Artykuł metodologiczny

Jednodomowa konwersja anomerycznych estrów azotanów do trichloroacetimidianów w jednym garnku wspomagana mikrofalami

DOI:

10.3791/56610

⸱

15 stycznia 2018

 ,  ,  , 
1Department of Chemistry, Vanderbilt University, 2Institute of Chemical-Biology, Vanderbilt University

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ester 2-azydo-1-azotanu może zostać przekształcony w odpowiadający mu 2-azydo-1-trichloroacetimidian w procedurze jednoetapowej. Celem pracy jest wykazanie przydatności reaktora mikrofalowego w syntezie węglowodanów.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Celem poniższej procedury jest pokazanie jednogarnkowej konwersji estru 2-azydo-1-azotanowego do donora glikozylu trichloroacetimidianu. Po azydonitracji glikalu, produkt ester 2-azydo-1-azotanu może być hydrolizowany pod wpływem promieniowania wspomaganego mikrofalami. Przemiana ta jest zwykle osiągana przy użyciu silnie nukleofilowych odczynników i wydłużonych czasów reakcji. Napromieniowanie mikrofalowe indukuje hydrolizę, przy braku odczynników, z krótkimi czasami reakcji. Po denitracji pośredni alkohol anomeryczny jest przekształcany, w tym samym doniczce, w odpowiedni 2-azydo-1-trichloroacetimidian.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ze względu na ich wszechobecność w biologii molekularnej, węglowodany od dawna są celem syntezy chemicznej. 1,2,3 Podstawą każdej udanej kampanii syntetycznej jest prawidłowe zastosowanie reakcji glikozylacji w celu zbudowania łańcucha oligosacharydowego. 4,5,6,7,8,9,10,11,12 Nic dziwnego, że istnieje wiele metod instalacji wiązań glikozydowych. 13,14 Metoda Koenigsa-Knorra jest jedną z najwcześniejszych znanych procedur i polega na sprzężeniu chlorku glikozylu lub bromku ze składnikiem alkoholowym, zwykle pod wpływem aktywacji metalem ciężkim (rtęcią lub srebrem). 15 Pokrewne fluorki glikozylu zostały po raz pierwszy wprowadzone jako dawcy w 1981 roku przez grupę Mukaiyama i znalazły szerokie zastosowanie ze względu na ich zwiększoną stabilność termiczną i chemiczną. 16 Na przeciwległym końcu spektrum reaktywności znajdują się jodki glikozylu, które są znacznie bardziej reaktywne niż inne halogenki. Zwiększonej reaktywności towarzyszy zwiększona stereokontrola, szczególnie podczas tworzenia oligosacharydów połączonych z α. 17 Oprócz "haloglikozydów", tioglikozydy znalazły szerokie zastosowanie, częściowo ze względu na ich łatwość tworzenia, stabilność w wielu warunkach reakcji i aktywację za pomocą odczynników elektrofilowych. 18

Metody opisane powyżej skupiają się na przekształcaniu anomerycznego alkoholu w "nie-tlenowy", zawierający utajoną grupę opuszczającą, która jest aktywowana i ostatecznie wypierana przez alkohol z cząsteczki akceptora. Anomeryczna aktywacja tlenu, opisana przez szkołę Schmidta, koncentruje się na przekształcaniu samego tlenu C1 w grupę opuszczającą. 19 Ta metoda jest najpotężniejsza i najszerzej stosowana w chemicznych reakcjach glikozylacji. Dawców trichloroacetimidianu można łatwo przygotować z cukru redukującego i trichloroacetonitrylu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu (K2CO3) lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Gatunki te są następnie aktywowane za pomocą kwasów Lewisa. 20

Ostatnio informowaliśmy, że donory 2-azydo-1-trichloroacetimidianu mogą być bezpośrednio przygotowywane z glikaliów. Proces obejmuje dwureakcyjną, jednoetapową procedurę z estrów 2-azydo-1-azotanowych. 21 Ten szczegółowy protokół ma na celu pomóc praktykom w pomyślnym zakończeniu transformacji z wysoką wydajnością. Szczególnie interesujący jest pierwszy etap sekwencji, który koncentruje się na denitracji termicznej w ogrzewaniu wspomaganym mikrofalami. Mamy również nadzieję, że udostępnimy wizualny samouczek dotyczący zastosowania reaktorów mikrofalowych w syntezie organicznej.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Reprezentatywna denitracja wspomagana mikrofalami

  1. Umieścić ester azotanu azydonowego (odpowiednik 1,0, 0,2 mmol) w fiolce do reakcji mikrofalowej o pojemności 8 ml. Skala reakcji może być zwiększona do kilku mmol bez żadnego negatywnego wpływu na postęp reakcji.
  2. Rozpuść ester azydoazotanowy w 20% aq. acetonie (0,1 M, 2,0 ml). Dodać pirydynę (odpowiednik 5,0, 0,08 ml, 1,0 mmol) do naczynia reakcyjnego. Zakryć fiolkę do napromieniania mikrofalowego i umieścić naczynie reakcyjne w komorze reaktora mikrofalowego.
  3. Napromieniać roztwór w temperaturze 120 °C przez 15 minut, mieszając i zachowując ustalony czas podtrzymania. Czas podtrzymania określa, jak długo będzie trwało napromieniowanie w wyznaczonej temperaturze i wynikowym ciśnieniu. Podgrzej wszystkie reakcje na podaną temperaturę przez 2-minutowy okres narastania. Monitoruj temperaturę za pomocą wbudowanego czujnika podczerwieni.
  4. Po 15 minutach przeanalizować mieszaninę reakcyjną za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) w celu potwierdzenia spożycia materiału wyjściowego. Użyj octanu etylu/heksanów 1:1 jako eluentu.
    1. Wizualizacja płytki TLC za pomocą barwienia molibbinianem cerowo-amonowym. Rf reagenta i produktu będzie się różnić, ale alkohol redukujący jest na ogół o 0,05 do 0,1 niższy Rf niż reagent.

2. Tworzenie trichloroacetimidatu

  1. Po całkowitym zużyciu materiału wyjściowego należy odparować rozpuszczalnik do zmniejszonej objętości za pomocą przewodu powietrznego. Następnie rozcieńczyć (dichlorometanem)CH2Cl2 (1,0 mL) i za pomocą strzykawki usunąć warstwę wody. Po usunięciu warstwy wody schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury 0 °C za pomocą łaźni lodowo-wodnej.
  2. Następnie dodać DBU (10 eq, 0,3 mL, 1,9 mmol) i 2,2,2-trichloroacetonitryl (50 eq, 1,0 mL, 10 mmol) do naczynia reakcyjnego. Oba odczynniki dodaje się w nadmiarze i potrzebne jest co najmniej 1 równoważnik zasady i 1 równoważnik 2,2,2-trichloroacetonitrylu.
  3. Pozwól mieszaninie reakcyjnej wymieszać się, ogrzewając się do temperatury otoczenia. Monitorować reakcję za pomocą TLC, aby potwierdzić spożycie materiału wyjściowego.
    1. Użyj octanu etylu/heksanów 1:1 jako eluentu. Wizualizacja płytki TLC za pomocą barwienia molibbinianem cerowo-amonowym. Rf reagenta i produktu będzie się różnić.
  4. Po całkowitym spożyciu materiału wyjściowego przenieść mieszaninę reakcyjną do kolby odzysku i zagęścić mieszaninę w próżni w temperaturze 30 °C. Odparowanie rozpuszczalnika zapewni surowy olej o barwie od jasnożółtej do brązowej.
  5. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym z kolumną chromatograficzną o średnicy 1,5 cm i octanem etylu/heksanami w stosunku 1:4 jako eluentem. Fizyczna forma imidatu będzie się różnić w zależności od cząsteczki.

figure-protocol-1
Rysunek 1. Reprezentatywne przykłady jednoetapowej konwersji estrów 2-azydo-1-azotanu do 2-azydo-1-trichloroimidatów. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Technologia opisana tutaj została zademonstrowana na puli trzech estrów azotanu 2-azydo-1. W każdym przypadku pierwszy etap reakcji zakończył się w ciągu 20 minut.

figure-results-1
Rysunek 2. Reprezentatywny przykład hydrolizy (1 ->2) i jednoetapowej konwersji estru 2-azydo-1-azotanowego 1...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Protokół opisany w tym samouczku zapewnia metodę konwersji estrów azotanowych na użyteczną, reaktywną funkcjonalność. W szerszym sensie, zastosowanie reaktora mikrofalowego do wykonywania określonych manewrów w trakcie syntezy węglowodanów może sprawić, że trudne transformacje staną się łatwe i rutynowe. Naszym celem w tym samouczku jest pokazanie, jak obchodzić się z węglowodanami w kontekście promieniowania mikrofalowego.

W przypadku reakcji macierzystej, wcześniejsze wysiłki zmierzające do ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają konkurencyjnych interesów finansowych.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy chcieliby podziękować Uniwersytetowi Vanderbilt i Instytutowi Biologii Chemicznej za wsparcie finansowe. Pan Berkley Ellis i Prof. John McLean zostali uznani za Analizę Widma Mas w Wysokiej Rozdzielczości.
 

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Żel krzemionkowy o siatce 230 400SiliCycle IncR10030B
płytki TLCSiliCycle IncTLG-R10014B-527
Molibdenian amonu cerowegoSigma-AldrichA1343
Rozpuszczalnik nadalMbraunMB-SPS-800
Spektrometr na podczerwieńThermoThermo Electron IR100
Magnetyczny jądrowy ResonanceBruker400, 600 MHz
LC/MSThermo/DionexPojedynczy quad, ESI
HRMSAgilentSynapt G2 S HDMS
Reaktor mikrofalowyAnton ParrAnton Parr G10 Monowave 200
DBUSigma-Aldrich139009
CCl3CNSigma-AldrichT53805
PirydynaSigma-Aldrich270970
AcetonFisher ScientificA18-20Klasa techniczna
Separator fazBiotage120-1901-A
BuchiR-100
Parownik obrotowy

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nicolaou, K. C., Mitchell, H. J. Adventures in Carbohydrate Chemistry: New Synthetic Technologies, Chemical Synthesis, Molecular Design, and Chemical Biology A list of abbreviations can be found at the end of this article. Telemachos Charalambous was an inspiring teacher at the Pancyprian Gymnasium, Nicosia, Cyprus. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 40 (9), 1576-1624 (2001).
  2. Danishefsky, S. J., Allen, J. R. From the laboratory to the clinic: A retrospective on fully synthetic carbohydrate-based anticancer vaccines. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 39 (5), 836-863 (2000).
  3. Nicolaou, K. C., Hale, C. R. H., Nilewski, C., Ioannidou, H. A. Constructing molecular complexity and diversity: total synthesis of natural products of biological and medicinal importance. Chemical Society Reviews. 41 (15), 5185-5238 (2012).
  4. Zhu, X., Schmidt, R. R. New principles for glycoside-bond formation. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 48 (11), 1900-1934 (2009).
  5. Danishefsky, S. J., Bilodeau, M. T. Glycals in organic synthesis: The evolution of comprehensive strategies for the assembly of oligosaccharides and glycoconjugates of biological consequence. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35 (13-14), 1380-1419 (1996).
  6. Bongat, A. F., Demchenko, A. V. Recent trends in the synthesis of O-glycosides of 2-amino-2-deoxysugars. Carbohydr. Res. 342 (3-4), 374-406 (2007).
  7. Feizi, T., Fazio, F., Chai, W. C., Wong, C. H. Carbohydrate microarrays - a new set of technologies at the frontiers of glycomics. Curr. Opin. Struct. Biol. 13 (5), 637-645 (2003).
  8. Palmacci, E. R., Plante, O. J., Seeberger, P. H. Oligosaccharide synthesis in solution and on solid support with glycosyl phosphates. Eur. J. Org. Chem. (4), 595-606 (2002).
  9. Stallforth, P., Lepenies, B., Adibekian, A., Seeberger, P. H. 2009 Claude S. Hudson Award in Carbohydrate Chemistry. Carbohydrates: a frontier in medicinal chemistry. J. Med. Chem. 52 (18), 5561-5577 (2009).
  10. Danishefsky, S. J., Mcclure, K. F., Randolph, J. T., Ruggeri, R. B. A Strategy for the Solid-Phase Synthesis of Oligosaccharides. Science. 260 (5112), 1307-1309 (1993).
  11. Demchenko, A. V. Stereoselective chemical 1,2-cis O-glycosylation: From 'sugar ray' to modern techniques of the 21st century. Synlett. (9), 1225-1240 (2003).
  12. Fraserreid, B., Wu, Z. F., Udodong, U. E., Ottosson, H. Armed-Disarmed Effects in Glycosyl Donors - Rationalization and Sidetracking. J. Org. Chem. 55 (25), 6068-6070 (1990).
  13. Bohe, L., Crich, D. A propos of glycosyl cations and the mechanism of chemical glycosylation; the current state of the art. Carbohydr. Res. 403, 48-59 (2015).
  14. Toshima, K., Tatsuta, K. Recent Progress in O-Glycosylation Methods and Its Application to Natural-Products Synthesis. Chem. Rev. 93 (4), 1503-1531 (1993).
  15. Koenigs, W., Knorr, E. Ueber einige Derivate des Traubenzuckers und der Galactose. Chem. Ber. 34 (1), 957-981 (1901).
  16. Mukaiyama, T., Murai, Y., Shoda, S. An Efficient Method for Glucosylation of Hydroxy Compounds Using Glucopyranosyl Fluoride. Chem. Lett. (3), 431-432 (1981).
  17. Meloncelli, P. J., Martin, A. D., Lowary, T. L. Glycosyl iodides. History and recent advances. Carbohydrate Research. 344 (9), 1110-1122 (2009).
  18. Lian, G., Zhang, X., Yu, B. Thioglycosides in carbohydrate research. Carbohydr. Res. 403, 13-22 (2015).
  19. Schmidt, R. R., Kinzy, W. Anomeric-Oxygen Activation for Glycoside Synthesis - the Trichloroacetimidate Method. Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry. 50, 21-123 (1994).
  20. Schmidt, R. R., Toepfer, A. Glycosylation with highly reactive glycosyl donors: efficiency of the inverse procedure. Tetrahedron Lett. 32 (28), 3353-3356 (1991).
  21. Keith, D. J., Townsend, S. D. Direct, microwave-assisted substitution of anomeric nitrate-esters. Carbohydr. Res. 442, 20-24 (2017).
  22. Bukowski, R., et al. Synthesis and Conformational Analysis of the T-Antigen Disaccharide(B-D-Gal-(1->3)-a-D-GalNAc-OMe). Eur. J. Org. Chem. 14, 2697-2705 (2001).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Synteza trichloroacetimidydan wazotanowy ester azotkowyprocedura jednoparnikowadonory oligosacharydowereakcja hydrolizyDBUtrichloroacetonitrylchromatografia na elu krzemionkowymmonitorowanie TLCewaporator obrotowy

Powiązane artykuły