Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Niezawodna mechanochemia: protokoły odtwarzalnych wyników eksperymentów z czystym i wspomaganym cieczą mieleniem w młynie kulowym

10.9K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/56824

⸱

23 stycznia 2018

 ,  , 
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

W tym artykule

Podsumowanie

Przedstawiamy szczegółowe procedury tworzenia eksperymentalnych krzywych równowagi składu fazowego jako funkcji stężenia rozpuszczalnika w układzie półprzewodnikowym w warunkach mielenia.

Streszczenie

Wyniki równowagi mielenia w młynie kulowym mogą się radykalnie zmienić w zależności od nawet niewielkich zmian w warunkach eksperymentalnych, takich jak obecność bardzo małych ilości dodanego rozpuszczalnika. Aby odtwarzalnie i dokładnie uchwycić tę czułość, eksperymentator musi dokładnie rozważyć każdy pojedynczy czynnik, który może wpływać na badaną reakcję mielenia w młynie kulowym, od upewnienia się, że naczynia mielące są czyste i suche przed użyciem, przez dokładne dodanie stechiometrii materiałów wyjściowych, po sprawdzenie, czy dostarczanie objętości rozpuszczalnika jest dokładne, w celu zapewnienia, że wzajemne oddziaływanie między rozpuszczalnikiem a proszkiem jest dobrze zrozumiałe i, jeśli to konieczne, do procedury dodaje się określony czas namaczania. Wstępne badania kinetyczne są niezbędne do określenia czasu mielenia niezbędnego do osiągnięcia równowagi. Tylko w ten sposób można uzyskać doskonałe krzywe składu fazowego w funkcji stężenia rozpuszczalnika pod młynem kulowym mielenie wspomagane cieczą (LAG). Dzięki zastosowaniu ścisłych i starannych procedur analogicznych do przedstawionych tutaj, takie krzywe równowagi mielenia można uzyskać dla praktycznie wszystkich systemów mielenia. System, którego używamy do zademonstrowania tych procedur, to reakcja wymiany dwusiarczkowej rozpoczynająca się od równomolowej mieszaniny dwóch homodimerów w celu uzyskania w stanie równowagi ilościowego heterodimeru. Ten ostatni powstaje w wyniku mielenia młyna kulowego jako dwa różne polimorfy, forma A i forma B. Stosunek R = [Forma B] / ([Forma A] + [Forma B]) w równowadze mielenia zależy od rodzaju i stężenia rozpuszczalnika w słoiku do mielenia.

Wprowadzenie

Mechanochemia z wykorzystaniem sprzętu do ucierania ręcznego lub młynów kulowych stała się w ostatnich latach coraz bardziej popularna jako atrakcyjna i zrównoważona alternatywa dla tradycyjnych metod roztworowych w syntezie materiałów.1 Jest ona atrakcyjna, ponieważ pozwala na efektywne i ilościowe przeprowadzenie reakcji między ciałami stałymi. Jest to „zielona”, zrównoważona technika, wymagająca niewielkiej ilości rozpuszczalnika lub całkowicie z niego zrezygnowana. Mielenie lub ucieranie ręczne może być prowadzone na sucho (neat), tzn. bez dodanego rozpuszczalnika, lub z pomocą rozpuszczalnika: w tym drugim przypadku, znanym jako „ucieranie wspomagane cieczą” (liquid assisted grinding, LAG),2,3,4 bardzo małe ilości dodanej cieczy mogą przyspieszyć, a nawet umożliwić mechanochemiczne reakcje między ciałami stałymi, które w przeciwnym razie byłyby niedostępne. Metody mechanochemiczne stosowane są w coraz większej liczbie różnych reakcji chemicznych i syntez związków nieorganicznych i organicznych,5,6,7,8,9,11 a także w tworzeniu architektur supramolekularnych, takich jak molekularne kokryształy,12,13,14 metaloorganiczne sieci strukturalne (MOF),15,16,17 a nawet klatki18 i rotaksany19. Wydaje się, że wiele procesów może zachodzić w nieobecności rozpuszczalnika lub przy obecności rozpuszczalnika w minimalnych ilościach substochiometrycznych.2,3,4 Mechanizmy oraz siły napędowe zaangażowane w syntezy chemiczne i reakcje supramolekularne indukowane warunkami mechanochemicznymi są przedmiotem dyskusji.1,13,20,21,22,23,24

Nasze badania koncentrują się na końcowych wynikach stanu równowagi procesu mielenia w młynku kulkowym oraz roli rozpuszczalnika w stanie równowagi w warunkach LAG w młynku kulkowym. Rzeczywiście, po zakończeniu reakcji mielenia w młynku kulkowym w dwóch badanych przez nas systemach osiągnięto równowagę termodynamiczną ze stabilnym składem fazowym.25 Czynniki mogące wpływać na końcową równowagę są liczne i różnorodne: rozmiar, kształt i materiał naczynia młynka kulkowego, rozmiar, waga i materiał kul mielących, częstotliwość mielenia, temperatura oraz rodzaj i stężenie rozpuszczalnika. Jest to szczególnie widoczne w sytuacjach, gdy wynik termodynamiczny reakcji mielenia zmienia się gwałtownie w odpowiedzi na zmianę dodanej objętości rozpuszczalnika, która niekiedy może być tak mała jak 1µL na 200 mg całkowitej masy proszku.25 W celu uzyskania powtarzalnej precyzji i dokładności wyników eksperymentalnych konieczne jest przetestowanie i ścisłe przestrzeganie procedur eksperymentalnych, począwszy od przechowywania substratów i produktów, aż po operacje pipetowania i mieszania przed mieleniem. Kontrola, a nawet monitorowanie parametrów wewnątrz naczynia mielącego, jest trudne. Dlatego niezbędne jest zastosowanie mechanicznego młynka mieszającego (zwanego również młynkiem wibracyjnym), który umożliwia powtarzalną i kontrolowaną częstotliwość oraz czas mielenia, a także szczelnych naczyń mielących. Aby upewnić się, że wszystkie reakcje mielenia w młynku kulkowym osiągają stan równowagi, wymagane jest przeprowadzenie wstępnych badań kinetycznych warunków eksperymentalnych. Mechaniczny mieszalnik użyty do prezentowanych tutaj krzywych został zmodyfikowany. Aby zapobiec nagrzewaniu się naczyń wskutek ciągłego przepływu spalin silnika w szczelnej komorze podczas długotrwałego mielenia, usunięto osłonę zabezpieczającą przednią część młynka, a w jej miejsce wstawiono zewnętrzną ekran ochronny.

Systemem, który wykorzystaliśmy jako pierwszy przykład, jest reakcja wymiany disiarczków między bis(2-nitrofenylo)disiarczkiem (oznaczonym jako 1-1) a bis(4-chlorofenylo)disiarczkiem (oznaczonym jako 2-2) w obecności niewielkiej ilości katalizatora zasadowego, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (dbu), w celu otrzymania związku 4-chlorofenylo-2-nitrofenylo-disiarczku (oznaczonego jako 1-2) podczas mielenia na sucho (NG) oraz mielenia wspomaganego cieczą (LAG) w młynie kulowym.26,27 Ten ostatni powstaje podczas mielenia kulowego w postaci dwóch różnych polimorfów: Formy A i Formy B. Dla wielu różnych rozpuszczalników stosowanych w LAG, Forma A jest produktem termodynamicznym w warunkach NG w młynie kulowym lub gdy w reakcji mielenia doprowadzonej do stanu równowagi użyto niewystarczającej ilości rozpuszczalnika, natomiast Forma B jest otrzymywana jako produkt termodynamiczny w warunkach LAG w młynie kulowym w stanie równowagi, gdy do naczynia mielącego dodano odpowiednią ilość rozpuszczalnika. Rzeczywiście, Formę A można otrzymać z Formy B podczas mielenia NG, podczas gdy Formę B można otrzymać z Formy A podczas mielenia LAG. Taka bezpośrednia transformacja w eksperymentach mielenia była raportowana wcześniej w innych systemach,28,29 a doniesiono również, że rodzaj i stężenie rozpuszczalnika determinują polimorf otrzymywany w warunkach LAG.30 Nasze opublikowane wyniki eksperymentalne obejmują badanie krzywych równowagi mielenia dla szeregu rozpuszczalników organicznych. Tutaj stosunek składu faz równowagowych R = [Forma B] / ([Forma A] + [Forma B]) jest przedstawiony w funkcji objętości rozpuszczalnika LAG dodanego w każdym eksperymencie. Stwierdzono, że początek krzywej równowagi oraz jej nachylenie zależą od rodzaju i ilości molowej rozpuszczalnika dodanego do naczynia mielącego.

Mechanizm syntezy w fazie stałej, schemat reakcji wraz z wykresem zależności tworzenia produktu od stężenia.
Rycina 1: Schemat reakcji eksperymentów z mieleniem w młynku kulowym i kluczowa koncepcja krzywych równowagi rozpuszczalnika z wykorzystaniem wartości R.
Krzywe równowagi te przedstawiają graficznie wpływ dodania kilku kropli rozpuszczalnika (oś x) na skład fazowy produktu (oś y) podczas mielenia w młynku kulowym przez czas wystarczający do osiągnięcia stanu równowagi. Dolna część wykresu odpowiada ilościowemu powstaniu Formy A, górna część wykresu ilościowemu powstaniu Formy B, natomiast w zakresie objętości rozpuszczalnika odpowiadającym sigmoidalnej części wykresu powstaje mieszanina Formy A i Formy B. Rycina ta została przedrukowana z niewielkimi zmianami z informacji uzupełniających w Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Aspekty termodynamiczne mają charakter ogólny i muszą mieć zastosowanie do każdego danego układu mielenia. Jako dalszy przykład wykazujący ogólność naszych obserwacji, analogiczna krzywa równowagi została opracowana dla drugiego układu: dwóch polimorfów kokryształu teofiliny (tp) z benzamidem (bzm) w stosunku 1:1, formy I oraz formy II, gdzie wynik zależy od objętości wody w mieszaninie do mielenia.25 Te krzywe równowagi składu fazowego w funkcji stężenia rozpuszczalnika są niezbędne do badania oddziaływań między powierzchniami nanokryształów a cząsteczkami rozpuszczalnika w stanie równowagi podczas reakcji mielenia w młynie kulowym. Nasze wyniki wykazują, że niektóre krzywe równowagi są bardzo strome, wykazując zachowanie typu „wszystko albo nic”, co jest charakterystyczne dla cząstek z dużą liczbą miejsc adsorpcyjnych i pozytywną kooperatywnością procesu wiązania.31 Płytsze krzywe równowagi wskazują na niższy poziom kooperatywności i sugerują obecność trzeciej fazy w stanie równowagi, prawdopodobnie fazy amorficznej obejmującej sam rozpuszczalnik. Z naszej wiedzy takie krzywe równowagi mielenia nie zostały opracowane dla żadnego innego układu. Uważamy, że wynika to częściowo z immanentnej wrażliwości układów w stanie stałym na nawet bardzo niewielkie zmiany środowiskowe w warunkach LAG w młynie kulowym.

Przygotowanie poprawnych i wiarygodnych krzywych stężeń rozpuszczalnika jest możliwe tylko wtedy, gdy eksperymentatorzy starannie zweryfikują swoje umiejętności pipetowania na zestawach treningowych oraz gdy w pełni zrozumieją (i) zasadę działania pipet i strzykawek oraz (ii) czy sprzęt wybrany do precyzyjnego i dokładnego dozowania objętości rozpuszczalnika jest odpowiedni do zamierzonego zadania. Dozowanie dokładnej objętości rozpuszczalnika można przeprowadzić za pomocą różnych urządzeń, takich jak pipety lub strzykawki, a ich wybór może zależeć od dostępności, preferencji i umiejętności użytkownika, ciśnienia par stosowanego rozpuszczalnika oraz planowanego zastosowania w eksperymentach z mieleniem w młynie kulowym.

Pipety są dostępne w sprzedaży jako pipety wypierające powietrze lub wypierające ciecz, obejmujące wiele zakresów rozpuszczalników. Oba typy pipet są dostępne w wersjach obsługiwanych ręcznie lub zautomatyzowanych elektronicznie. Zazwyczaj preferowane są pipety automatyczne, ponieważ w mniejszym stopniu zależą one od umiejętności eksperymentatora w zakresie równomiernego pobierania lub dozowania rozpuszczalnika z określoną prędkością. Eksperymentator musi polegać na zdolności pipet do dostarczenia dokładnej objętości rozpuszczalnika. Jest to możliwe tylko wtedy, gdy pipety są od początku dokładne, dobrze konserwowane, serwisowane i okresowo kalibrowane. Zazwyczaj zewnętrzne usługi kalibracji pipet wykonują kalibrację zgodnie ze standardem ISO 8655, używając wody jako rozpuszczalnika. Dlatego w przypadku każdego rozpuszczalnika organicznego eksperymentator powinien zweryfikować dokładność i precyzję pipetowania poprzez eksperymenty z dokładnym ważeniem w zamierzonym zakresie objętości dozowania.

Najczęściej stosowanym sprzętem do dozowania rozpuszczalników są pipety wyporowe, do których korpusu należy dopasować końcówkę. Działają one na zasadzie poduszki powietrznej; ruch tłoka do góry wytwarza w końcówce próżnię częściową, co powoduje zaciągnięcie cieczy do końcówki, która jest oddzielona od końca tłoka poduszką powietrzną. Faza par rozpuszczalnika pobranego pipetą zaczyna dążyć do równowagi wewnątrz poduszki powietrznej, a stopień parowania zależy od jego prężności pary. Nawilżanie wstępne (pre-wetting) jest kluczowe przy użyciu pipet o zmiennej objętości ustawionych na najniższy zakres objętości, ponieważ stosunek przestrzeni powietrznej do cieczy oraz potencjał parowania wzrastają gwałtownie w porównaniu do sytuacji, gdy pipeta jest ustawiona na górnej granicy swojego zakresu objętości. Eksperymentator rozpozna moment osiągnięcia tej równowagi, gdy alikwot rozpuszczalnika będzie zwisać, ale pozostawać oddzielony od końca tłoka niczym na sprężynie, a rozpuszczalnik na końcu końcówki pozostanie stabilny podczas trzymania pipety w pozycji pionowej przez kilka sekund: rozpuszczalnik wewnątrz końcówki nie powinien opadać ani kapać. Pipety wyporowe można stosować w dwóch trybach; najpowszechniejszy jest tryb pipetowania bezpośredniego, w którym cały zasysany rozpuszczalnik jest ilościowo dozowany jednym pełnym ruchem tłoka. Drugim trybem jest pipetowanie odwrotne; w tym trybie pipeta zasysa obliczoną nadwyżkę rozpuszczalnika, w związku z czym po dozowaniu ilościowym w końcówce pipety pozostaje objętość resztkowa rozpuszczalnika, którą należy usunąć do odpadów. Tryb pipetowania odwrotnego może być bardziej odpowiedni dla rozpuszczalników lepkich oraz przy dozowaniu bardzo małych objętości. Jednak w przypadku rozpuszczalników o wysokiej prężności pary, takich jak dichlorometan (DCM) lub eter dietylowy, równowagę w pipecie wyporowej trudno osiągnąć. W takim przypadku bardziej odpowiednie są pipety wyporowe dodatnie lub strzykawki.

Proponujemy, że krzywe składu fazowego w stanie równowagi w funkcji stężenia rozpuszczalnika mogą być uzyskane dla dowolnego układu w odpowiednio zaprojektowanych, przeprowadzonych i kontrolowanych warunkach LAG w młynie kulowym.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

1. Walidacja precyzyjnego dozowania rozpuszczalników organicznych

  1. Walidacja precyzyjnego pipetowania rozpuszczalników organicznych w trybie odwróconym
    UWAGA: Pipety wyporowe w trybie pipetowania odwróconego wybrano dla szeregu rozpuszczalników LAG (aceton, acetonitryl (MeCN), tetrahydrofuran (THF), octan etylu (EtOAc), chloroform (CHCl3) i dimetyloformamid (DMF)), ponieważ bardzo efektywnie wnikały one w proszki materiałów wyjściowych (1-1 i 2-2). Wstępna kalibracja trybu pipetowania odwróconego dla tego zakresu rozpuszczalników wykazała bardziej dokładne i precyzyjne dozowanie objętości w porównaniu z trybem pipetowania prawym. Zastosowanie trybu pipetowania odwróconego umożliwiło ilościowe przeniesienie objętości dozowanego rozpuszczalnika do proszku wewnątrz naczynia do mielenia poprzez oparcie końcówki pipety o wewnętrzną ściankę naczynia na końcu procesu dozowania. Każdy rozpuszczalnik przylegający do stalowej ścianki naczynia zostałby szybko i ilościowo zaadsorbowany przez proszek podczas mielenia. Nieodłączną częścią tej strategii było unikanie kontaktu mokrej końcówki pipety z proszkami, ponieważ mogłoby to spowodować silne zbrylenie proszku wokół mokrej końcówki, co unieważniłoby eksperyment.
    1. Należy użyć wagi pięcio cyfrowej. Jako naczynie zbiorcze należy wykorzystać zakręcaną szklaną fiolkę o pojemności 2 mL.
    2. Elektroniczną pipetę wyporową o zakresie od 5 do 120 µL należy ustawić w trybie „pipetowania odwróconego”, a prędkość aspiracji i dozowania ustawić na najniższą wartość.
    3. Ustawić objętość, na przykład na 10.0 µL.
    4. Zamocować końcówkę do noska pipety zdecydowanym ruchem pionowym, aby uzyskać szczelne połączenie. Podczas mocowania nie należy obracać ani przesuwać pipety na boki, ponieważ może to uszkodzić końcówkę i naruszyć szczelność. Należy wstępnie zwilżyć pipetę 5 razy, aspirując i dozując 10.0 µL w ciągłej sekwencji z wybranym rozpuszczalnikiem.
    5. Bezpośrednio po wstępnym zwilżeniu aspirować 10.0 µL rozpuszczalnika, dbając o to, by pipeta była trzymana pionowo. Zanurzyć końcówkę na 2-3 mm poniżej powierzchni cieczy. W trybie „pipetowania odwróconego” automatycznie aspirowana jest ustawiona nadmiarowa ilość rozpuszczalnika.
    6. Dozować objętość 10 µL do taryzowanej, zakręcanej fiolki, trzymając pipetę pod kątem 30-45o względem wewnętrznej ścianki szklanej fiolki. Delikatnie stuknąć końcówką o wnętrze szklanej fiolki, aby zebrać każdą pozostałą na końcówce kroplę. Natychmiast zakręcić fiolkę i zważyć ją. Zapisać masę. Odrzucić do odpadów nadmiar rozpuszczalnika pozostały w końcówce.
    7. Wymienić końcówkę pipety na nową. Powtórzyć kroki od 1.1.4 do 1.1.6 co najmniej 3 razy dla tej samej ustawionej objętości. Zapisać masy.
    8. Ustawić teraz objętość pipety na inną wartość, np. 20.0 µL. Powtórzyć kroki od 1.1.4 do 1.1.7 dla objętości 20.0 µL. Przeprowadzić tę samą procedurę dla 30.0 µL, 40.0 µL, 50.0 µL, 60.0 µL, 70.0 µL, 80.0 µL, 90.0 µL i 100 µL.
    9. Dozować z precyzją 1 µL dla węższego zakresu wymaganego do eksperymentu mielenia w młynku kulowym. Na przykład: dla acetonitrylu pipetować w zakresie od 20 µL do 27 µL z precyzją 1 µL. Powtórzyć kroki od 1.1.4 do 1.1.7, używając 21.0 µL, 22.0 µL, 23.0 µL, 24.0 µL, 25.0 µL, 26.0 µL i 27.0 µL MeCN.
    10. Obliczyć średnią masę. Podzielić średnią masę przez gęstość rozpuszczalnika, aby uzyskać średnią wartość dozowanej objętości. Nanieść wartości pipetowanej objętości rozpuszczalnika w µL na oś x oraz wartości objętości obliczone ze średniej masy w µL na oś y. Rysunek 5 przedstawia przykład takich wykresów.
      UWAGA: Współczynnik korelacji dla wykresu liniowości powinien wynosić r2> 0.99 zarówno dla szerokiego zakresu (10-100 µL), jak i dla wąskiego zakresu (20-30 µL).

Wykres regresji liniowej pokazujący dokładność objętości MeCN z równaniami y=1.002x+0.0864, R²=0.99997.
Rysunek 5: Walidacja dokładności i precyzji dozowania objętości za pomocą elektronicznej pipety powietrznej ustawionej w trybie pipetowania odwrotnego, skalibrowanej na podstawie pomiarów wagowych. (a,b)
a) Zakres 10-100µL MeCN; b) powiększony wąski zakres od 20-30 µL MeCN. Rysunek ten został przedrukowany z niewielkimi zmianami z informacji uzupełniających w Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

  1. Walidacja precyzyjnego pipetowania rozpuszczalników organicznych w trybie pipetowania bezpośredniego
    UWAGA: Pipety powietrzne w trybie pipetowania bezpośredniego (standardowy tryb pipetowania) zostały wybrane dla szeregu rozpuszczalników LAG (metanol (MeOH), etanol (EtOH), izopropanol (IPA), dimetylosulfotlenek DMSO, benzen, toluen oraz woda (H2O)), które nie wnikały lub wnikały zbyt wolno w proszki materiałów wyjściowych (1-1 i 2-2). Dlatego krytyczne było uniknięcie naniesienia rozpuszczalnika na wewnętrzne ścianki naczynia lub powierzchnie kul mielących, ponieważ pozostałości rozpuszczalnika nie zostałyby wystarczająco wydajnie zaabsorbowane przez ciało stałe podczas mielenia, a w konsekwencji nie brałyby udziału w reakcji mielenia w młynie kulowym. Strategią było ilościowe przeniesienie objętości rozpuszczalnika bezpośrednio do proszku poprzez oparcie mokrej końcówki pipety na powierzchni proszku na końcu procesu dozowania, bez ryzyka grudkowania proszku wokół mokrej końcówki. Zastosowanie pipetowania odwrotnego byłoby nieodpowiednie dla tego zakresu rozpuszczalników, ponieważ pozostałość rozpuszczalnika, która powinna pozostać w końcówce pipety na końcu procedury, zostałaby błędnie przeniesiona wskutek działania kapilarnego podczas opierania wilgotnej końcówki o proszek, co doprowadziłoby do dozowania większej objętości rozpuszczalnika niż zamierzono.
    1. Wykonaj kroki od 1.1.1 do 1.1.2, ale ustaw elektroniczną pipetę powietrzną w trybie „pipetowania normalnego” (normal pipetting).
    2. Ustaw objętość, na przykład 65,0 µL dla metanolu, i wykonaj krok 1.1.4.
    3. Pobierz 65,0 µL metanolu zgodnie z instrukcją w 1.1.5. W trybie „pipetowania normalnego” automatycznie pobierana jest tylko dokładna objętość rozpuszczalnika.
    4. Dozuj 65,0 µL metanolu do fiolki zgodnie z opisem w 1.1.6, aby ilościowo przenieść całą objętość. Natychmiast zakryj fiolkę i zważ ją. Zapisz wagę i wykonaj krok 1.1.7.
    5. Ustaw teraz objętość w pipecie na 25,0 µL i powtórz punkty od 1.2.2 do 1.2.4, używając 25,0 µL. Postąp analogicznie dla objętości 50,0 µL, 60,0 µL, 75,0 µL, 80,0 µL oraz 85,0 µL metanolu.
    6. Dozuj z precyzją 1 µL w zakresie od 63 µL do 70 µL dla metanolu. Powtórz punkty od 1.2.2 do 1.2.4, używając 63,0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67,0 µL, 68,0 µL oraz 69,0 µL metanolu.
    7. Wykonaj krok 1.1.10. Szeroki zakres dla metanolu wynosi od 25 do 100 µL, a zakres wąski od 60 do 79 µL.

2. Synteza formy A i formy B poprzez mielenie w młynku kulowym

  1. Wstępne badanie czasu mielenia wymaganego do osiągnięcia równowagi podczas syntezy Formy A w młynie kulowym NG
    1. Oczyść naczynia do mielenia, poddając je sonikacji w acetonie. Umyj detergentem, wypłucz wodą, a następnie acetonem. Wysusz naczynia w szafie suszącej w temperaturze 70 °C przez ponad 30 min. Pozostaw naczynia do ostygnięcia przed użyciem.
    2. Odważ 104,82 ± 0,1 mg kryształów 1-1 (0,34 mmol, 1,0 ekwiwalentu), korzystając z wagi o dokładności do 5 miejsc po przecinku. Przenieś ilościowo odważony proszek do męskiej części 14 ml stalowego naczynia do mielenia z zamknięciem zatrzaskowym.
      UWAGA: Najlepiej sprawdza się łódka wagowa wykonana z tłuszczoodpornego papieru wagowego wyciętego w kształt litery U, ponieważ proszek nie przykleja się do niej podczas przenoszenia. Powinna być na tyle mała, aby łatwo mieściła się w otworze naczynia do mielenia, co zapobiegnie rozsypaniu zawartości. Dla bezpieczeństwa używaj pęsety z szerokimi, zaokrąglonymi końcówkami, ponieważ zapewnia ona lepszy chwyt przy przenoszeniu wypełnionej łódki wagowej z wagi do wnętrza naczynia. Używaj jej również później do manipulowania kulkami łożyskowymi.
    3. Odważ 97,66 ± 0,1 mg kryształów 2-2 (0,34 mmol, 1,0 ekwiwalentu). Przenieś odważony proszek ilościowo do męskiej części naczynia do mielenia. Naczynie zawiera już substancję 1-1.
    4. Dokładnie wymieszaj oba stałe odczynniki wewnątrz naczynia do mielenia za pomocą mikroszpatułki.
    5. Włóż dwie utwardzone stalowe kulki łożyskowe o średnicy 7,0 mm (1,37 g). Umieść je ostrożnie na wierzchu proszku.
    6. Odpipetuj 2 µL dbu za pomocą pipety 1-10 µL i nanieś katalizator zasadowy na wierzch jednej z dwóch kulek łożyskowych.
      UWAGA: Należy uważać, aby kulka z dbu nie potoczyła się po proszku. Spowodowałoby to pokrycie proszku dbu przed rozpoczęciem mielenia.
    7. Zamknij naczynie do mielenia za pomocą zatrzasku. Upewnij się, że w miejscu łączenia nie pozostała szczelina. Dla dodatkowego bezpieczeństwa zabezpiecz zewnętrzną stronę połączenia taśmą izolacyjną.
    8. Zamocuj naczynie do mielenia w regulowanym zacisku jednego z dwóch ramion młyna kulowego. Dokręć śrubę w zacisku bezpieczeństwa, aż naczynie zostanie unieruchomione.
    9. Przełącz samoblokujący mechanizm zaciskowy do pozycji LOCK, aby zapobiec wyrzuceniu naczynia podczas mielenia. Upewnij się, że drugie ramię ma masę zbliżoną do masy naczynia, tak aby młyn był równomiernie wyważony podczas pracy i nie uległ uszkodzeniu. Zamontuj osłonę bezpieczeństwa przed młynem.
      UWAGA: Wbudowana osłona bezpieczeństwa została usunięta z młyna kulowego i zastąpiona zewnętrzną osłoną. Ma to na celu zapobieganie nagrzewaniu zamkniętej przestrzeni, w której zainstalowane są naczynia do mielenia, przez ciepło odprowadzane z silnika.
    10. Ustaw częstotliwość młyna kulowego na 30 Hz, a timer na przykład na 5,0 min.
    11. Uruchom młyn, naciskając przycisk START. Po upływie wyznaczonego czasu młyn zatrzyma się automatycznie. Natychmiast usuń taśmę izolacyjną z połączenia i otwórz naczynie do mielenia.
    12. Przeanalizuj produkt niezwłocznie po zakończeniu mielenia. Wykonaj najpierw pomiar dyfraktometrem rentgenowskim proszków (PXRD).
    13. Przenieś proszek z naczynia do mielenia do małej moździerza agatowego. Rozkrusz grudki tłuczkiem agatowym, aż proszek stanie się jednorodny. Przenieś część proszku do 2 mm prostokątnego wgłębienia na szklanym podłożu do próbek PXRD. Ściśnij proszek szkiełkiem przedmiotowym, aby równomiernie wyrównać powierzchnię proszku do poziomu reszty szklanego podłoża. Usuń nadmiar proszku z powierzchni. Opisz podłoże.
    14. Zamocuj podłoże z próbką PXRD w uchwycie dyfraktometru rentgenowskiego dla proszków. Przeskanuj próbkę. Użyty dyfraktometr PXRD jest wyposażony w promieniowanie Cu Kα i detektor pracujący w geometrii odbiciowej z następującymi parametrami: zakres od 5 do 45° w 2θ, krok 0,03°, czas na krok 100 s przy całkowitym czasie 13 min, soller 0,04 rad, VxA 40x40. Zamknij drzwiczki PXRD i rozpocznij skanowanie w oprogramowaniu Data Collector.
    15. Przeprowadź rafinację Rietvelda (wytyczne dotyczące rafinacji Rietvelda znajdują się w sekcji 4.1) na zebranych danych PXRD. Pozwala to określić skład fazowy próbki stałej w %mas. Oblicz skład fazowy jako %M materiałów wyjściowych 1-1 i 2-2 oraz każdego polimorfu produktu Formy A i Formy B.
    16. Przeanalizuj skład chemiczny proszku za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Przygotuj rozcieńczalnik do próbek, dodając 0,2 mL kwasu trifluorooctowego (TFA) za pomocą szklanej strzykawki gazoszczelnej do 100 mL acetonitrylu klasy HPLC, aby otrzymać roztwór „MeCN+0,2% TFA”. Wymieszaj dokładnie.
    17. Przygotuj roztwór próbki do analizy HPLC o stężeniu 1 mg/mL w „MeCN+0,2% TFA”. Używając wagi o dokładności do 5 miejsc po przecinku, wytaruj przezroczystą szklaną fiolkę HPLC o pojemności 1,8 mL. Dodaj niewielką ilość proszku, aby osiągnąć masę od 0,7 do 1,0 mg. Zapisz masę (np. 0,88 mg). Ustaw automatyczną pipetę 1 mL tak, aby pobrać objętość w µL odpowiadającą odważonej ilości (np. 880 µL dla odważonych 880 µg). Odpipetuj tę objętość rozcieńczalnika do próbek (MeCN+0,2% TFA). Powinno to skutkować otrzymaniem roztworu próbki o stężeniu 1 mg/mL.
    18. Zamknij fiolkę HPLC odpowiednią zakrętką z septą. Zamieszaj fiolkę ręcznie, aby rozpuścić proszek. Poddaj fiolkę sonikacji przez maksymalnie 5 min, aby upewnić się, że proszek całkowicie się rozpuścił. Sprawdź pod światło, czy nie ma nierozpuszczonych cząstek. Próbka jest teraz gotowa do analizy HPLC.
    19. Zainstaluj kolumnę HPLC C18 w urządzeniu HPLC. Podłącz wlot kolumny HPLC do wylotu wymiennika ciepła znajdującego się w piecyku kolumnowym, a wylot kolumny HPLC do wlotu celi przepływowej spektrofotometru nadfioletowego/widzialnego (UV/VIS).
    20. Przygotuj system HPLC z rozpuszczalnikiem A jako „Woda + 0,1% kwasu mrówkowego” i rozpuszczalnikiem B jako „Acetonitryl + 0,1% kwasu mrówkowego”. Przepłucz system HPLC obydwoma rozpuszczalnikami. Ustaw detektor UV/VIS na λ = 260 nm z szerokością pasma 8 nm i λREFERENCE = 550 nm z szerokością pasma 100 nm. Ustaw objętość wtrysku na 1 µL i temperaturę grzałki kolumny HPLC na 60 °C. Uzrównoważ kolumnę HPLC za pomocą 75% rozpuszczalnika B. Wstrzyknij i przeprowadź gradient rozpuszczalnika od 75 do 85% rozpuszczalnika B w ciągu 2 min przy szybkości przepływu 2 mL/min. Uzrównoważ system przez 1 min przed kolejnym wtryskiem. Wstrzyknij próbkę. 1-1 eluje w 0,55 min, 1-2 eluje w 0,9 min, a 2-2 eluje w 1,65 min.
      UWAGA: Parametry UV/VIS zostały dobrane eksperymentalnie tak, aby powierzchnia piku 1-1 była taka sama jak powierzchnia piku 2-2. Oczekuje się, że 1-1 i 2-2 będą zawsze ekvimolarne w tej reakcji w stanie stałym. Najlepszą zgodność powierzchni pików dla 1-1 i 2-2 uzyskuje się przy użyciu detektora UV/VIS z ustawieniami λ = 260 nm (szerokość piku 8 nm) oraz λREF = 550 nm (szerokość piku 100 nm).
    21. Wyznacz powierzchnię piku dla każdego z tych 3 pików i oblicz całkowitą powierzchnię pików. Oblicz procentowy stosunek powierzchni pików (% PAR), dzieląc powierzchnie poszczególnych pików przez całkowitą powierzchnię pików. Przedstaw uzyskane wartości jako stężenie wyrażone w %M dla 1-1, 2-2 i 1-2. Wartości te są równoważne odpowiadającym im wartościom % PAR.
    22. Powtórz eksperyment (kroki od 2.1.2 do 2.1.21), zmieniając jedynie czas mielenia na 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 32 min, 34 min, 36 min, 38 min, 40 min i 45 min, zgodnie z krokiem 2.1.10. Zawsze przeprowadź dodatkowy eksperyment po osiągnięciu równowagi, mieląc próbkę przez dłuższy czas, aby upewnić się, że poziom równowagi jest stały.
      UWAGA: Te konkretne czasy mielenia zostały wybrane w celu zdefiniowania segmentu wykładniczego krzywej kinetycznej kończącej się w stanie równowagi po początkowym okresie opóźnienia. W stanie równowagi skład fazowy jest zgodny z ilościową obecnością Formy A, natomiast skład chemiczny odpowiada 97% M 1-2, 1,5% M 1-1 i 1,5% M 2-2.
    23. Nanieś skład chemiczny uzyskany z analizy HPLC dla 1-1, 2-2 i 1-2 jako %M na osi y oraz czas mielenia w min na osi x. Pozwala to uzyskać krzywą kinetyczną dla składu chemicznego. Rycina 3a przedstawia przykład krzywej kinetycznej obrazującej skład chemiczny mielenia kulowego bez dodatków w funkcji czasu mielenia.
      UWAGA: Ilościowe powstanie 1-2 świadczy o tym, że eksperyment osiągnął równowagę termodynamiczną.
    24. Nanieś skład fazowy uzyskany z rafinacji Rietvelda dla 1-1, 2-2, Formy A i Formy B jako %M na osi y oraz czas mielenia w min na osi x. Pozwala to uzyskać krzywą kinetyczną składu fazowego. Rycina 3b przedstawia przykład krzywej kinetycznej składu fazowego mielenia kulowego bez dodatków w funkcji czasu mielenia.

Dyfraktogramy rentgenowskie, wykres θ-2θ, graf, analiza krystaliczności materiału, porównanie intensywności pików.
Rycina 2: Przykład wykresu z udoskonalenia metodą Rietvelda dla mieszaniny równowagowej w warunkach mielenia przy użyciu 67 µL metanolu.
Dyfraktogram eksperymentalny (linia czarna), dyfraktogram obliczony dla Formy A (niebieski), dyfraktogram obliczony dla Formy B (czerwony) oraz dyfraktogram różnicowy (szary). Udoskonalenie zbiegło się dla Rwp=10.82% i χ2 = 2.65. W tym konkretnym przykładzie stosunek R wyniósł 41%, a wielkość kryształów oszacowano na odpowiednio 71 i 86 nm dla Formy A i Formy B. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Kinetyka mielenia NEAT; wykresy HPLC i PXRD; mieszaniny ekvimolarne; skład w funkcji czasu mielenia.
Rysunek 3: Krzywe kinetyczne uzyskane dla reakcji mielenia na sucho w młynku kulowym związków 1-1 + 2-2 + 2%M dbu (a,b).
Nie przeprowadzono dopasowania – linie służą jedynie jako pomoc wizualna. Wykres przedstawia skład substratów (1-1 i 2-2) oraz utworzonego heterodimeru (Forma A i Forma B) jako %M w funkcji czasu mielenia: a) analizy HPLC wykazujące skład chemiczny proszku w każdym punkcie kinetycznym; b) analiza Rietvelda z dyfraktogramów PXRD wykazująca skład fazowy proszku w każdym punkcie kinetycznym. Wykazuje to, że powstaje wyłącznie Forma A, natomiast Forma B nie powstaje w żadnym punkcie kinetycznym. Przedrukowano za zgodą JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

  1. Wstępne badanie czasu mielenia wymaganego do syntezy Formy B za pomocą młyna kulowego LAG z dodatkiem 50µL MeCN do stanu równowagi
    1. Wykonaj kroki od 2.1.2 do 2.1.6.
    2. Nanieś 50 µL MeCN na proszek za pomocą pipety 100 µL, unikając kontaktu mokrego końcówki pipety z proszkiem. Patrz sekcje 1.1 i 1.2 dotyczące zalecanych procedur pipetowania rozpuszczalników organicznych w trybie pipetowania odwrotnego oraz normalnego.
      UWAGA: Nie dotykaj proszku końcówką pipety zawierającą pozostałości MeCN. Proszek natychmiast zbryli się wokół mokrej końcówki pipety, co doprowadzi do zaburzenia stechiometrii proszku i rozpuszczalnika. Wpłynie to na kinetykę i unieważni eksperyment. Do tego doświadczenia odpowiednia będzie dowolna pipeta manualna lub automatyczna w trybie pipetowania odwrotnego lub normalnego. Ilość 50 µL MeCN znacznie przekracza 23 µL MeCN wymaganych do przeprowadzenia tej reakcji, dlatego precyzyjne pipetowanie nie jest tutaj niezbędne.
    3. Wykonaj kroki od 2.1.7 do 2.1.12.
    4. Przeanalizuj skład fazowy za pomocą metody Rietvelda zgodnie z krokami od 2.1.13 do 2.1.15 oraz skład chemiczny za pomocą HPLC zgodnie z krokami od 2.1.16 do 2.1.21.
      UWAGA: Forma A nigdy nie występuje w warunkach mielenia kulowego LAG.
    5. Powtórz eksperyment (kroki 2.2.1. do 2.2.4), zmieniając jedynie czas mielenia na 10 min, 13 min, 14 min, 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min i 30 min. Zawsze przeprowadź dodatkowy eksperyment po osiągnięciu stanu równowagi, mieląc próbkę przez dłuższy czas, aby upewnić się, że poziom równowagi jest stały.
      UWAGA: Te czasy mielenia zostały dobrane w celu zdefiniowania segmentu wykładniczego badania kinetycznego kończącego się stanem równowagi po początkowym okresie opóźnienia. W stanie równowagi skład fazowy odpowiada ilościowej Formie B, natomiast skład chemiczny odpowiada 97%M 1-2, 1,5%M 1-1 i 1,5%M 2-2.
    6. Przygotuj wykres kinetyczny dla składu chemicznego zgodnie z punktem 2.1.23 (patrz Rysunek 4a) oraz dla składu fazowego zgodnie z punktem 2.1.24 (patrz Rysunek 4b)

Wykresy badań kinetycznych analiz HPLC i PXRD dla mieszaniny ekimolarnej w czasie.
Rycina 4: Krzywe kinetyczne uzyskane dla reakcji LAG w młynie kulowym dla 1-1 + 2-2 + 2%M dbu + 50 µL MeCN. (a,b)
Nie przeprowadzono dopasowania – linie stanowią jedynie pomoc wizualną. Wykres przedstawia skład substratów (1-1 i 2-2) oraz powstałego heterodimeru (Forma A i Forma B) jako %M w funkcji czasu mielenia: a) analizy HPLC wykazujące skład chemiczny proszku w każdym punkcie kinetycznym; b) udoskonalenie metodą Rietvelda skanów PXRD wykazujące skład fazowy proszku w każdym punkcie kinetycznym. Wykazano, że powstaje wyłącznie Forma B, podczas gdy Forma A nie powstaje w żadnym punkcie kinetycznym. Przedrukowano za zgodą JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

  1. Synteza postaci A za pomocą młyna kulowego NG
    1. Należy wykonać wszystkie kroki opisane w sekcji 2.1. Mielić przez jedynie 45 min przy 30 Hz, co jest wystarczające do osiągnięcia stanu równowagi.
      UWAGA: Postać A powstaje ilościowo. Skład chemiczny produktu jest zgodny z 97%M 1-2, 1,5%M 1-1 oraz 1,5%M 2-2.
  2. Synteza postaci B za pomocą młyna kulowego LAG
    1. Należy wykonać wszystkie kroki opisane w sekcji 2.2. Mielić przez jedynie 30 min przy 30 Hz, co jest wystarczające do osiągnięcia stanu równowagi.
      UWAGA: Postać B powstaje ilościowo. Skład chemiczny produktu jest zgodny z 97%M 1-2, 1,5%M 1-1 oraz 1,5%M 2-2.

3. Przygotowanie formy A i/lub formy B za pomocą mielenia kulowego LAG z użyciem różnych rodzajów i objętości rozpuszczalników organicznych jako rozpuszczalników LAG.

  1. Procedura 1: Reakcja LAG w młynie kulowym z użyciem rozpuszczalników LAG o wysokim powinowactwie do proszku
    UWAGA: Procedura 1 została opracowana dla rozpuszczalników LAG, które wykazują wysokie powinowactwo do ekvimolarnej mieszaniny 1-1 i 2-2. Przykładami są MeCN, aceton, THF, DMF, EtOAc i CHCl3. Jako przykład tej procedury omówimy dodanie 17,0 µL acetonu jako rozpuszczalnika LAG.
    1. Postępuj zgodnie z punktami 2.1.1 do 2.1.6, ale użyj 14 mL mielnego słoika z zamknięciem śrubowym.
      UWAGA: W przypadku tych precyzyjnych eksperymentów LAG należy używać mielnych słoików ze stali nierdzewnej z zamknięciem śrubowym i wbudowaną uszczelką teflonową na połączeniu, aby ilościowo zatrzymać rozpuszczalnik i ciało stałe podczas mielenia wewnątrz słoika. Słoik z zamknięciem zatrzaskowym może powodować wyciek rozpuszczalnika z połączenia.
    2. Przymocuj dolną część męskiej połowy słoika mielnego do blatu za pomocą wielorazowej masy mocującej, aby zapobiec toczeniu się kul łożyskujących w dalszej części procedury.
    3. Ustaw elektroniczną pipetę wypierającą powietrze na „pipetowanie odwrotne” (reverse pipetting), prędkość zasysania i wydzielania na najwolniejsze ustawienie, a objętość na przykład na 17,0 µL w przypadku acetonu. Postępuj zgodnie z procedurami dotyczącymi stosowania „pipetowania odwrotnego” omówionymi w sekcji 1.1.
    4. Zachowaj szczególną ostrożność, aby homogenicznie nanieść 17,0 µL acetonu kroplowo na odsłoniętą powierzchnię proszku.
      UWAGA: Nie dotykaj proszku końcówką pipety zawierającą pozostałości acetonu. Proszek natychmiast zbryli się wokół mokrej końcówki pipety, co doprowadzi do zaburzenia stechiometrii proszku i rozpuszczalnika. Takie zdarzenie unieważni eksperyment. Pozostawienie rozpuszczalnika o wysokim powinowactwie na wewnętrznej ściance słoika mielnego lub na kuli łożyskującej, która nie jest obciążona dbu, nie stanowi problemu. Rozpuszczalniki te mają tak wysokie powinowactwo do proszku, że zostaną one ilościowo wchłonięte przez proszek podczas mielenia.
    5. Weź pustą żeńską połowę słoika mielnego i ostrożnie przykręć ją do męskiej połowy zawierającej proszek. Zrób to jak najszybciej po dodaniu acetonu. Dokręć mocno, aby upewnić się, że podkładka z politetrafluoroetylenu (PTFE) tworzy szczelne połączenie. Dla dodatkowej ostrożności zabezpiecz zewnętrzną stronę połączenia taśmą izolacyjną.
    6. Postępuj zgodnie z punktami 2.1.8 do 2.1.12, ale ustaw czasomierz na 45 min.
      UWAGA: Wstępne eksperymenty kinetyczne z użyciem acetonu jako rozpuszczalnika LAG wykazały, że 45 min mielenia wystarcza, aby reakcja w młynie kulowym osiągnęła pożądane równowagi.
    7. Przeanalizuj skład fazowy za pomocą PXRD zgodnie z punktami 2.1.13 do 2.1.15 oraz skład chemiczny za pomocą HPLC zgodnie z punktami 2.1.16 do 2.1.21.
      UWAGA: W tych eksperymentach krytyczne jest, aby analiza HPLC była spójna z ilościowym powstaniem 1-2, co dowodzi, że reakcja w fazie stałej osiągnęła równowagę termodynamiczną.
    8. Oblicz wartość R. R jest stosunkiem % molową Formy B do % molowej całkowitej ilości heterodimeru 1-2 = Forma A+ Forma B.
    9. Powtórz kroki od 3.1.1 do 3.1.8, pipetując różne objętości tego samego rozpuszczalnika (acetonu), aby wyznaczyć krzywą równowagi (patrz 3.1.9 poniżej). Przeprowadź eksperymenty mielenia, dodając niezależnie 10,0 µL, 14,0 µL, 15,0 µL, 16,0 µL, 18,0 µL, 20,0 µL, 30,0 µL i 50,0 µL acetonu do proszku.
    10. Wykreśl krzywą równowagi dla acetonu, wprowadzając wartości %R na osi y oraz dodane µL acetonu na osi x. Oś x jest wyrażona jako µL acetonu na 200 mg proszku lub mol acetonu na mol całkowitej ilości proszku.
      UWAGA: W przypadku acetonu dodanie 16 µL lub mniej acetonu prowadzi do ilościowego powstania Formy A (0%R), podczas gdy dodanie 17 µL lub więcej acetonu prowadzi do ilościowego powstania Formy B (100%R). Przykład analizy chemicznej i fazowej prowadzącej do krzywej równowagi rozpuszczalnika dla mielenia LAG w młynie kulowym z użyciem DMF jako rozpuszczalnika LAG przedstawiono na Rysunku 7.

Schemat syntezy w młynie kulowym, analiza HPLC, PXRD; ilościowe oznaczenie form A i B; wpływ DMF na wydajność reakcji.
Rycina 7: LAG w młynie kulowym 1-1+2-2+2%M dbu przez 3 h przy 30 Hz z DMF jako rozpuszczalnikiem LAG. (a-e)
Chromatogramy HPLC i skany PXRD dla 3 przykładów: w stanie równowagi, dodanie b) 13µL DMF prowadzi do ilościowego otrzymania formy A, c) 30 µL DMF prowadzi do ilościowego otrzymania formy B, a d) 19 µL DMF prowadzi do otrzymania mieszaniny formy A i formy B. e) Przedstawiono krzywą równoważenia w THF dla wszystkich 17 eksperymentów przeprowadzonych z DMF, wykreślając wyznaczone %R w funkcji µL DMF dodanych do 200 mg proszku. Rycina ta została przedrukowana z informacji uzupełniających w Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

  1. Procedura 2: Reakcja LAG w młynku kulowym przy użyciu rozpuszczalników LAG o niskim powinowactwie do proszku
    UWAGA: Procedura 2 jest odpowiednia dla rozpuszczalników LAG, które wykazują bardzo niskie powinowactwo do ekvimolarnej mieszaniny 1-1 i 2-2. Przykładami są metanol, etanol, izopropanol, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen, cykloheksan i woda. Jako przykład omówimy dodanie 65,0 µL metanolu jako rozpuszczalnika LAG.
    1. Postępuj zgodnie z krokami od 2.1.1 do 2.1.4.
    2. Przenieś około 60 mg mieszaniny do łódki wagowej. Odstaw ją do późniejszego użycia.
    3. Ustaw elektroniczną pipetę wyporową na tryb „normal pipetting” (pipetowanie normalne), prędkość zasysania i wydawania na najwolniejsze ustawienie, a objętość, na przykład, na 65,0 µL dla metanolu. Postępuj zgodnie z procedurami opisanymi dla trybu „normal pipetting” w Sekcji 1.2.
    4. Przymocuj dolną część męskiej połowy naczynia mielącego do blatu za pomocą wielorazowej masy mocującej, aby zapobiec stoczeniu się kulek w dalszej części procedury.
    5. Nakraplaj 65,0 µL metanolu homogenicznie na odsłoniętą powierzchnię proszku. Podczas wydawania metanolu należy uważać, aby nie dopuścić do skapywania lub dotknięcia wewnętrznych ścian naczynia.
    6. Oprzyj mokrą końcówkę pipety o powierzchnię proszku, aby ilościowo podać objętość metanolu. Proszek nie będzie się zbrylał w kontakcie z mokim końcem końcówki pipety.
      UWAGA: Kinetyka absorpcji tych rozpuszczalników do proszku jest bardzo wolna. W związku z tym każdy rozpuszczalnik, który nie znajduje się w bezpośrednim kontakcie z proszkiem, nie będzie brał udziału w reakcji mielenia w młynku kulowym, co da wyniki zgodne z dodaniem mniejszej ilości rozpuszczalnika.
    7. Wsyp zarezerwowany wcześniej proszek na zwilżone obszary proszku w naczyniu mielącym. Powinno to uwięzić rozpuszczalnik wewnątrz proszku. Ostrożnie postukaj naczynie, aby zagęścić zwilżony proszek.
    8. Postępuj zgodnie z krokami od 2.1.5 do 2.1.6.
    9. Zamknij część męską pustą częścią żeńską naczynia mielącego. Należy uważać, aby nie przesunąć kulki załadowanej dbu na proszek.
    10. Pozostaw naczynie mielące w spokoju przez ponad 20 min. Powinno to umożliwić wniknięcie rozpuszczalnika w proszek.
    11. Po upływie czasu nasiąkania mocno dokręć połączenie w naczyniu mielącym, aby upewnić się, że uszczelka PTFE tworzy szczelne zamknięcie. Zabeziecz połączenie taśmą izolacyjną jako dodatkową ostrożność.
    12. Postępuj zgodnie z krokami od 2.1.8 do 2.1.9.
    13. Ustaw częstotliwość młynka kulowego na 30 Hz, a czasomierz na 60 min. Młynek musi pracować przez 4 cykle po 60 min. Jest to realizowane automatycznie za pomocą autorskiego zestawu „Push Button”.
      UWAGA: Wstępne eksperymenty kinetyczne wykazały, że w przypadku metanolu jako rozpuszczalnika LAG reakcja mielenia w młynku kulowym wymaga od 3 do 4 h, aby osiągnąć pożądaną równowagę.
    14. Uruchom aplikację oprogramowania „Push a Button”. Wprowadź 4 wartości wymagane do zainicjowania mielenia i kontynuowania go przez wymagany czas w godzinach. Number of pushes (liczba naciśnięć): 4; Push hold (s) (czas przytrzymania): 10; Push Period (min) (interwał): 65; Com Port Number (numer portu COM): 3.
    15. Kliknij przycisk START w oprogramowaniu „Push a Button”, a mielenie zostanie rozpoczęte. Młynek automatycznie zatrzyma się po 60 min mielenia zgodnie z ustawieniem młynka kulowego. Po osiągnięciu 65 min oprogramowanie wyśle instrukcję aktywacji elektromagnesu, aby nacisnąć przycisk START młynka kulowego i zrestartować mielenie. Cykl ten będzie powtarzany tyle razy, ile wskazano w oprogramowaniu „Push Button”.
      UWAGA: Po kliknięciu przycisku START w oprogramowaniu „Push a Button”, przekaźnik aktywuje elektromagnes umieszczony w stałej pozycji bezpośrednio nad przyciskiem START młynka kulowego. Elektromagnes natychmiast uderzy w przycisk START młynka MM400, inicjując mielenie. Elektromagnes zwolni uścisk przycisku START po upływie liczby sekund wprowadzonej w polu Push hold. Zaleca się, aby młynek odpoczywał przez 5 min między 60-minutowymi okresami mielenia a rozpoczęciem kolejnej sesji, aby zapobiec przegrzaniu silnika.
    16. Przeanalizuj skład fazowy metodą rafinacji Rietvelda zgodnie z krokami od 2.1.13 do 2.1.15 oraz skład chemiczny za pomocą HPLC zgodnie z krokami od 2.1.16 do 2.1.21.
    17. Oblicz wartość R zgodnie z punktem 3.1.8.
    18. Powtórz całą procedurę z różnymi objętościami tego samego rozpuszczalnika, aby wyznaczyć krzywą równowagi. W tym przykładzie wykonaj niezależne eksperymenty z użyciem 25,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 63,0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67,0 µL, 68,0 µL, 69,0 µL, 70,0 µL, 75,0 µL, 80,0 µL i 85,0 µL metanolu.
    19. Narysuj krzywą równowagi rozpuszczalnika zgodnie z punktem 3.1.10.
      UWAGA: W przypadku metanolu dodanie 64 µL lub mniej metanolu prowadzi do ilościowego otrzymania Formy A (0%R), natomiast dodanie 68 µL lub więcej metanolu prowadzi do ilościowego otrzymania Formy B (100%R). Przykład krzywej równowagi rozpuszczalnika dla mielenia LAG w młynku kulowym z użyciem MeOH jako rozpuszczalnika LAG znajduje się na Rysunku 6b.
      UWAGA: Dodanie benzenu, toluenu, cykloheksanu i wody do ekvimolarnej mieszaniny 1-1 i 2-2 po mieleniu w młynku kulowym zawsze skutkuje powstaniem Formy A; Forma B nie powstaje.

Porównanie metod chromatograficznych; wykresy przedstawiają Procedurę 1, Procedurę 2, analizę %R względem µL MeOH.
Rysunek 6: Krzywe równowagi rozpuszczalnika dla reakcji mielenia w młynie kulowym 1-1 + 2-2 + 2%M dbu przy zastosowaniu metanolu jako rozpuszczalnika LAG. (a,b)
Nie przeprowadzono dopasowania danych – linia służy jedynie jako pomoc wizualna. Krzywa równowagi (%R w funkcji ilości µL metanolu dodanego do 200 mg proszku) na rysunku a) wykazuje bardzo słabą korelację przy zastosowaniu Procedury eksperymentalnej 1, natomiast na rysunku b) występuje dobra korelacja przy zastosowaniu Procedury eksperymentalnej 2. Rysunek ten został przedrukowany z informacji uzupełniających w Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

4. Wyznaczanie składu fazowego metodą PXRD

UWAGA: Skład fazowy w stanie stałym mieszanin proszków otrzymanych po zakończeniu eksperymentu mielenia bada się za pomocą analizy metodą Rietvelda na podstawie danych z dyfrakcji proszków ex-situ.32 Poniżej przedstawiono pewne wytyczne.

  1. Oznaczenie składu fazowego
    1. Pobierz modele struktur krystalicznych dla 1-1, 2-2, Formy A i Formy B z bazy danych Cambridge Structural Database.33
    2. Zminimalizuj liczbę zmiennych strukturalnych, mikrostrukturalnych oraz parametrów tła niezbędnych do uzyskania dobrego dopasowania za pomocą wybranego oprogramowania do rafinacji Rietvelda – im mniej rafinowanych parametrów, tym mniejsze szacowane odchylenia standardowe.
      UWAGA: W tym celu pomocne są wstępne rafinacje strukturalne próbek zmielonych o czystej, pojedynczej fazie, ponieważ pozwalają one zoptymalizować model strukturalny i rozwiązać problemy takie jak preferencyjne orientacje kierunków krystalograficznych. Zidentyfikowane przez nas kierunki to (0 1 0) dla 1-1; (0 0 1) dla 2-2; (1 0 2) i (0 0 1) dla Formy A; (0 1 0) dla Formy B. Rafinację Rietvelda przeprowadza się z założeniem, że 1-1 i 2-2 są zawsze ekvimolarne: aby to osiągnąć, należy połączyć ograniczenia dla czynników skali 1-1 i 2-2.
    3. Powtórz przygotowanie próbki do dyfrakcji proszkowej i pomiar danych dla kilku wybranych próbek, aby oszacować precyzję ilościowych analiz Rietvelda. (Patrz Rysunek 2)
      UWAGA: Stwierdzono doskonałą zgodność między analizą PXRD a HPLC (patrz Rysunek 3 oraz Rysunek 4).
    4. Przeprowadź rafinację Rietvelda za pomocą komercyjnego oprogramowania.34 Istnieje jednak szereg darmowych i komercyjnych programów do rafinacji Rietvelda, które mogą być wykorzystane w tym samym celu.
  2. Rafinacja parametrów instrumentalnych
    1. Zrafinuj wkład instrumentalny w poszerzenie pików, aby zmniejszyć liczbę parametrów kształtu piku. Przed zebraniem jakichkolwiek danych eksperymentalnych użyj specyficznego standardu krystalicznego, takiego jak heksaboryd lantanu (LaB6) lub tlenek itru(III) (Y2O3), aby zbadać wkład instrumentalny w poszerzenie linii danych PXRD.
    2. Przeanalizuj preparat z LaB6 zgodnie z opisem w krokach 2.1.13 do 2.1.14.
    3. Pobierz model struktury krystalicznej standardu z Crystallographic Open Database,35 i przeprowadź rafinację Rietvelda standardu, zakładając brak wkładu samego standardu w poszerzenie pików.
    4. Podczas rafinacji Rietvelda dla Formy A i/lub Formy B użyj parametrów kształtu piku zrafinowanych dla standardu i wprowadź do funkcji kształtu piku człony uwzględniające wkład próbki w poszerzenie linii.36 W naszych przykładach stwierdzono, że pojedynczy człon izotropowy dla wkładu wielkości kryształów w poszerzenie linii sprawdza się dobrze.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Ten protokół jest zawsze uruchamiany przez eksperymentatora, który sprawdza swoje umiejętności pipetowania oraz jakość i wydajność używanych pipet lub strzykawek. Najlepiej jest to zrobić, wykonując zestawy treningowe dotyczące pipetowania dokładnych objętości określonego rozpuszczalnika przeznaczonego do użycia w eksperymentach mielenia w młynie kulowym. Dokładność dozowanych objętości jest sprawdzana za pomocą kontroli ważenia, a walidacja ta jest powtarzana aż do osiągnięcia pożądanej ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Podczas gdy większość literatury na temat mechanochemii koncentruje się albo na wynikach pragmatycznych, albo na mechanizmach reakcji, niniejsza praca odnosi się do termodynamicznego punktu końcowego mielenia w młynku kulowym. Z tej perspektywy badania kinetyczne są niezbędnym krokiem do zdefiniowania końcowych plateau równowagi. Dzięki naszym badaniom kinetycznym i równowagi końcowej wiemy, że omawiane tutaj reakcje mielenia w młynku kulowym są sterowane termodynamicznie, co prowadzi do powstania najstabilniejszego skła...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia

Podziękowania

AMB i JKMS są wdzięczne EPSRC za wsparcie finansowe. Dziękujemy firmie C. A. Bland za projekt i konfigurację mechaniczną oraz P. Donnelly za projekt oprogramowania do automatyzacji młynków do wielokrotnego mielenia. Dziękujemy Richardowi Nightingale'owi, Olliemu Norrisowi i Simonowi Dowe z warsztatu mechanicznego za produkcję słoików do mielenia oraz uchwytowi elektromagnesu za konfigurację "Push a Button" oraz Keithowi Parmenterowi z warsztatu szklarskiego na Wydziale Chemii za wyprodukowanie szkiełek PXRD do próbek szkła. Dziękujemy firmie C. A. Bland za konserwację i naprawę słoików do mielenia z zamknięciem śrubowym. Dziękujemy profesorowi Billowi Jonesowi za korzystanie ze sprzętu PXRD na Wydziale Chemii oraz profesorowi Chrisowi Hunterowi za korzystanie z jego urządzeń laboratoryjnych. Dziękujemy Wydziałowi Nauk o Ziemi (GIL) za ogólne wsparcie.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Disiarczek bis(2-nitrofenylu) o nazwie 1-1Aldrich215228-25G[1155-00-6]
(98%)
Disiarczek bis(4-chlorofenylu) o nazwie 2-2TCID0360[1142-19-4]
(98+%)
1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-ene (dbu)Acros Organics160610250[6674-22-2]
(>97,5 % według GC)
Dwusiarczek 2-nitrofenylo-4-chlorofenylu o nazwie 1-2synteza własnaSyntetyzowany przez mielenie w młynie kulowym: 1:1 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Forma Asynteza w domuPolimorf 1-2 przygotowany przez młyn kulowy czyste mielenie
Forma Bw synteziedomowejPolimorf 1-2 przygotowany przez młyn kulowy Mielenie wspomagane cieczą
Materiały laboratoryjnemrówkowego56302-50ML[64-18-6]
Kwas
trifluorooctowy (TFA)ThermoFisher85183[76-05-1]
Odczynnik-Plus 99%
Woda (H2O)RathburnW/0106/PB17[7732-18-5]
Klasa analizy gradientu HPLC stosowana również do analizy HPLC
Acetonitryl (MeCN),Merck160610250[75-05-8]
Hypergrade dla klasy LCMS LiChrosolv stosowany również do analizy HPLC
AcetonFisher ScientificA/0606/17[67-64-1]
klasa HPLC
Metanol (MeOH)Fisher ScientificM/4062/17[67-56-1]
klasa LCMS
Etanol (EtOH)Sigma Aldrich15727-5L[64-17-5]
odczynnik laboratoryjny, absolutny,izopropanol
(IPA)Fisher ScientificP/7508/17[67-63-0]
Tetrahydrofuran (THF)Acros Organicsklasy[109-99-9]
Do HPLC; 99%8, niestabilizowany
octan etylu (EtOAc)Fisher ScientificE/0906/15[141-78-6]
Chloroform (CHCl3,)Fisher ScientificC/4966/17[67-66-3]
Gatunek HPLC, stabilizowany dichlorometanem amylenu
(DCM)Fisher ScientificD/1857/17[75-09-2]
Klasa HPLC, niestabilizowany
dimetyloformamid (DMF)Alfa Aesar22915[68-12-2] bardzo toksyczny
Klasa HPLC 99+% czysty
Dimetylosulfotlenek (DMSO)Alfa Aesar36480[67-68-5] bardzo toksyczny
ACS, 99,9% min
CykloheksanFisher ScientificC/8936/15[110-82-7]
Klasa HPLC, 99,8+%
ToluenFisher Scientific LtdT/2306/15[108-88-3]
Odczynnik HPLC
BenzenSigma Aldrich401765[71-43-2]
puriss pa
Pipeta automatyczna 5 -120 ml BłądSartoriusPicus eLinew specyfikacji:
dla 120mL wynosi ± 0,48 ml,
dla 60 ml wynosi ± 0,36 ml,
dla 12 ml to ± 0,24 ml
fiolka śruba przezroczysta 1,5 ml + CAP bakelitowa śruba wyłożona PTFE do fiolki 10 mmJaytee BiosciencesJW41110 +
JW43927		Fiolka z nakrętką używana do walidacji dokładności i precyzji dozowanego rozpuszczalnika
Krystaliczna baza danychCambridge Crystallogra-phic Data Center (CCDC)Baza danych strukturalnych Cambridge (CSD)Zawierająca ponad 900 000 wpisów z analiz dyfrakcji rentgenowskiej i neutronów
Dyfraktometr rentgenowski w proszkuPanalyticalX-Pert PRO MPDWyposażony w X' Detektor celeratora z Cu Kα
proszek promieniowania Dyfraktometr rentgenowski Dane Oprogramowanie kolektoraPanalyticalX' Pakiet solftware Pert HighScore Plus v3.0używany do pozyskiwania danych PXRD
Oprogramowanie do udoskonalania Rietveld, w tym równanie ScherreraBRUKERWersja 6 TOPAS-AcademicDo przygotowania składu fazowego i wielkości kryształów ze skanów PXRD
Sprzęt HPLCModułowy system HPLC serii Agilent HP1200Wysokociśnieniowa pompa dwusystemowa HPLC, automatyczny podajnik próbek, piec kolumnowy typu Peltiera z 6 i mikro; L wymiennik ciepła i detektor diodowy z półmikro komórką przepływową (1,6 uL, długość ścieżki 6 mm).
Kolumna HPLCAgilent1,8 mm Zorbax XDB C18,(4,6 mm ID i czasami 50 mm długości)
Młynek kulowyRetschMM400zmodyfikowany: wymieniona osłona bezpieczeństwa na zewnętrzną osłonę bezpieczeństwa
14 mL zamknięcie zatrzaskowe słoiki ze stali nierdzewnejNa miejscuwyprodukowane ze stali nierdzewnej 316
14 ml zakrętka słoiki ze stali nierdzewnejNa miejscuwyprodukowany ze stali nierdzewnej 316 -
zawiera podkładkę PTFE
Łożyska kulkowe ze stali nierdzewnej:Dejay Distribution Ltd7,0 mm (1,37 g)Kulki ze stali nierdzewnej A.I.S.I. 420 Carbon (0,25 / 0,35%) i Chromium (12/14%)
Oprogramowanie "Push a Button"opracowane na Wydziale Chemiinapisane w języku Visual Basic. Aktywuje elektronicznie sterowany przełącznik (przekaźnik).
Magnes elektromagnetyczny "Push a Button"SchultzTyp 609RP
12 Volt DC		609RP (RP oznacza)
R - do sprężyny powrotnej
P - do popychacza
"Naciśnij przycisk"
Uchwyt elektromagnesu		Zakład ChemiiAby przytrzymać elektromagnes nad przyciskiem START na MM400
"Naciśnij przycisk" PrzekaźnikKM TronicUSB onerelayKontroler przekaźnika USB — jeden kanał — polecenia ASCII programu HyperTerminal. Podłączenie do portu USB komputera za pomocą VCP (Virtual COM port).
szpachlówka samoprzylepna wielokrotnego użytkuBostikBlu-TackSłuży do przytrzymywania słoika zamocowanego na ławce.
kwasu do spektrometrii mas HPLC 268290010 systematyczny strukturalnych

Bibliografia

  1. James, S. L., et al. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis. Chem Soc Rev. 41 (1), 413-447 (2012).
  2. Braga, D., et al. Solvent effect in a "solvent free" reaction. CrystEngComm. 9 (10), 879-881 (2007).
  3. Karki, S., Friscic, T., Jones, W. Control and interconversion of cocrystal stoichiometry in grinding: stepwise mechanism for the formation of a hydrogen-bonded cocrystal. CrystEngComm. 11 (3), 470-481 (2009).
  4. Kaupp, G. Solid-state molecular syntheses: complete reactions without auxiliaries based on the new solid-state mechanism. CrystEngComm. 5 (23), 117-133 (2003).
  5. Biswal, B. P., et al. Mechanochemical synthesis of chemically stable isoreticular covalent organic frameworks. J Am Chem Soc. 135 (14), 5328-5331 (2013).
  6. Garay, A. L., Pichon, A., James, S. L. Solvent-free synthesis of metal complexes. Chem Soc Rev. 36 (6), 846-855 (2007).
  7. Kaupp, G. Mechanochemistry: the varied applications of mechanical bond-breaking. Cryst Eng Comm. 11 (3), 388-403 (2009).
  8. Morris, R. E., James, S. L. Solventless synthesis of zeolites. Angew Chem Int Ed Engl. 52 (8), 2163-2165 (2013).
  9. Stolle, A., Szuppa, T., Leonhardt, S. E., Ondruschka, B. Ball milling in organic synthesis: solutions and challenges. Chem Soc Rev. 40 (5), 2317-2329 (2011).
  10. Suryanarayana, C. Mechanical alloying and milling. Prog Mater Sci. 46 (1-2), 1-184 (2001).
  11. Wang, G. W. Mechanochemical organic synthesis. Chem Soc Rev. 42 (18), 7668-7700 (2013).
  12. Braga, D., Grepioni, F. Reactions between or within molecular crystals. Angew Chem Int Ed Engl. 43 (31), 4002-4011 (2004).
  13. Friscic, T., Childs, S. L., Rizvi, S. A. A., Jones, W. The role of solvent in mechanochemical and sonochemical cocrystal formation: a solubility-based approach for predicting cocrystallisation outcome. Cryst Eng Comm. 11 (3), 418-426 (2009).
  14. Fucke, K., Myz, S. A., Shakhtshneider, T. P., Boldyreva, E. V., Griesser, U. J. How good are the crystallisation methods for co-crystals? A comparative study of piroxicam. New J Chem. 36 (10), 1969-1977 (2012).
  15. Bennett, T. D., et al. Facile mechanosynthesis of amorphous zeolitic imidazolate frameworks. J Am Chem Soc. 133 (37), 14546-14549 (2011).
  16. Braga, D., et al. Mechanochemical preparation of molecular and supramolecular organometallic materials and coordination networks. Dalton Trans. (10), 1249-1263 (2006).
  17. Yuan, W., Friščić, T., Apperley, D., James, S. L. High Reactivity of Metal-Organic Frameworks under Grinding Conditions: Parallels with Organic Molecular Materials. Angew Chem Int Ed Engl. 122 (23), 4008-4011 (2010).
  18. Icli, B., et al. Synthesis of Molecular Nanostructures by Multicomponent Condensation Reactions in a Ball Mill. J Am Chem Soc. 131 (9), 3154-3155 (2009).
  19. Hsu, C. -C., et al. Solvent-free synthesis of the smallest rotaxane prepared to date. Angew Chem Int Ed Engl. 47 (39), 7475-7478 (2008).
  20. Boldyreva, E. Mechanochemistry of inorganic and organic systems: what is similar, what is different? Chem Soc Rev. 42 (18), 7719-7738 (2013).
  21. Gracin, D., Štrukil, V., Friščić, T., Halasz, I., Užarević, K. Laboratory Real-Time and In Situ Monitoring of Mechanochemical Milling Reactions by Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 53 (24), 6193-6197 (2014).
  22. Halasz, I., et al. In situ and real-time monitoring of mechanochemical milling reactions using synchrotron X-ray diffraction. Nat. Protocols. 8 (9), 1718-1729 (2013).
  23. Ma, X., Yuan, W., Bell, S. E. J., James, S. L. Better understanding of mechanochemical reactions: Raman monitoring reveals surprisingly simple 'pseudo-fluid' model for a ball milling reaction. Chem Commun. 50 (13), 1585-1587 (2014).
  24. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  25. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Cruz-Cabeza, A. J., Hunter, C. A., Sanders, J. K. M. Solvation and surface effects on polymorph stabilities at the nanoscale. Chem Sci. 7 (11), 6617-6627 (2016).
  26. Belenguer, A. M., Friscic, T., Day, G. M., Sanders, J. K. M. Solid-state dynamic combinatorial chemistry: reversibility and thermodynamic product selection in covalent mechanosynthesis. Chem Sci. 2 (4), 696-700 (2011).
  27. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Wales, D. J., Sanders, J. K. M. Direct Observation of Intermediates in a Thermodynamically Controlled Solid-State Dynamic Covalent Reaction. J Am Chem Soc. 136 (46), 16156-16166 (2014).
  28. Evora, A. O. L., et al. Resolved structures of two picolinamide polymorphs. Investigation of the dimorphic system behaviour under conditions relevant to co-crystal synthesis. CrystEngComm. 14 (24), 8649-8657 (2012).
  29. Trask, A. V., et al. Selective polymorph transformation via solvent-drop grinding. Chemical Communications. (7), 880(2005).
  30. Hasa, D., Miniussi, E., Jones, W. Mechanochemical Synthesis of Multicomponent Crystals: One Liquid for One Polymorph? A Myth to Dispel. Cryst Growth Des. 16 (8), 4582-4588 (2016).
  31. Hunter, C. A., Anderson, H. L. What is cooperativity? Angew Chem Int Ed Engl. 48 (41), 7488-7499 (2009).
  32. McCusker, L. B., Dreele, R. B. V., Cox, D. E., Louër, D., Scardi, P. Rietveld refinement guidelines. J Appl Crystallogr. 32 (1), 36-50 (1999).
  33. Allen, F. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising. Acta Crystallogr Sect B. 58 (3 Part 1), 380-388 (2002).
  34. Coelho Software. TOPAS-Academic v.version 4.0. , Available from: http://www.topas-academic.net/ (2006).
  35. Gražulis, S., et al. Crystallography Open Database-an open-access collection of crystal structures. J Appl Crystallogr. 42 (4), 726-729 (2009).
  36. Cheary, R. W., Coelho, A. A fundamental parameters approach to X-ray line-profile fitting. J Appl Crystallogr. 25 (2), 109-121 (1992).
  37. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  38. Batzdorf, L., Fischer, F., Wilke, M., Wenzel, K. J., Emmerling, F. Direct In Situ Investigation of Milling Reactions Using Combined X-ray Diffraction and Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 54 (6), 1799-1802 (2015).
  39. Tumanov, N., Ban, V., Poulain, A., Filinchuk, Y. 3D-printed jars for ball-milling experiments monitored in situ by X-ray powder diffraction. J Appl Crystallogr. 50 (4), 994-999 (2017).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Mielenie wspomagane cieczst enie rozpuszczalnikar wnowaga polimorficznakalibracja pipetywst pne badania kinetyczneanaliza sk adu fazowegoanaliza HPLCanaliza PXRDprzygotowanie naczynia do mielenia
Niezawodna mechanochemia: protokoły odtwarzalnych wyników eksperymentów z czystym i wspomaganym cieczą mieleniem w młynie kulowym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.