowionych. Jednym z marginalnych ograniczeń ssAVS i obustronnej adrenalektomii jest to, że może nie wyleczyć zmian obustronnych i konieczne są dalsze oceny, które obejmują ocenę nawrotu PA (patrz przypadek #1). Dotyczy to jednak również jednostronnych spraw AP. W związku z tym wyniki te wskazują, że każdy angiograf ma możliwość wykonania ssAVS z wysokim wskaźnikiem sukcesu, postępując zgodnie z protokołem przedstawionym w tym artykule wideo. W celu promowania metody ssAVS na całym świecie, w szpitalu Yokohama Rosai Hospital i na Uniwersytecie Medycznym Saitama zawsze prowadzone są praktyczne szkolenia. Jeśli jesteś zainteresowany tą metodą, skontaktuj się z tymi instytucjami.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Dziękujemy za wsparcie finansowe od Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki (KAKENHI-Granty dla K.N [26893261]), Okinaka Memorial Institute for Medical Research (dla KN) oraz japońskiego Ministerstwa Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (dla TN); Pani Kohichi Kamata i Atsushi Seyama z Wydziału Patologii w Międzynarodowym Centrum Medycznym Uniwersytetu Medycznego Saitama za doskonałą pomoc w barwieniu histochemicznym i immunohistochemicznym; a także Dr. Celso E. Gomez-Sanchez za dostarczenie mysiego przeciwciała monoklonalnego CYP11B2 i przeciwciała monoklonalnego CYP11B1 szczura.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Cewnik CX EII z kształtem MK Adnerna-RSilux co.GA-E5F-MK1-60SCewnik 3D do pobierania próbek z prawej żyły nadnerczy
Cewnik CX EII z kształtem MK XSilux co.GA-E5F [MK-X] 60SCewnik 3D do pobierania próbek z prawej żyły nadnerczy
Prowadnik Aqua V3Formec co.HS8616Hprowadnik do mikrocewnika
Gold Crest Micro-CatheterGoldcrest Medic Inc.Mikrocewnik KCV29S1S-OMdo superselektywnego pobierania próbek żył nadnerczy
Cewnik CX-UII z kształtem MK ADRENAL-LSilux co.GA-US5F [MK-3] B65SCewnik 3D do pobierania próbek z lewej nadnerczy

Bibliografia

  1. Funder, J. W., et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 101 (5), 1889-1916 (2016).
  2. Akehi, Y., et al. Proposed diagnostic criteria for subclinical Cushing's syndrome associated with adrenal incidentaloma. Endocr J. 60 (7), 903-912 (2013).
  3. Choi, M., et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science. 331 (6018), 768-772 (2011).
  4. Beuschlein, F., et al. Somatic mutations in ATP1A1 and ATP2B3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary hypertension. Nat Genet. 45 (4), 440-444 (2013).
  5. Scholl, U. I., et al. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet. 45 (9), 1050-1054 (2013).
  6. Azizan, E. A., et al. Somatic mutations in ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet. 45 (9), 1055-1060 (2013).
  7. Tamura, A., et al. Somatic KCNJ5 mutation occurring early in adrenal development may cause a novel form of juvenile primary aldosteronism. Mol Cell Endocrinol. 441, 134-139 (2017).
  8. McLachlan, M. S., Roberts, E. E. Demonstration of the normal adrenal gland by venography and gas insufflation. Br J Radiol. 44 (525), 664-671 (1971).
  9. Nishikawa, T., Matsuzawa, Y., Saito, J., Omura, M. Is it Possible to Extirpate Cardiovascular Events in Primary Aldosteronism After Surgical Treatment. Jpn Clin Med. 1, 21-23 (2010).
  10. Nishikawa, T., Matsuzawa, Y., Saito, J., Omura, M. Super-selective ACTH-stimulated adrenal venous sampling can simply differentiated bilateral adrenal hyperplasia from bilateral adenomas in primary aldosteronism. 35th Meeting of the International Aldosterone Conference, Washington D.C, , 35-36 (2009).
  11. Nishimoto, K., et al. Case Report: Nodule Development From Subcapsular Aldosterone-Producing Cell Clusters Causes Hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 101 (1), 6-9 (2016).
  12. Miekos, E. Anatomical basis of radiodiagnosis of the adrenal gland. Int Urol Nephrol. 11 (3), 193-200 (1979).
  13. Omura, M., Saito, J., Matsuzawa, Y., Nishikawa, T. Supper-selective ACTH-stimulated adrenal vein sampling is necessary for detecting precisely functional state of various lesions in unilateral and bilateral adrenal disorders, inducing primary aldosteronism with subclinical Cushing's syndrome. Endocr J. 58 (10), 919-920 (2011).
  14. Nishikawa, T., Omura, M., Saito, J., Matsuzawa, Y. Primary aldosteronism: comparison between guidelines of the Japanese and the US Endocrine Society. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 7 (6), 637-645 (2012).
  15. Araki, T., Okada, H., Onishi, H. Does catheter shape influence the success of right adrenal venous sampling? The interaction of catheter shape to anatomical factors on CT. Jpn J Radiol. 34 (11), 707-717 (2016).
  16. Young, W. F., Stanson, A. W. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxf). 70 (1), 14-17 (2009).
  17. Harsha, A., Trerotola, S. O. Technical aspects of adrenal vein sampling. J Vasc Interv Radiol. 26 (2), 239(2015).
  18. Nishikawa, T., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism--the Japan Endocrine Society 2009. Endocr J. 58 (9), 711-721 (2011).
  19. Nishimoto, K., et al. Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to the pathogenesis of primary aldosteronism. Mol Cell Endocrinol. , (2016).
  20. Nishimoto, K., et al. Adrenocortical zonation in humans under normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab. 95 (5), 2296-2305 (2010).
  21. Funder, J. W., et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 93 (9), 3266-3281 (2008).
  22. Heitzer, E., Auer, M., Ulz, P., Geigl, J. B., Speicher, M. R. Circulating tumor cells and DNA as liquid biopsies. Genome Med. 5 (8), 73(2013).
  23. Alix-Panabieres, C., Pantel, K. Clinical Applications of Circulating Tumor Cells and Circulating Tumor DNA as Liquid Biopsy. Cancer Discov. 6 (5), 479-491 (2016).
  24. Pinzani, P., et al. Detection of circulating tumor cells in patients with adrenocortical carcinoma: a monocentric preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 98 (9), 3731-3738 (2013).
  25. Pantel, K., et al. Circulating epithelial cells in patients with benign colon diseases. Clin Chem. 58 (5), 936-940 (2012).
  26. Chiu, L. Y., et al. Identification of differentially expressed microRNAs in human hepatocellular adenoma associated with type I glycogen storage disease: a potential utility as biomarkers. J Gastroenterol. 49 (8), 1274-1284 (2014).
  27. Nishimoto, K., et al. Aldosterone-stimulating somatic gene mutations are common in normal adrenal glands. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (33), E4591-E4599 (2015).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Technika mikrocewnikowapobieranie próbek z żyły dopływowejstężenie aldosteronu w osoczustężenie kortyzolu w osoczucyfrowa angiografia subtrakcyjnatest stymulacji kosyntropinąprocedura adrenektomiigruczolakorzak produkujący aldosteron
Nowatorska metoda: superselektywne pobieranie próbek z nadnerczy
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.