Artykuł metodologiczny

Skomputeryzowana bateria testowa do badania wpływu farmakodynamicznego leków cholinergicznych na ośrodkowy układ nerwowy we wczesnej fazie opracowywania leków

10.1K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/56569

⸱

11 lutego 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

W tym artykule

Podsumowanie

Zweryfikowana komputerowa bateria testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych jest używana do badania farmakodynamicznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy nowo opracowanych leków we wczesnej fazie rozwoju. Aby zademonstrować baterię testową, opisano ostre działanie mekamylaminy i odwrócenie tego działania przez dwa leki agonistyczne.

Streszczenie

Badanie potencjalnych efektów farmakodynamicznych we wczesnej fazie badań nad lekami na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) może dostarczyć cennych informacji do dalszego rozwoju nowych związków. Wykazano, że skomputeryzowany i dokładnie zwalidowany zestaw testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych jest czuły na wykrywanie indukowanych przez leki skutków wielu nowych i istniejących związków. Bateria testowa obejmuje główne domeny OUN, które, jak wykazano, reagują na działanie leku i mogą być wielokrotnie podawane po podaniu leku w celu scharakteryzowania profilu stężenie-efekt leku.

Standardowe testy w baterii to sakkadowe ruchy gałek ocznych, płynny ruch gałek ocznych w pościgu, wizualna skala analogowa Bowdle'a (VAS), VAS Bonda i Ladyra, kołysanie ciała, adaptacyjne śledzenie, wizualne uczenie się werbalne i ilościowa elektroencefalografia (qEEG). Jednak bateria testowa ma charakter adaptacyjny, co oznacza, że można ją skomponować i dostosować za pomocą testów odpowiednich do badania określonych klas leków, a nawet określonych receptorów.

Pokazanie efektów nowych leków cholinergicznych, które mają mieć prokognitywny wynik, było trudne. Model prowokacyjny farmakologiczny jest narzędziem do wczesnego dowodu farmakologii. W tym przypadku lek sprzedawany jest stosowany w celu wywołania tymczasowych i odwracalnych objawów podobnych do choroby u zdrowych osób, poprzez mechanizm farmakologiczny związany z chorobą, który jest celem jako wskazanie dla nowego związku. Bateria testowa została wdrożona w celu zbadania potencjału antagonisty receptora nikotynowego, mekamylaminy, do wykorzystania jako model prowokacyjny dla dysfunkcji cholinergicznej, obserwowanej w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.

Pogorszenie wyników w sposób zależny od dawki w teście wizualnego uczenia się werbalnego (VVLT; test zdolności uczenia się i pamięci) oraz teście adaptacyjnego śledzenia (miara kontroli wzrokowo-motorycznej i pobudzenia), w szczególności, wykazało, że bateria testowa jest wrażliwa na wykazanie ostrego efektu farmakodynamicznego po podaniu leków antycholinergicznych.

Wprowadzenie

Wraz ze stałym wzrostem oczekiwanej długości życia człowieka w ciągu ostatniego stulecia, częstość występowania i częstość występowania chorób starzejącego się mózgu, takich jak demencja i inne procesy neurodegeneracyjne, również rośnie. Równolegle rozwija się zatem opracowywanie nowych leków do leczenia tych chorób. Jednak wiele nowych leków, które mają być aktywne w OUN, nie trafia na rynek z powodu braku efektów centralnych lub niepożądanych skutków ubocznych w późniejszych fazach rozwoju leku1. W tradycyjnych badaniach fazy 1 celem jest uzyskanie informacji na temat farmakokinetyki, czyli wpływu, jaki organizm ludzki wywiera na lek (na przykład poprzez metabolizowanie), a także bezpieczeństwa i tolerancji nowego leku. Wczesny dowód działania farmakodynamicznego (wpływu, jaki lek wywiera na organizm) może być jednak jeszcze ważniejszy w decyzjach o postępach w rozwoju klinicznym nowego związku i może pomóc uniknąć błędnego podejmowania decyzji z konsekwencjami w późniejszych fazach procesu rozwoju2.

W ciągu ostatnich dwóch dekad, Centrum Badań nad Narkotykami na Ludziach (CHDR) opracowało komputerową baterię testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych wrażliwych na wpływ leków na OUN. Ta bateria testowa jest używana wielokrotnie w ciągu dnia do pomiaru efektów farmakodynamicznych nowego związku. W ten sposób dostarcza dowodów na zdolność leku do wywoływania pożądanego efektu, przenikania przez barierę krew-mózg i wnikania do mózgu, lub jej braku3. Ponadto wyniki zestawu testowego mogą dostarczyć informacji na temat mechanizmu działania związku, ponieważ poszczególne testy odpowiadają określonym domenom OUN reagującym na leki. Na przykład, jeśli efekty nowego leku są widoczne w teście uczenia się labiryntu, który jest testem na wzrokowo-przestrzenną pamięć roboczą, może to oznaczać, że lek działa na receptory w częściach mózgu zaangażowanych w wzrokowo-przestrzenną pamięć roboczą. Ponadto bateria testowa służy do badań przesiewowych pod kątem skutków ubocznych OUN dla związków, które nie są przeznaczone do pracy w OUN i w przypadku których należy wykluczyć aktywację OUN.

Bateria testowa składa się z dużej liczby testów poznawczych i neurofizjologicznych, które okazały się czułe na wykrywanie farmakodynamicznych efektów aktywnych leków na OUN3,4,5,6. Podstawowa bateria testowa obejmuje sześć domen neuropsychologicznych: funkcjonowanie wykonawcze, uwagę, pamięć, funkcjonowanie wzrokowo-motoryczne lub koordynację, zdolności motoryczne i subiektywne działanie leków. Podstawowe testy to: sakkadowy ruch gałek ocznych7, płynny ruch gałek ocznych w pościgu8, Bowdle VAS9, Bond and Lader VAS10, kołysanie ciała, adaptacyjne śledzenie11, wizualne uczenie się werbalne12 oraz qEEG, które obejmują główne domeny poznawcze i neurofizjologiczne wymienione wcześniej. Wykazano, że testy te są w stanie zmierzyć zmiany w funkcjach OUN w wyniku podawania kilku rodzajów i klas leków (patrz poniżej). Bateria może być podawana wielokrotnie (do 12 razy po podaniu leku) ze względu na 30-minutowy całkowity czas podawania, który jest niezbędny do scharakteryzowania profilu stężenie-efekt leku. Bateria testowa może być rozszerzana i dostosowywana za pomocą różnych testów odpowiednich do badania określonych klas leków, a nawet określonych receptorów. Bateria testowa została przetestowana w szerokim zakresie leków działających na różne układy OUN (np. benzodiazepiny, leki przeciwpsychotyczne, etanol i konopie indyjskie12,13,14,15,16,17,18,19,20,21), aby móc wiarygodnie wykazać wpływ leku na OUN.

Chociaż istnieją inne skomputeryzowane baterie testowe (opisane na przykład w Egerhazi et al.22 oraz Underwood et al.23) i są szeroko stosowane w badaniach klinicznych, bateria testowa opisana w tym artykule wyróżnia się tym, że obejmuje nie tylko testy neuropsychologiczne, takie jak VVLT i VASs, ale także pomiary neurofizjologiczne (np. EEG, testy ruchu gałek ocznych), łącząc w ten sposób różne aspekty funkcjonowania mózgu w jednej baterii testowej i lepiej odzwierciedlając multimodalną naturę zachowań poznawczych. Ponadto, ponieważ bateria testowa jest skomputeryzowana, wyniki testów są generowane elektronicznie. Skutkuje to wartościami wyników, które są takie same, gdy są używane w różnych badaniach przez różny personel badawczy, co pozwala na standaryzację wyników, a także wartości, które są mniej podatne na błędy w porównaniu z ręcznym ocenianiem. Pliki z wynikami można łatwo przesłać do elektronicznych systemów baz danych i wykorzystać do generowania okresowych raportów na temat skutków farmakodynamicznych nowych leków w ciągu jednego dnia.

Istnieje co najmniej jedna klasa leków, w przypadku których wczesne udowodnienie efektu farmakologicznego w mózgu było trudne; leki (pro)cholinergiczne. Acetylocholina jest jednym z głównych neuroprzekaźników OUN i wykazano, że odgrywa kluczową rolę w funkcjach poznawczych, szczególnie w procesach takich jak uczenie się i pamięć24,25. W związku z tym wskazywane jest, że dysfunkcja cholinergiczna leży u podstaw procesów neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera26. Nowe związki zaprojektowane w celu poprawy funkcji poznawczych, takie jak agoniści receptorów muskarynowych i nikotynowych, wchodzą obecnie w badania kliniczne.

Ponieważ badania wczesnej fazy są zazwyczaj przeprowadzane u zdrowych, często młodych osób, które poznawczo działają na normalnym poziomie, trudno jest zbadać lub nawet udowodnić farmakodynamiczne działanie nowego leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń poznawczych u pacjentów z chorobą mózgu.

Nasza grupa opracowała narzędzie, które może być użyte do zademonstrowania wczesnego dowodu farmakologii nowego leku: model prowokacji farmakologicznej. Już zatwierdzony i wprowadzony do obrotu lek jest stosowany w celu wywołania tymczasowych i odwracalnych objawów podobnych do choroby u zdrowych ochotników, za pomocą mechanizmu farmakologicznego związanego z chorobą, który jest celem jako wskazanie dla nowego związku. W większości przypadków efekt ten jest niepożądanym skutkiem ubocznym leku, wynikającym z aktywacji receptorów w innym miejscu w organizmie człowieka niż w miejscu, w którym lek ma działać. Na przykład antagonista muskarynowego receptora acetylocholiny, skopolamina, jest stosowany w leczeniu nudności i wymiotów spowodowanych chorobą lokomocyjną. Skutki uboczne wynikające z antagonizowania muskarynowych receptorów acetylocholiny w mózgu to efekty antykognitywne, takie jak zmniejszona uwaga i pamięć, przypominające deficyty obserwowane w chorobie Alzheimera27.

Ponieważ skopolamina jest używana jako muskarynowy model prowokacyjny acetylocholiny do wywołania podobnego do Alzheimera, ale tymczasowego, efektu poznawczego u zdrowych osób27, CHDR opracował i zatwierdził farmakologiczny model prowokacyjny z mekamylaminą. Mekamylamina jest niekonkurencyjnym antagonistą nikotynowego receptora acetylocholiny28, który powoduje dysfunkcję cholinergiczną, tj. przejściowe deficyty poznawcze, u zdrowych młodych mężczyzn29,30.

Wyżej wspomniana skomputeryzowana bateria testowa została wykorzystana do zbadania potencjału różnych poziomów dawek mekamylaminy, aby pokazać wpływ na testy neurofizjologiczne i poznawcze. Oczekiwano, że wraz ze wzrostem dawki, wpływ na różne testy również się zwiększy. Następnie efekty te były związane ze stężeniami leku w osoczu, co skutkowało zależnością stężenie w osoczu od skutków (farmakokinetyczne-farmakodynamiczne) mekamylaminy29.

Testy włączone do projektu tego badania zostały wybrane na podstawie oczekiwanych efektów znanych z literatury oraz farmakologicznego mechanizmu działania mekamylaminy na receptory nikotynowe:

Test adaptacyjnego śledzenia:

To jest zadanie polegające na śledzeniu pościgu, służące do pomiaru koordynacji wzrokowo-ruchowej i trwałej uwagi. Okrąg o znanych wymiarach porusza się losowo po ekranie. Tester musi starać się utrzymać kropkę wewnątrz poruszającego się okręgu, używając joysticka. Jeśli ten wysiłek się powiedzie, prędkość poruszającego się okręgu wzrasta. I odwrotnie, prędkość maleje, jeśli badany nie może utrzymać kropki wewnątrz koła. W przeciwieństwie do nieadaptacyjnych metod śledzenia, prowadzi to do stałego i indywidualnie dostosowanego wyzwania podczas całej procedury. Zastosowany test adaptacyjnego śledzenia został opracowany przez Hobbs & Strutt, zgodnie ze specyfikacjami Borland and Nicholson11.

Testy płynnego pościgu i sakkadowych ruchów gałek ocznych:

Użycie komputera do pomiaru wychylnych ruchów gałek ocznych i płynnego pościgu zostało pierwotnie opisane przez Baloh et al.7, a dla płynnego pościgu przez Bittencourt et al.8, i został szeroko zweryfikowany w CHDR przez Van Steveninck et al.19,20,21 Badany musi podążać oczami za źródłem światła, które porusza się poziomo na ekranie w odległości 58 cm. Źródło światła porusza się w sposób ciągły w celu pomiaru płynnego pościgu i przeskakuje z boku na bok w celu pomiaru wychylnych ruchów gałek ocznych.

VASs:

Ocena subiektywnych uczuć czujności, nastroju i spokoju została przeprowadzona przy użyciu zestawu 16 wizualnych linii analogowych, jak opisali Norris (1971) oraz Bond i Lader10. Wizualne wyniki analogowe opierają się na zdolności badanych do częściowego ilościowego określenia stanu subiektywnego. Wizualne linie analogowe składają się z 10-centymetrowych odcinków linii. Temat jest przedstawiany za pomocą 16 linii, po jednej na raz, na ekranie komputera. Na dwóch końcach wiersza przedstawione są dwa przeciwstawne słowa reprezentujące stany umysłu (np. szczęśliwy – smutny, napięty – zrelaksowany). Badani umieszczali znak w punkcie na linii, który najlepiej reprezentuje ich subiektywny stan odpowiadający badanemu warunkowi. Wynikiem jest odległość (mm) obliczona od znaku na linii.

Kołysanie ciała:

Ciąg znaków pochodzący z potencjometru, który jest wbudowany w komputer testowy, jest używany do pomiaru stabilności postawy w pojedynczej płaszczyźnie, podczas gdy badany stoi nieruchomo z zamkniętymi oczami (opisany w de Haas et al.Rozdział 12).

VVLT:

VVLT to test do nauki słów i pamięci, opisany bardziej szczegółowo w de Haas et al.12 Tematy są prezentowane za pomocą serii 30 słów, jedno po drugim na ekranie komputera. Słowa muszą być wymówione i zapamiętane. Istnieją trzy próby natychmiastowego przypomnienia, jedna opóźniona próba bezpłatnego przypomnienia sobie (tj. bez prezentacji słów) po około 20 minutach oraz próba rozpoznawania.

Farmako-EEG:

Dla standardowego farmako-EEG, elektrody są ograniczone do przewodów śródstrzałkowych (Fz, Cz, Pz i Oz), dwóch elektrod do rejestrowania ruchów gałek ocznych (zewnętrzne canthi), oraz elektrody uziemiającej umieszczonej 2 cm nad nasionem. Zmiany amplitudy następujących pasm częstotliwości są określane ilościowo za pomocą analizy widma (tj. szybkiej transformacji Fouriera): pasmo ß (13,5-35 Hz), pasmo γ (35-48,9 Hz), pasmo α (7,5-13,5 Hz) oraz pasma θ i δ (7,5 Hz lub mniej).

Protokół

Każde niezależne badanie z użyciem tej baterii testowej zostało zatwierdzone przez niezależne komisje bioetyczne, a mianowicie 'komisję etyki medycznej Centrum Medycznego Uniwersytetu w Lejdzie', Leiden, Holandia, lub 'Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, Holandia.

1. Komputerowe testy oceny baterii

UWAGA: Bateria testowa powinna być zainstalowana w kontrolowanych warunkach (np. natężenie światła, temperatura w pomieszczeniu i hałas tła), aby zminimalizować wpływ czynników zewnętrznych na wyniki badanego. Testy, które mogą być wykonywane wielokrotnie, powinny być wykonywane co najmniej raz przed podaniem leku, aby służyły jako punkt odniesienia. Tabela materiałów zawiera przegląd materiałów i wyposażenia, z których wykonana jest bateria testowa.

  1. Test śledzenia adaptacyjnego
    1. Włącz zasilanie komputera z baterią testową i włącz komputer oraz ekrany.
    2. Umieść obiekt przed ekranem komputera (obiektu) i joystickiem.
    3. Sprawdź, która ręka jest preferowana przez fotografowany i odpowiednio wyreguluj joystick.
    4. Poinstruuj badanego, aby trzymał joystick jako długopis, z ręką spoczywającą na stole.
    5. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu.
    6. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania.
    7. Wykonaj test, klikając "start" na ekranie asystenta testów.
    8. Monitoruj wyniki osoby badanej na ekranie asystenta testów i zachęcaj osobę badaną do trzymania kółka wokół kropki, jeśli osoba badana nie może przekroczyć współczynnika trudności 2.
  2. Sakkadowa próba ruchu gałek ocznych i płynnego pościgu
    UWAGA: Elektrody ruchu gałek ocznych należy przymocować do miejsc określonych w protokole badania klinicznego opartym na Systemie 10-20 Międzynarodowej Federacji Towarzystw Elektroencefalografii i Neurofizjologii Klinicznej.
    1. Zidentyfikuj zewnętrzną kąt prawego oka (tj. kąt na zewnętrznym końcu szczeliny między powiekami).
    2. Powtórz tę procedurę dla lewego oka.
    3. Zidentyfikuj miejsce na elektrodę uziemiającą 2 cm powyżej nasiona (tj. nasady nosa).
    4. Dokładnie przetrzyj miejsca elektrod oka za pomocą żelu do oczyszczania skóry z bawełnianą chusteczką do pomiaru bioelektrycznego (patrz krok 3.1), aby zmniejszyć impedancję skóry, i użyj bawełnianego patyczka.
    5. Uważaj, aby nie ścierać skóry, ale nie pocieraj zbyt delikatnie. Zetrzyj resztki żelu gazą.
    6. Nałóż trzy elektrody samoprzylepne w przygotowanych miejscach.
    7. Podłącz przewody do elektrod ocznych. Połóż rękę za przyciskiem elektrody, aby zapobiec jej wciskaniu się w skórę.
    8. Skieruj przewody wzdłuż uszu przez ramię fotografowanej osoby, aby zapobiec zwisaniu przewodów przed oczami.
    9. Podłącz trzy przewody do miernika impedancji elektrody.
    10. Sprawdź impedancję na wyświetlaczu: jeśli impedancja przekracza 5 kΩ, sprawdź jakość mocowania elektrody.
    11. Podłącz obiekt do systemu pomiaru ruchu gałek ocznych, podłączając wszystkie elektrody do telefektora i podłącz jego do amplifier.
    12. Poinstruuj badanego, aby położył głowę na zagłówku i zrelaksował się, podążał za światłem na ekranie, poruszając oczami i nie poruszał głową.
    13. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania.
    14. Rozpocznij test, naciskając spację po instrukcji "go" na ekranie asystenta testów.
  3. Bond i lader VAS
    1. Poinstruuj badaną, aby oceniła, jak się aktualnie czuje, używając myszki do zaznaczenia wizualnej linii analogowej prezentowanej na ekranie.
    2. Poinstruuj badanego, że najbardziej skrajne punkty na linii reprezentują najbardziej ekstremalne doznania, jakie można sobie wyobrazić.
    3. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania.
    4. Poinstruuj badanego, aby rozpoczął test, klikając myszką.
  4. Kołysanie nadwozia
    UWAGA: Podczas tego testu badani powinni nosić płaskie buty. Na ekranie komputera nie są wyświetlane żadne instrukcje ani inne bodźce.
    1. Poproś osobę, która stanęła przed komputerem, zachowując odległość między stopami około 10 cm, a ramiona zwisające wzdłuż ciała.
    2. Przymocuj sznurek pochodzący z potencjometru wbudowanego w komputer baterii testowej do talii ochotnika (np. paska lub spodni) za pomocą klipsa na końcu sznurka.
    3. Dostosuj wysokość stołu, na którym znajduje się komputer, aż ciąg znajdzie się poziomo; dopuszczalne jest maksymalne odchylenie 5 °. Poproś osobę, aby zamknęła oczy.
    4. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania.
    5. Rozpocznij test, klikając "Rozpocznij sesję próbkowania wychylania ciała" na ekranie komputera asystenta testowego.
  5. VVLT
    UWAGA: Ochotnicy nie mogą zapisywać słów w żadnym momencie podczas całej procedury testowej.
    1. Poinstruuj badanego, że podczas następującej po nim automatycznej (wizualnej) prezentacji słów, powinien on nazwać słowa, gdy się pojawią i zapamiętać je, oraz że na końcu listy wszystkie słowa, które są przywoływane, powinny być nazwane, każde słowo tylko raz.
    2. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania.
    3. Poinstruuj badanego, aby przeczytał pisemne instrukcje wyświetlane na ekranie.
    4. Powiedz testerowi, że test rozpocznie się, gdy tester naciśnie spację.
    5. Nagraj przywołane słowa (poprawne, niepoprawne i wielokrotnie wymienione słowa), klikając przywołane słowa na ekranie asystenta testów.
  6. Farmako-EEG
    UWAGA: Elektrody powinny być przymocowane w miejscach określonych w protokole, a lokalizacje są oparte na Systemie 10-20 Międzynarodowej Federacji Towarzystw Elektroencefalografii i Neurofizjologii Klinicznej.
    1. Zmierz i określ dokładne położenie elektrod na głowie badanego.
    2. Dokładnie przetrzyj to miejsce za pomocą bawełnianego patyczka i żelu do oczyszczania skóry, aby zmniejszyć impedancję skóry. Uważaj, aby nie ścierać skóry, ale nie pocieraj zbyt delikatnie.
    3. Stań za obiektem i przymocuj elektrody do oczyszczonych miejsc. Pracuj od tyłu do przodu.
    4. Przełóż nasadkę elektrody przez pudełko z pastą i wytrzyj pozostałą część, uderzając nasadką wzdłuż brzegu pudełka.
      UWAGA: Nakrętka powinna być całkowicie wypełniona, ale nie przeładowana pastą.
    5. Dociśnij elektrodę do oczyszczonego miejsca, w razie potrzeby rozprowadzając włosy na skórze głowy. Dociśnij elektrodę do skóry i uważaj, aby pod elektrodą znajdowało się jak najmniej włosów.
    6. Umieść drut elektrody przez ramię osoby badanej na kolanach osoby
      7. badanej.
    7. Użyj małego kawałka włosów, aby przymocować elektrodę za pomocą pasty (która pojawia się z otworu nasadki elektrody) i dodatkowego kawałka włosów (pod kątem prostym do drugiego kawałka) z odrobiną pasty, aby jeszcze bardziej przymocować elektrodę do skóry.
    8. Sprawdź, czy impedancje elektrod są poniżej 5 kΩ i wyreguluj w razie potrzeby.
    9. Użyj taśmy, aby zwinąć druty i przymocować wiązkę do ubrania osoby.
    10. Podłączyć przewody elektrod do urządzenia rejestrującego.
    11. Otwórz program EEG na komputerze.
    12. Poinstruuj badanego, aby się zrelaksował i nie poruszał się ani nie mówił przez cały okres pomiaru.
    13. Poinstruuj osobę, aby zamknęła oczy fotografowanej osoby.
    14. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu.
ocenadomenaOpisWartości wynikoweSpecyfiki
Test śledzenia adaptacyjnegoKoordynacja wzrokowo-ruchowa, czujnośćOkrąg porusza się losowo wokół ekranu komputera. Tester musi starać się utrzymać kropkę wewnątrz poruszającego się okręgu, używając joysticka. Jeśli ten wysiłek się powiedzie, prędkość poruszającego się okręgu wzrasta. Prędkość jest zmniejszana, jeśli osoba badana nie jest w stanie utrzymać kropki wewnątrz koła.Procent czasu poprawnie śledzonegoCzas podawania: 4 minuty
Badanie sakkadowych ruchów gałek ocznychSakkadowe ruchy gałek ocznychOsoba badana musi podążać za źródłem światła tylko oczami, które porusza się poziomo na ekranie w odległości 58 cm. Źródło światła przeskakuje z boku na bok w celu pomiaru wychylnych ruchów gałek ocznych.Procent czasu, w którym oczy badanego są w płynnym pościgu za celem, dla każdej prędkości bodźca i dla każdej częstotliwości bodźcaCzas podawania: 2 minuty.
Test płynnego pościguPłynny pościgOsoba badana musi podążać za źródłem światła tylko oczami, które porusza się poziomo na ekranie w odległości 58 cm. Źródło światła porusza się w sposób ciągły w celu pomiaru płynnego pościgu.Prędkość szczytowa (stopnie/s), czas reakcji (s), wielkość skoku (stopnie), pierwotne odchylenie sakkadowe (deg) i niedokładność (%) są obliczane dla każdego sakkadowego ruchu gałek ocznychCzas podawania: 2 minuty.
Test kołysania ciałaKontrola postawy w jednej płaszczyźniePodmiot proszony jest o stanie nieruchomo, z zamkniętymi oczami, podczas gdy jest podłączony do miernika za pomocą sznurka. Stopy powinny mieć około 10 cm części, a dłonie w zrelaksowanej pozycji wzdłuż ciała.Ruch przednio-tylny w mmCzas podawania: 2 minuty.
Wizualne skale analogowe (B&L)Subiektywna ocena czujności, nastroju, spokojuBadani proszeni są o wskazanie, co myślą o określonym stanie, klikając na linię o długości 100 mm, otoczoną dwoma przeciwstawnymi przymiotnikami (np. senny - przebudzony). Test składa się z 16 pozycji (tj. linii).Wszystkie wyniki są mierzone w mm, od początku linii po lewej stronie do punktu, w którym znak uzyskany przez osobę badaną przecina linię. Wynik reprezentuje przymiotnik po prawej stronie linii (np. wyższy wynik na skali oznaczonej jako przebudzony - senny oznacza, że badany czuje się bardziej senny). Obliczane są wyniki złożone dla trzech domen: wynik złożony dla czujności składa się z dziewięciu wyników, nastroju pięciu i spokoju dwóch.Czas podawania: 2 minuty.
Wizualny test uczenia się tekstu pisanegoUczenie się, pamięć krótko- i długotrwała, wyszukiwanieTematy otrzymują 30 słów w trzech kolejnych próbach słownych, tj. teście nauki słów. Każda próba kończy się swobodnym przypomnieniem sobie prezentowanych słów (Immediate Rerecall – test określający przyswajanie i utrwalanie informacji). Około 30 minut po rozpoczęciu pierwszego badania, badany jest proszony o przypomnienie sobie jak największej liczby słów (Opóźnione Przypomnienie - ten test mierzy aktywne odzyskiwanie z pamięci długotrwałej). Zaraz po tym badany przechodzi test rozpoznawania pamięci, który składa się z 15 prezentowanych słów i 15 "dystraktorów" (Delayed Recognition – testowanie pamięci podręcznej).Na próbę rejestrowana jest całkowita liczba poprawna, całkowita liczba nieprawidłowa i całkowita liczba dubli. W przypadku badania rozpoznawczego rejestruje się całkowitą liczbę prawidłowych, całkowitą liczbę nieprawidłową oraz czas reakcji (oraz SD RT).Czas podawania: 10 minut
Farmako-EEGilościowa, mózgowa aktywność EEGBadani proszeni są o relaks i, w zależności od protokołu, o otwarcie lub zamknięcie oczu.Dla każdego przewodu (przewód czołowy: czołowy (Fz) - centralny (Cz), przewód centralny: Cz - ciemieniowy (Pz), przewód ciemieniowy: Pz - potyliczny (Oz)), przeprowadzana jest szybka analiza transformacji Fouriera w celu uzyskania sumy amplitud w zakresach częstotliwości delta- (2-4 Hz), theta (4-7,5 Hz), alfa- (7,5-13,5 Hz), beta- (13,5-35 Hz) i gamma (35-48,9 Hz)Czas podawania: 4 minuty

Tabela 1: Opis i szczegóły ocen. Opis specyfiki poszczególnych testów, w tym opis testowanej domeny, czasu podawania i określonych zmiennych wynikowych.

Wyniki

Komputeryzowane oceny w ramach baterii testów generują zestandaryzowane elektroniczne pliki danych. Szczegółowe informacje dotyczące wartości wyników dla każdego testu znajdują się w Tabeli 1.

Bateria testów jest stosowana głównie we wczesnych fazach klinicznych badań nad lekami w celu zbadania efektów nowych związków w porównaniu z (nieaktywnym) placebo lub (aktywnym) lekiem porównawczym. W związku z tym w analizie statystycznej danych należy uwzględnić czynnik „leczenie”. W przypadku większości testów wykorzystywanych w protokole należy przeprowadzić ocenę przed podaniem dawki (i.e., w stanie wolnym od leku), aby służyła ona jako dane bazowe. Test VVLT może być wykonany tylko w jednym punkcie czasowym po podaniu dawki (często w momencie, gdy stężenie leku jest najwyższe); ze względu na efekty uczenia się oraz interferencję procesu uczenia się, dla pomiarów przed i po podaniu dawki stosuje się różne listy słów. Ponieważ większość testów jest wykonywana wielokrotnie po podaniu leku w celu scharakteryzowania profilu czasowego efektów leku, w analizie statystycznej danych należy uwzględnić efekt czasu.

W niniejszym protokole wyniki testów przeanalizowano za pomocą mieszanego modelu analizy kowariancji (ANCOVA), przyjmując badanego, interakcję badanego z leczeniem oraz interakcję badanego z czasem jako efekty losowe, natomiast leczenie, okres badania oraz interakcję leczenia z czasem jako efekty stałe. Średnią wartość wyjściową dla każdego testu przyjęto jako kowariancję, ponieważ pomiary wyjściowe przeprowadzano dwukrotnie, aby zapobiec utracie danych wyjściowych w przypadku, gdyby jedna z ocen okazała się niewystarczająca. Przed zastosowaniem modelu mieszanego sprawdzono normalność rozkładu danych za pomocą wykresów Q-Q. W razie potrzeby dane poddano transformacji logarytmicznej w celu zapewnienia rozkładu normalnego. Analizę przeprowadzono z wykorzystaniem metody najmniejszych średnich kwadratów (LSM), w której dla każdej grupy leczenia w analizie model oblicza szacunek średniej (tj. LSM). LSM nie jest tożsama ze średnią surowych danych dla danej grupy leczenia, ponieważ zastosowano korektę o wartość wyjściową, a wartości brakujące zostały oszacowane przez model i włączone do analizy.

Analizę przedstawiono na wykresach LSM, które opierają się na szacunkach analizy i różnią się od wykresów średnich opartych na profilu czasowym surowych danych. Ponieważ LSM nie posiadają odchyleń standardowych, na wykresach zastosowano słupki błędów w postaci 95% przedziału ufności. Aby uniknąć przepełnienia wykresu, słupki błędów dla wariantu o najwyższej wartości są skierowane w górę, a dla wariantu o najniższej wartości – w dół.

Ostre efekty farmakodynamiczne pojedynczej doustnej dawki hydrochlorku mekamylaminy w dawkach 10 mg i 20 mg, 15-minutowej infuzji 0,5 mg hydrobromku skopolaminy oraz podwójnego placebo (doustnego i dożylnego) przedstawiono na Rysunku 1 (wykres LSM zmiany względem wartości wyjściowej). Ponieważ test VVLT jest przeprowadzany tylko raz po podaniu dawki, dane VVLT przedstawiono w formie tradycyjnego wykresu pudełkowego, z osobnymi pudełkami dla każdego rodzaju leczenia (patrz Rysunek 2).

Protokół opisany w niniejszej pracy jest częścią szerszego badania opisanego w opublikowanej literaturze29,30 oraz w pracy będącej w druku. Przedstawione poniżej wyniki są przykładem rezultatów dwóch komputerowych zestawów testów przeprowadzonych u 12 zdrowych młodych mężczyzn w ramach czteroramiennego badania naprzemiennego (cross-over). Dalsze szczegóły na temat badania znajdują się w pracy Baakman et al.30

Zgodnie z oczekiwaniami, wynik w teście adaptacyjnego śledzenia (procent poprawnie śledzonych obiektów) uległ pogorszeniu pod wpływem podania antagonistów cholinergicznych: mekamylaminy i skopolaminy. Zarówno w przypadku podania mekamylaminy w dawce 20 mg, jak i skopolaminy w dawce 0,5 mg, odnotowano istotne statystycznie pogorszenie wyniku w porównaniu z podaniem placebo. Całkowity efekt terapeutyczny wyniósł F = (3,33) 43,25, p < 0,0001; szacowana różnica dla mekamylaminy 20 mg wyniosła -2,06% poprawnie śledzonych obiektów (95% przedział ufności [CI]: -3,97, -0,15) przy p = 0,0355, natomiast szacowana różnica dla skopolaminy wyniosła -10,4% poprawnie śledzonych obiektów (95% przedział ufności [CI]: -12,4, -8,39) przy p < 0,0001.

Analizując VVLT, przeprowadzone raz po podaniu dawki w czasie +3,5 h dla prób natychmiastowego przypominania oraz +5 h dla prób opóźnionego przypominania i rozpoznawania, wszystkie formy leczenia spowodowały gorsze wyniki (i.e., zapamiętanie mniejszej liczby słów) w trzeciej próbie natychmiastowego przypominania oraz w próbie opóźnionego przypominania (ogólny efekt leczenia: F = (3,33) 15,17, p < 0,0001 dla trzeciej próby natychmiastowego przypominania oraz F = (3,34) 9,98, p < 0,0001 dla próby opóźnionego przypominania). Dwie dawki mekamylaminy wykazały efekt zależny od dawki, polegający na tym, że dawka 20 mg spowodowała większy spadek całkowitej liczby poprawnie przypomnianych słów w porównaniu z placebo niż dawka 10 mg w porównaniu z placebo. W przypadku trzeciej próby natychmiastowego przypominania wyniki wyniosły: średnio -2,7 słowa (95% przedział ufności [CI]: -5,1, -0,3), p = 0,0286 dla podania 10 mg mekamylaminy oraz średnio -3,6 słowa (95% CI: -5,9, -1,4), p = 0,0025 dla podania 20 mg mekamylaminy. W przypadku próby opóźnionego przypominania wyniki wyniosły: średnio -3,1 słowa (95% przedział ufności [CI]: -5,8, -0,4), p = 0,0259 dla podania 10 mg mekamylaminy oraz średnio -3,8 słowa (95% przedział ufności [CI]: -6,4, -1,2), p = 0,0051 dla podania 20 mg mekamylaminy. Podanie skopolaminy w dawce 0,5 mg wykazało jeszcze silniejsze negatywne efekty w zakresie przypominania słów: średnio -7,7 słowa (95% przedział ufności [CI]: -10,1, -5,4), p < 0,0001 dla trzeciej próby natychmiastowego przypominania oraz średnio -7,1 słowa (95% przedział ufności [CI]: -9,8, -4,5), p < 0,0001 dla próby opóźnionego przypominania, we wszystkich przypadkach w porównaniu z placebo.

Wiadomo, że podanie skopolaminy zdrowym ochotnikom wywołuje silne negatywne skutki w wynikach testów poznawczych, co opisano na przykład w obszernym badaniu przeprowadzonym na grupie 90 zdrowych mężczyzn6. Powyższe wyniki wskazują, że testy z komputerowej baterii były również w stanie wykazać ten istotny efekt antypoznawczy po dożylnym podaniu 0,5 mg skopolaminy. W odniesieniu do podania mekamilaminy, w literaturze donosi się, że mniejsze dawki do 20 mg wywołują negatywne skutki w wynikach testów poznawczych31,32,33, mimo że rzeczywisty efekt jest znacznie słabszy w porównaniu z działaniem skopolaminy30, co wynika również z rezultatów przedstawionych w niniejszym protokole.

Wyniki te pokazują, że testy z komputerowej baterii testowej są czułe w wykrywaniu ostrych efektów farmakodynamicznych po jednorazowym podaniu badanych leków antycholinergicznych. Testy te pozwalają odróżnić podanie placebo od leku, a co ważniejsze, pozwalają odróżnić antagonistę muskarynowego skopolaminę od antagonisty nikotynowego mekamyloaminę. Efekty te są wielokrotnie wykazane w wielu testach, co wynika z rezultatów statystycznych oraz podobieństwa wykresów z wynikami testów (dane przedstawione w pracy Baakman et al.30).

Adaptacyjne śledzenie, wykres liniowy procentowej zmiany z słupkami błędów CI w czasie, pokazujący efekty leczenia.
Rycina 1: Wpływ placebo, doustnego mekamylaminy w dawce 10 mg i 20 mg oraz dożylnej skopolaminy w dawce 0,5 mg na test adaptacyjnego śledzenia u 12 zdrowych młodych mężczyzn. Przebieg czasowy wartości średnich (oraz SD dla najwyższych i najniższych wyników) w teście adaptacyjnego śledzenia, mierzonej w wielu punktach czasowych po podaniu leku (w t = 0), zmiana względem danych wyjściowych dla 12 zdrowych mężczyzn. Procent poprawnie śledzonych elementów przedstawiono na osi y, punkt czasowy po podaniu dawki na osi x, wraz z wynikami dla podwójnego placebo (doustnego i dożylnego) (szare koło), wynikami dla 10 mg mekamylaminy (purpurowy kwadrat), wynikami dla 20 mg mekamylaminy (zielone trójkąty) oraz 0,5 mg skopolaminy (niebieskie romby). Rycina została zmodyfikowana na podstawie pracy Baakman et al.30 Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wykres pudełkowy porównujący wyniki VLT; różne terapie lekowe; istotność statystyczna zaznaczona gwiazdkami.
Rycina 2: Wpływ placebo, doustnej mekamylaminy w dawkach 10 mg i 20 mg oraz dożylnej skopolaminy w dawce 0,5 mg na test wizualnego uczenia się werbalnego u 12 zdrowych młodych mężczyzn. Wyniki przedstawione na wykresach pudełkowych dla próby opóźnionego rozpoznawania VVLT (rycina po lewej) oraz trzeciej próby natychmiastowego przypominania, gdzie na osi y naniesiono liczbę poprawnie zapamiętanych słów, a na osi x zastosowaną terapię, dla 12 zdrowych mężczyzn. Ogólny efekt terapii przedstawiono w lewym dolnym rogu, a wartości p dla poszczególnych kontrastów terapii w porównaniu z placebo zaznaczono gwiazdkami (*). Mediana jest reprezentowana przez grubą czarną linię w pudełku. Średnia jest reprezentowana przez czerwone „M”. Szare okręgi reprezentują rzeczywiste punkty danych (tj. obserwacje). Rycina ta została zmodyfikowana na podstawie pracy Baakman et al.30 Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Dyskusja

Dowód działania farmakodynamicznego ma kluczowe znaczenie we wczesnej fazie opracowywania leków, ponieważ gwarantuje kolejny krok, jakim jest wprowadzenie nowego leku u większej liczby pacjentów34. W przypadku leków opracowanych w taki sposób, aby działały w OUN, szczególnie ważne jest wykazanie efektów, które wskazują na przenikanie bariery krew-mózg35. Mimo że nakłucie lędźwiowe po otrzymaniu leku jest często wybierane jako wskaźnik penetracji bariery krew-mózg, jest to technika inwazyjna i uciążliwa, a ponadto obecność leku w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) nie jest równoznaczna z aktywacją leku poprzez wiązanie się z jego celem (celami) w mózgu.

Badania fazy I tradycyjnie są badaniami intensywnie wykorzystującymi dane, z wieloma seriami ocen w ściśle następujących po sobie, w celu scharakteryzowania profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego nowego leku. Leki, które działają w OUN, mogą wpływać na więcej niż jedną domenę neuropsychologiczną i/lub neurofizjologiczną, ponieważ różne receptory często nie są zlokalizowane tylko w jednym regionie mózgu. Główne receptory nikotynowe biorące udział w funkcjach poznawczych znajdują się w korze przedczołowej, ruchowej i śródwęchowej, a przy mniejszej gęstości w korze obręczy i skroniowej, wzgórzu i zwojach podstawy36. Ponadto pojedynczy obszar mózgu jest często połączony z wieloma innymi obszarami mózgu37.

Dlatego skomputeryzowany rdzeń baterii testowej składa się z zestawu czułych testów, których skład można zmieniać (tj. testy mogą być dodawane lub usuwane z baterii) w oparciu o oczekiwane efekty OUN, aby zmaksymalizować szansę na pozytywne wyniki. Ta elastyczność sprawia, że bateria nadaje się do użytku w badaniach z różnymi rodzajami leków, ale także w różnych populacjach. Na przykład, w badaniu dotyczącym nowego leku w małej grupie 24 pacjentów z chorobą Huntingtona (neurodegeneracyjne zaburzenie ruchowe), podstawowa bateria testowa została zaktualizowana o test umiejętności motorycznych (test stukania palcem, w którym w 5 kolejnych próbach po 10 s każda, spacja musi zostać stuknięta palcem wskazującym dominującej ręki tak szybko, jak to możliwe). Jedną z cech charakterystycznych choroby Huntingtona są zaburzenia motoryki małej38. Pomiar zdolności motorycznych nie jest uwzględniany w podstawowym teście, ale ma znaczenie dla badania potencjalnych zmian w funkcjonowaniu motorycznym w chorobie Huntingtona. Niemniej jednak podstawowe testy pozostały dość stabilne w czasie, co wskazuje na wrażliwość baterii na działanie dużej liczby leków.

Liczba testów w baterii powinna być zwięzła, aby umożliwić wielokrotne przeprowadzanie testów po podaniu leku, przy czym sesje testowe powinny być zaplanowane w taki sposób, aby (przypuszczalny) profil farmakokinetyczny leku był ściśle przestrzegany. Spowoduje to uzyskanie informacji o działaniu farmakodynamicznym zbiegających się z procesami farmakokinetycznymi, takimi jak wchłanianie, stężenie szczytowe i eliminacja leku, informacji, które można połączyć w modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, który został również opracowany dla protokołu opisanego w tej pracy29.

W niektórych przypadkach dokładny mechanizm działania badanego związku nie jest jeszcze w pełni poznany na podstawie badań na zwierzętach. W ciągu ostatnich dwóch dekad podstawowe testy ze skomputeryzowanej baterii zostały wykorzystane do scharakteryzowania profilu działania dużej liczby różnych badanych, ale także zarejestrowanych leków, z których znany jest mechanizm działania. W ten sposób powstała baza danych profili specyficznych dla leków, w której dla różnych leków o tym samym mechanizmie działania obserwuje się porównywalne profile baterii testowych3. Pozwala to na porównanie profilu nowego leku z profilami związków, których mechanizm działania jest znany, a jeśli zostanie znalezione podobieństwo, może to dać wgląd w mechanizm działania badanego związku. Fakt, że zidentyfikowano porównywalne profile testowe dla różnych związków o podobnym mechanizmie działania, stanowi mocny dowód na czułość podstawowych testów baterii testowej na działanie leków na OUN.

Potencjał powtarzalności w krótkim czasie po podaniu leku ma kluczowe znaczenie dla sukcesu baterii, takiej jak skomputeryzowana bateria testowa opisana w tym artykule. Na OUN wpływają jednak zarówno czynniki endogenne, jak i egzogenne, zmieniając w ten sposób wyniki testu pacjenta39. Podkreśla to znaczenie standaryzacji warunków środowiska testowego, wraz z innymi czynnikami specyficznymi dla przedmiotu. Dokładne warunki, które mają być zachowane podczas wykonywania testów, powinny być określone w protokole badania i jednolicie przestrzegane u wszystkich uczestników przez cały czas trwania badania. Oświetlenie i temperatura w pomieszczeniu powinny być utrzymywane na stałym poziomie przez cały okres testowania, a stopień rozproszenia uwagi (hałas, wiele osób w pomieszczeniu podczas testowania itp.) powinien być ograniczony do minimum. Inne czynniki, które można kontrolować, to pewne aspekty stylu życia badanych, takie jak rytm dobowy, odpoczynek i zmęczenie, spożycie określonego rodzaju żywności i napojów oraz stosowanie substancji psychoaktywnych.

Wiadomo również, że na wyniki testów neuropsychologicznych może mieć wpływ praktyka lub efekty uczenia się40, zwłaszcza testy pamięciowe, takie jak uczenie się historii i listy słów41 (np. test VVLT). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę sesji szkoleniowych i wykonywanie testów.

Inne znormalizowane, skomputeryzowane baterie testowe zostały opracowane i są szeroko stosowane w opracowywaniu leków, z tymi opisanymi w Egerhazi i wsp.22 oraz Underwood i wsp.23 są jednymi z najczęściej stosowanych w badaniach klinicznych. Jak wspomniano wcześniej, skomputeryzowana bateria testów opisana w niniejszym artykule różni się od tych systemów tym, że obejmuje również pomiary ocen neurofizjologicznych (np. źrenic, ruch gałek ocznych, EEG) za pomocą łatwych dodatków do systemu komputerowego, oprócz bardziej tradycyjnych testów neuropsychologicznych, takich jak test n-back (opisany w Alvarez-Jimenez i wsp.).29). Pozostałe systemy są jednak komputerami przenośnymi, co umożliwia testowanie w wielu lokalizacjach. Obecnie konfiguracja skomputeryzowanej baterii testowej opracowanej przez CHDR nie jest przystosowana do łatwego transportu między lokalizacjami. Zaprojektowano bardziej przenośną wersję (tj. laptopa), która jest obecnie testowana. Pozwoliłoby to na przeprowadzanie testów w wieloośrodkowych badaniach klinicznych, a być może nawet w domu np. pacjentów, którzy nie mogą odwiedzić instytutu badawczego z powodu problemów z poruszaniem się.

Skomputeryzowana bateria jest elastyczną baterią w tym sensie, że inne testy neuropsychologiczne lub fizjologiczne, które okazały się wrażliwe na działanie leków na OUN, mogą być włączone do systemu. Potencjały związane ze zdarzeniami (ERP)42 są niedawnym przykładem tego procesu: ERP zyskują zainteresowanie badaniami klinicznymi, a zapotrzebowanie na włączenie testów mierzących różne ERP do badań klinicznych rośnie. W CHDR trwa obecnie ciągła walidacja systemów ERP pod kątem wdrożenia w skomputeryzowanej baterii testowej.

Podsumowując, standaryzowany, skomputeryzowany zestaw testów oceny neuropsychologicznej i neurofizjologicznej opisany w tym artykule ma na celu zbadanie efektów farmakodynamicznych aktywnych leków na OUN we wczesnej fazie opracowywania leków. Podstawowe testy niezawodnie i wielokrotnie wykazały, że są wrażliwe na wpływ na OUN, co wskazuje na penetrację bariery krew-mózg i farmakologiczną aktywację miejsc docelowych w OUN.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Autorzy nie mają żadnych podziękowań.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
NeuroCart ogólny sprzęt komputerowy
Amplicon Impact E70 (=komputer)
Transformator izolacji medycznejThalheimer TrenntransformatorERT 230/23/6G
24-calowy panoramiczny ekranDELLU2412Mdla tematu
Mysz PS2DELLdla tematu
Klawiatura PS2 DELLdo obiektu
Aparat fotograficznyCanonEOS 1100D
EOS program narzędziowyCanonN.A.Oprogramowanie do aparatu fotograficznego
17-calowy ekran komputera (asystent naukowy)Monitor DELL1708FPdla asystenta naukowego
Klawiatura USB (asystent naukowy)DELLdla asystenta naukowego
Mysz USB (asystent naukowy)DELLdla asystenta naukowego
Nazwa<silny>FirmaNumer katalogowyKomentarze
>NeuroCart ogólne oprogramowanie komputerowe
Windows 7 lub nowszyMicrosoft
E-prime 2.0Psychology Software Tools, Inc. (PST)N.A.Każdy test ma niestandardowy, wewnętrznie zwalidowany skrypt
NazwaFirma>Numer katalogowyKomentarze
EEG i oku sprzęt do elektrod
Grass series Systemy wzmacniaczyGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Natus15LTwzmacniacz do elektrod
EEGPoczwórny, szerokopasmowy, programowalny, programowalny wzmacniacz prądu przemiennegoGrass-Telefactor, Grupa produktów Astro-Med, Inc./Natus15A54część wzmacniacza 15LT
Poczwórny, programowalny wzmacniacz AD o wysokim wzmocnieniuGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Skrzynka wejściowa bioelektryczna Natus15A94
, model płytki elektrodowej BIPOLAGrass-Telefactor, Grupa produktów Astro-Med, Inc./Skrzynka wejściowa Natus15LTdo elektrody
Miernik impedancji elektrodyGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/NatusF-EZM5
Przetwornik A/DCambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Wielka Brytania1401 Mk1 i Mk2
Złote elektrodyGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Elektrody EEG NatusFx-E5GH
Elektrody EKG Ambu ElektrodyEKG BlueSensorN-OO-s/25Elektrody do oczu
EC2 kremGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/NatusN.A.Krem do elektrod
NuprepWeaver i SpółkaN.A.Żel do przygotowania skóry
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
oprogramowanie EEG i eye
Grass link 15 oprogramowanieGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/NatusN.A.
Spike 2Cambridge Electronic Design LimitedN.A.Każdy test ma niestandardowy, zweryfikowany skrypt
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Adaptacyjne materiały śledzące (twarde i programowe)
Adaptacyjny joystick śledzącyJob Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.NieZbudowany na zamówienie
TrackerUSBKevin Hobbs, CarbisDesign, Wielka BrytaniaN.A.Adaptacyjne oprogramowanie śledzące
NazwaFirma>Numer katalogowyKomentarze
Bodysway hardware
PosturographSentech BVCelesco SP2 -50
Transformator izolacyjny medycznyThalheimer TrenntransformatorERT 230/23/6G
Systemy wzmacniaczy serii GrassGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Natus15LT
Poczwórny, szerokopasmowy, programowalny wzmacniacz prądu przemiennego o wysokim wzmocnieniuGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Natus15A54
Poczwórny, programowalny wzmacniacz AD o wysokim wzmocnieniuGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupa produktów/Natus15A94
Skrzynka wejściowa bioelektryczna, model płytki elektrod BIPOLAGrass-Telefactor, Grupa produktów Astro-Med, Inc./Natus15LT
dotyczy

Bibliografia

  1. Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
  2. Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
  3. Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
  4. Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
  5. Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
  6. Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
  7. Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
  8. Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
  9. Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
  10. Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
  11. Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
  12. de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
  13. van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
  14. van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
  15. Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
  16. de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
  17. Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
  18. Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
  19. van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
  20. van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
  21. van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
  22. Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
  23. Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
  24. Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
  25. Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
  26. Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
  27. Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
  28. Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
  29. Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
  30. Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
  31. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
  32. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
  33. Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
  34. Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
  35. Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
  36. Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
  37. Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
  38. Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
  39. Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372(2015).
  40. Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
  41. Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492(2016).
  42. Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Testy neuropsychologicznetesty neurofizjologiczneruchy sakkadowe oczuruchy oczu typu smooth pursuitwizualna nauka werbalnaledzenie adaptacyjneilo ciowe EEGtest ko ysania cia awizualna skala analogowamodel z zastosowaniem mekamylaminyantagonista receptor w nikotynowychfarmakologiczny model prowokacyjnyprofil efektu st eniowegopomiary powtarzanedecyzje dotycz ce zwi kszania dawkiprocedura rozmieszczenia elektrodredukcja impedancji sk ryEEG w stanie spoczynkusystem rozmieszczenia elektrod 10 20ocena bezpiecze stwa farmakokinetycznego
Skomputeryzowana bateria testowa do badania wpływu farmakodynamicznego leków cholinergicznych na ośrodkowy układ nerwowy we wczesnej fazie opracowywania leków
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.