Przewidywanie odpowiedzi na leczenie terapie sterowane obrazem z wykorzystaniem uczenia maszynowego: przykład leczenia przeztętniczego raka wątrobowokomórkowego

Podsumowanie

Terapie dotętnicze są standardem opieki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie mogą być poddani chirurgicznej resekcji. Zaproponowano metodę przewidywania odpowiedzi na te terapie. Technika ta wykorzystuje przedzabiegowe informacje kliniczne, demograficzne i obrazowe do trenowania modeli uczenia maszynowego zdolnych do przewidywania odpowiedzi przed leczeniem.

Streszczenie

Terapie dotętnicze są standardem opieki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie mogą być poddani chirurgicznej resekcji. Celem tego badania było opracowanie metody przewidywania odpowiedzi na leczenie dotętnicze przed interwencją.

Metoda dostarcza ogólnych ram do przewidywania wyników przed terapią dotętniczą. Polega ona na łączeniu danych klinicznych, demograficznych i obrazowych z kohorty pacjentów i wykorzystaniu tych danych do trenowania modelu uczenia maszynowego. Wytrenowany model stosuje się u nowych pacjentów w celu przewidywania prawdopodobieństwa wystąpienia u nich odpowiedzi na leczenie dotętnicze.

Metoda polega na pozyskiwaniu i analizowaniu danych klinicznych, demograficznych i obrazowych od pacjentów N, którzy już przeszli terapię dotętniczą. Dane te są analizowane na cechy dyskretne (wiek, płeć, marskość wątroby, stopień wzmocnienia guza itp.) i binaryzowane na wartości prawda/fałsz (np. wiek powyżej 60 lat, płeć męska, wzmocnienie guza powyżej ustalonego progu itp.). Funkcje o niskiej wariancji i cechy o niskiej liczbie jednowymiarowych powiązań z wynikiem są usuwane. Każdy leczony pacjent jest oznaczany w zależności od tego, czy zareagował na leczenie, czy też nie. Każdy ćwiczący pacjent jest zatem reprezentowany przez zestaw cech binarnych i etykietę wyniku. Modele uczenia maszynowego są trenowane przy użyciu pacjentów N - 1 z testami na pominiętym pacjencie. Proces ten powtarza się dla każdego z N pacjentów. Modele N są uśredniane w celu uzyskania ostatecznego modelu.

Technika jest rozszerzalna i umożliwia włączenie dodatkowych funkcji w przyszłości. Jest to również uogólniony proces, który można zastosować do pytań badań klinicznych poza radiologią interwencyjną. Głównym ograniczeniem jest konieczność ręcznego wyprowadzania cech od każdego pacjenta. Popularna nowoczesna forma uczenia maszynowego zwana uczeniem głębokim nie cierpi na to ograniczenie, ale wymaga większych zbiorów danych.

Wprowadzenie

Pacjentom z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie są kandydatami do operacji, oferuje się terapie dotętnicze^1,2,3. Nie ma jednego wskaźnika, który określałby, czy pacjent zareaguje na terapię dotętniczą przed zastosowaniem leczenia. Celem tego badania było zademonstrowanie metody, która przewiduje odpowiedź na leczenie poprzez zastosowanie metod uczenia maszynowego. Takie modele stanowią wskazówkę dla lekarzy i pacjentów przy podejmowaniu decyzji o kontynuowaniu leczenia.

Protokół pociąga za sobą powtarzalny proces trenowania i aktualizowania modelu, zaczynając od podstawowych danych pacjenta (notatki kliniczne, dane demograficzne, dane laboratoryjne i obrazowanie). Dane są początkowo analizowane pod kątem określonych cech, przy czym każdy pacjent jest reprezentowany przez zestaw cech binarnych i binarną etykietę docelową wyniku. Etykieta wyniku jest określana przy użyciu ustalonego kryterium odpowiedzi opartej na obrazowaniu dla terapii wątrobowokomórkowej^4,5,6,7. Cechy i etykiety docelowe są przekazywane do oprogramowania do uczenia maszynowego, które uczy się mapowania między cechami i wynikami w ramach określonego modelu uczenia się (regresja logistyczna lub las losowy)^8,9,10. Podobne techniki zostały zastosowane w radiologii i innych obszarach badań nad rakiem do diagnozowania i przewidywania leczenia^11,12,13.

Metoda adaptuje techniki z informatyki do dziedziny radiologii interwencyjnej. Tradycyjne badania istotności w radiologii interwencyjnej i ogólnie w medycynie opierają się na analizach mono- lub oligo-cechowych. Na przykład model schyłkowej niewydolności wątroby obejmuje pięć wskaźników klinicznych do oceny zakresu choroby wątroby. Zaletą proponowanej metody jest możliwość swobodnego dodawania funkcji; W przykładowej analizie uwzględniono dwadzieścia pięć cech. W razie potrzeby można dodawać dodatkowe funkcje.

Technika może być zastosowana do innych interwencji radiograficznych, gdzie dostępne są dane obrazowe przed i po interwencji. Na przykład wyniki leczenia przezskórnego można przewidzieć w podobny sposób. Głównym ograniczeniem badania jest konieczność ręcznego selekcjonowania cech w celu uwzględnienia ich w modelu. Selekcja danych i ekstrakcja cech jest czasochłonna dla lekarza i może utrudnić kliniczne przyjęcie takich modeli uczenia maszynowego.

Protokół

1 . Konfiguracja stacji roboczej na potrzeby uczenia maszynowego

1. Użyj systemu z następującymi elementami:
   Procesor Intel Core 2 Duo lub nowszy o częstotliwości 2,0 GHz
   4 GB lub więcej pamięci systemowej
   System operacyjny zgodny ze standardem POSIX (Linux lub Mac OS) lub Microsoft Windows 7
   Uprawnienia użytkownika do uruchamiania programów i zapisywania plików
2. Zainstaluj następujące narzędzia:
   Anakonda Python3: https://www.anaconda.com/download
   Konwerter DICOM na NIfTI (dcm2niix) - https://github.com/rordenlab/dcm2niix
   Wysublimowany edytor tekstu: https://www.sublimetext.com/
   itk-SNAP (opcjonalnie): http://www.itksnap.org
   1. Zainstaluj Anaconda Python3, dcm2nii i Sublime Text, odwiedź ich strony internetowe, aby zapoznać się z krokami instalacji specyficznymi dla systemu operacyjnego.
   2. Tworzenie i aktywowanie środowiska Anaconda.
      conda create --name mlenv
      conda aktywuj mlenv
   3. Zainstaluj pakiety Anaconda dla uczenia maszynowego.
      conda install numpy scipy scikit-learn nltk nibabel
      UWAGA: Pakiet nltk jest przydatny do analizowania notatek klinicznych w postaci zwykłego tekstu, podczas gdy pakiet nibabel zapewnia przydatne funkcje do manipulacji obrazami medycznymi. itk-SNAP może być instalowany do segmentacji narządów i guzów na podstawie obrazów medycznych. Jest to przydatne do ograniczania obiektów do określonych regionów.

2 . Wyodrębnianie funkcji z notatek klinicznych w postaci zwykłego tekstu i ustrukturyzowanych danych klinicznych

1. Utwórz katalog nadrzędny dla projektu i utwórz folder dla każdego pacjenta w folderze nadrzędnym. Struktura katalogów powinna wyglądać następująco:
   Projekt/
   Project/Patient_1/
   Project/Patient_2/
   Projekt/Patient_3/
   Z drugiej strony,
2. Uzyskaj notatki kliniczne w postaci zwykłego tekstu z elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR). Notatki można pobierać ręcznie za pośrednictwem EMR lub za pośrednictwem szpitalnego biura informatycznego (IT) za pośrednictwem zrzutu danych. Przechowuj notatki każdego pacjenta w odpowiednich folderach.
   Projekt/Patient_1/History_and_Physical.txt
   Projekt/Patient_1/Procedure_Note.txt
   1. Zdecydowano, które cechy kliniczne należy uwzględnić w modelu. Przeanalizuj notatki kliniczne w postaci zwykłego tekstu dla tych funkcji. Biblioteka Python Natural Language Toolkit (nltk) zapewnia przydatne polecenia do dzielenia dokumentów na zdania. W każdym zdaniu można wyszukać odpowiednie terminy, takie jak żółtaczka. Przechowuj cechy każdego pacjenta w pliku z jedną cechą w wierszu.
      Projekt/Patient_1/Features.txt:
      Wiek 67
      płeć mężczyzna
      albumina 3.1
      marskość wątroby nr
      hepatitis_c no
      Z drugiej strony,
   2. W przypadku cech niebinarnych należy wziąć pod uwagę medianę wartości każdej cechy u wszystkich pacjentów. Binarnie każdą funkcję można podzielić na dwie wartości jako wartość true(1) lub false(0) na podstawie wartości mediany.
      Project/Patient_1/Binary_Features.txt:
      age_over_60 0
      male_sex 1
      albumin_less_than_3.5 1
      presence_of_cirrhosis 0
      hepatitis_c 0
      Z drugiej strony,

3 . Ekstrakcja cech z obrazów medycznych

UWAGA: Zobacz Krok 3 Materiały uzupełniające dla przykładów kodu.

1. Pobierz obrazy DICOM rezonansu magnetycznego przed i po terapii ze szpitalnego systemu PACS. Przechowuj obrazy w odpowiednich folderach pacjenta.
   Projekt/
   Projekt/Patient_1/Pre_TACE_MRI_Pre-Contrast.dcm
   Projekt/Patient_1/Pre_TACE_MRI_Arterial.dcm
   Project/Patient_1/Post_TACE_MRI_Pre-Constrast.dcm
   Projekt/Patient_1/Post_TACE_MRI_Arterial.dcm
2. Konwertuj obrazy DICOM do formatu NIfTI za pomocą programu dcm2niix. Poniższe polecenia konwertują wszystkie obrazy .dcm w określonym folderze. Powtórz dla wszystkich pacjentów.
   dcm2niix Projekt/Patient_1/
   Projekt dcm2niix/Patient_2/
3. Załaduj każdy plik NIfTI do Python.
   import nibabel
   image = nibabel.load('Projekt/Patient_1/Pre_TACE_MRI_Pre-Contrast.dcm')
   1. Kanonizacja orientacji każdego obrazu. Gwarantuje to, że osie x, y i z są identyczne, niezależnie od maszyny użytej do pobrania obrazów.
      cImage = nibabel.as_closest_canonical(obraz)
4. Użyj itk-SNAP (lub równoważnego pakietu oprogramowania), aby podzielić binarne maski wątroby i guza dla każdego obrazu.
   Projekt/Patient_1/Pre_TACE_MRI_Pre-Contrast_Liver_Mask.bin
   Projekt/Patient_1/Pre_TACE_MRI_Pre-Contrast_Tumor_Mask.bin
5. Przeczytaj maski wątroby i guza w Pythonie. Poniższy kod pokazuje, jak rozwiązać problemy z orientacją, aby zorientować maski wzdłuż tych samych osi kanonicznych, co obrazy MR.
   importuj numpy jako np
   z open(liver_mask_file, 'rb') jako f:
   liver_mask = f.read()
   liver_mask = np.fromstring(liver_mask, dtype='uint8')
   liver_mask = np.reshape(liver_mask, diff.shape, order='F')
   liver_mask = liver_mask[:,::-1,:]
   liver_mask[liver_mask > 0] = 1
   1. Użyj masek wątroby i guza, aby wyizolować woksele zawierające wątrobę i guz.
      wątroba = np.copy(cObraz)
      wątroba[liver_mask <= 0] = 0
6. Obliczać średnią funkcję poprawy wątroby.
   mean_liver_enhancement = średnia (wątroba)
   1. Funkcja obliczania objętości wątroby.
      pixdim = cImage.header['pixdim']
      jednostki = pre.header['xyzt_units']
      dx, dy, dz = pre_pixdim[1:4]
      liver_volume = długość (wątroba) * dx * dx * dz
   2. (Opcjonalnie) Oblicz dodatkowe elementy zgodnie z potrzebami.
7. Zaktualizuj plik z funkcjami specyficznymi dla pacjenta za pomocą obrazu features.
   Projekt/Patient_1/Features.txt:
   Wiek 67
   płeć mężczyzna
   albumina 3.1
   marskość wątroby nr
   hepatitis_c no
   pre_tace_mean_liver_enhancement 78
   pre_tace_liver_volume 10000
   1. Oblicz wartości mediany dla każdej cechy obrazowania i zgrupuj je binarnie jak w kroku 2.2.2.
      Project/Patient_1/Binary_Features.txt:
      age_over_60 0
      male_sex 1
      albumin_less_than_3.5 1
      presence_of_cirrhosis 0
      hepatitis_c 0
      pre_tace_mean_liver_enhancement 1
      pre_tace_liver_volume 0

4. Agregacja i redukcja funkcji

UWAGA: Zobacz Krok 4 Materiały uzupełniające, aby zapoznać się z przykładami kodu.

1. Połącz pliki Binary_Features.txt dla każdego pacjenta w arkusz kalkulacyjny z pacjentami na osi y i cechami na osi x. pacjent Wiek > 60 Płeć męska Albumina < 3.5 Obecność marskości wątroby Wirusowe zapalenie wątroby typu C średnie wzmocnienie wątroby > 50 objętość wątroby > 20000 1 0 1 1 0 0 1 0 cyfra arabska 1 1 1 0 0 0 0 3 0 1 1 0 1 0 0
   1. Dodaj etykiety odpowiedzi na wynik qEASL jako ostatnią kolumnę. pacjent Wiek > 60 Płeć męska Albumina < 3.5 Obecność marskości wątroby Wirusowe zapalenie wątroby typu C średnie wzmocnienie wątroby > 50 objętość wątroby > 20000 Responder qEASL 1 0 1 1 0 0 1 0 1 cyfra arabska 1 1 1 0 0 0 0 1 3 0 1 1 0 1 0 0 0
   2. Wyeksportuj arkusz kalkulacyjny jako plik rozdzielany tabulatorami.
      Project/ML_Matrix.tsv:
      Wiek pacjenta > 60 Płeć męska Albumina < 3,5 Obecność marskości wątroby Wirusowe zapalenie wątroby typu C Obecne średnie wzmocnienie wątroby > 50 objętość wątroby > 20000 qEASL Responder
      1 0 1 1 0 0 1 0 1
      2 1 1 1 0 0 0 0 0 1
      3 0 1 1 0 1 0 0 0
2. Usuń obiekty o niskiej wariancji z rozważań.
   importuj numpy jako np
   z sklearn.feature_selection import VarianceThreshold
   
   # Odczyt w macierzy binarnej.
   cechy = []
   etykiety = []
   dla i, L w enumerate(sys.stdin):
   jeśli i == 0
   continue
   n_fs_L = L.strip().split('\t')
   features.append([float(_) for _ in n_fs_L[1:-1]])
   labels.append(n_fs_L[-1])
   X = np.array(cechy)
   y = np.tablica(etykiety)
   
   # Funkcje obliczeniowe pojawiające się u co najmniej 20% zarówno osób odpowiadających, jak i nieodpowiadających.
   model = Próg wariancji(próg=0,8 * (1 - 0,8))
   X_new = model.fit_transform(X, y)
   Płeć męska, < albuminy 3,5, obecność marskości wątroby i objętość wątroby > 2000 zostały usunięte. pacjent Wiek > 60 Wirusowe zapalenie wątroby typu C średnie wzmocnienie wątroby > 50 Responder qEASL 1 0 0 1 1 cyfra arabska 1 0 0 1 3 0 1 0 0
3. Usuń obiekty o niskim skojarzeniu jednej zmiennej z wynikiem. Filtruj tylko te funkcje, które przeszły 4.2. Zachowaj cechy ceil(log₂(N)), gdzie N to liczba pacjentów. Ceil(Log₂(3)) = 2.
   
   import math
   z importu sklearn.feature_selection SelectKBest
   Z sklearn.feature_selection importuj chi2
   
   # Odczytaj w macierzy binarnej jak w 4.2.1
   ...
   
   # Oblicz najlepsze funkcje ceil(log2(N)) według asocjacji jednej zmiennej.
   k = math.ceil(log2(długość(y)))
   model = SelectKBest(chi2, k=k)
   X_new = model.fit_transform(X, y)
   
   Funkcja wieku > 60 lat płci męskiej została usunięta z pozostałych funkcji z wersji 4.2.1.

pacjent Wirusowe zapalenie wątroby typu C średnie wzmocnienie wątroby > 50 Responder qEASL 1 0 1 1 cyfra arabska 0 0 1 3 1 0 0

5 . Trenowanie i testowanie modeli

Zobacz Kroki 5: Materiały Uzupełniające, aby zapoznać się z przykładami kodu

1. Trenowanie modelu regresji logistycznej przy użyciu macierzy funkcji binarnych z 4.3.
   import math
   z sklearn.linear_model importuj LogisticRegression
   
   # Odczyt w macierzy binarnej jak w 4.2 i 4.3.
   ...
   
   # Dla każdego pacjenta wytrenuj model na wszystkich innych pacjentach.
   Wynik = 0.0
   modele = []
   dla pacjenta w len(X):
   # Trenuj model na wszystkich pacjentach z wyjątkiem jednego.
   train_x = np.array([_ for i, _ in enumerate(X) if i != patient])
   train_y = np.array([_ for i, _ in enumerate(y) if i != pacjent])
   model = Regresja logistyczna(C=1e15)
   model.fit(train_x, train_y)
   
   # Test na opuszczonym pacjencie.
   y_prediction = model.predict(X[pacjent])
   jeśli y_prediction == y[pacjent]:
   Wynik += 1
   models.append(model)
2. Trenowanie losowego modelu lasu przy użyciu macierzy funkcji binarnych z wersji 4.2.2. Kroki są identyczne jak w wersji 5.2.1, z wyjątkiem tego, że wystąpienie modelu powinno zostać zaktualizowane w następujący sposób:
   z sklearn.ensemble importuj RandomForestClassifier
   ...
   model = RandomForestClassifier(n_estimators=100)
   Z drugiej strony,
3. Wydrukuj wynik / len(X) dla 5.1 i 5.2. Reprezentuje to średnią dokładność odpowiednio wszystkich modeli regresji logistycznej i wszystkich losowych modeli lasów. Wszystkie modele N powinny być stosowane do nowych pacjentów, przy czym średnia klasyfikacja powinna być przyjmowana jako wynik predykcyjny

Wyniki

Proponowana metoda została zastosowana do 36 pacjentów, którzy przeszli trans-tętniczą terapię raka wątrobowokomórkowego. Dwadzieścia pięć cech zostało zidentyfikowanych i zbinaryzowanych za pomocą kroków 1-5. Pięć cech spełniało zarówno filtry asocjacji wariancji, jak i jednej zmiennej (patrz kroki 5.1 i 5.2) i zostało wykorzystanych do trenowania modelu. Każdy pacjent został oznaczony jako odpowiadający lub nieodpowiadający na leczenie zgodnie z kryteriami odpowiedzi qEASL. Macierz cech...

Dyskusja

Pacjentom z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie są kandydatami do resekcji chirurgicznej, proponuje się terapie dotętnicze. Istnieje niewiele metod pozwalających określić, czy pacjent zareaguje przed leczeniem. Techniki oceny po leczeniu opierają się na zmianach wielkości guza lub wychwytu kontrastu guza. Są to tak zwane kryteria odpowiedzi, z których najdokładniejsze to kryterium Ilościowego Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (qEASL). qEASL opiera się zarówno na zmianach objętościowych, jak i wzmacn...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Komputerowa stacja robocza	Nie dotyczy	dotyczy	procesora Intel Core 2 Duo lub szybszego o częstotliwości 2,0 GHz; 4 GB lub więcej pamięci systemowej; System operacyjny zgodny ze standardem POSIX (Linux lub Mac OS) lub Microsoft Windows 7; Uprawnienia użytkownika do uruchamiania programów i zapisywania plików
Anaconda Python 3	Anaconda, Inc.	Wersja 3.6	System Python 3 i biblioteki w pakiecie dla naukowców i badaczy
DICOM do NIfTI	NeuroImaging Tools & Zasoby Collaboratory	Version 1.0 (wydanie 4/4/2018)	Samodzielny program do konwersji plików obrazowania DICOM do formatu NIfTI
Sublime Text Editor	Sublime HQ Pty Ltd	Version 3 (Build 3143)	Edytor tekstu do pisania kodu Python
Wymagane biblioteki Pythona	N/A	Wersja 3.2.25 (nltk) Wersja 0.19.1 (scikit-learn)	Zestaw narzędzi języka naturalnego (nltk) Scikit-learn
ITK-SNAP	N/A	Wersja 3.6.0	Opcjonalny zestaw narzędzi do wykonywania segmentacji układów narządów w obrazach medycznych.