Ustanowienie konkurencyjnego modelu nomogramu regresji ryzyka dla danych dotyczących przeżycia

Podsumowanie

Prezentowany tutaj jest protokół do tworzenia nomogramów opartych na modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa i konkurencyjnym modelu regresji ryzyka. Metoda konkurencyjna jest bardziej racjonalną metodą do zastosowania, gdy w analizie przeżycia obecne są konkurencyjne zdarzenia.

Streszczenie

Metoda Kaplana-Meiera i model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa są najczęstszymi analizami w ramach przeżycia. Są one stosunkowo łatwe do zastosowania i interpretacji i można je przedstawić wizualnie. Jednakże, gdy występują konkurencyjne zdarzenia (np. wypadki sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe, zgony związane z leczeniem, wypadki drogowe), standardowe metody przeżycia powinny być stosowane z ostrożnością, a dane ze świata rzeczywistego nie mogą być prawidłowo interpretowane. Pożądane może być rozróżnienie różnego rodzaju zdarzeń, które mogą prowadzić do niepowodzenia i odmienne traktowanie ich w analizie. W tym przypadku metody koncentrują się na wykorzystaniu konkurencyjnego modelu regresji do identyfikacji istotnych czynników prognostycznych lub czynników ryzyka, gdy występują konkurencyjne zdarzenia. Ponadto ustanawia się nomogramy oparte na modelu proporcjonalnej regresji hazardu i konkurencyjnym modelu regresji, aby pomóc klinicystom w dokonywaniu indywidualnych ocen i stratyfikacji ryzyka w celu wyjaśnienia wpływu kontrowersyjnych czynników na rokowanie.

Wprowadzenie

Czas do zdarzenia analiza przeżycia jest dość powszechna w badaniach klinicznych. Dane dotyczące przeżycia mierzą przedział czasu od czasu rozpoczęcia do wystąpienia zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania, ale wystąpienie zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania jest często wykluczane przez inne zdarzenie. Jeśli występuje więcej niż jeden typ punktu końcowego, nazywa się je konkurującymi punktami końcowymi ryzyka. W tym przypadku standardowa analiza zagrożeń (tj. model proporcjonalnych zagrożeń Coxa w zależności od przyczyny) często nie działa dobrze, ponieważ osoby doświadczające innego rodzaju zdarzenia są cenzurowane. Osoby, które doświadczają konkurencyjnego zdarzenia, często pozostają w zestawie ryzyka, ponieważ konkurencyjne ryzyka zwykle nie są niezależne. W związku z tym Fine and Gray¹ zbadał oszacowanie modelu regresji dla rozkładu podrzędnego konkurencyjnego ryzyka. W konkurujących ze sobą warunkach ryzyka można wyróżnić trzy różne typy zdarzeń.

One mierzy całkowite przeżycie (OS), wykazując bezpośrednie korzyści kliniczne z nowych metod leczenia choroby. OS mierzy czas przeżycia od momentu powstania (tj. czasu diagnozy lub leczenia) do czasu zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i ogólnie ocenia bezwzględne ryzyko zgonu, nie różnicując w ten sposób przyczyn zgonu (np. zgon specyficzny dla raka (CSD) lub zgon niespecyficzny dla raka (inny niż CSD))². System operacyjny jest zatem uważany za najważniejszy punkt końcowy. Interesujące wydarzenia są często związane z rakiem, podczas gdy zdarzenia niezwiązane z rakiem, które obejmują choroby serca, wypadki drogowe lub inne niepowiązane przyczyny, są uważane za konkurencyjne wydarzenia. Pacjenci złośliwi z korzystnym rokowaniem, od których oczekuje się, że przeżyją dłużej, są często bardziej narażeni na zakażenie inne niż CSD. Oznacza to, że OS zostanie rozcieńczony przez inne przyczyny zgonu i nie będzie w stanie prawidłowo zinterpretować rzeczywistej skuteczności leczenia klinicznego. W związku z tym OS może nie być optymalną miarą dostępu do wyników choroby³. Takie odchylenia można skorygować za pomocą konkurencyjnego modelu regresji ryzyka.

Istnieją dwie główne metody konkurujących ze sobą danych o ryzyku: modele zagrożeń specyficzne dla przyczyny (modele Coxa) i modele zagrożeń związanych z subdystrybucją (modele konkurencyjne). W poniższym protokole przedstawiono dwie metody generowania nomogramów w oparciu o model zagrożenia specyficzny dla przyczyny oraz model zagrożenia subdystrybucji. Model zagrożenia specyficzny dla przyczyny może być dopasowany do modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, który traktuje osoby, które doświadczają konkurencyjnego zdarzenia, jako ocenzurowane w czasie, gdy miało miejsce konkurencyjne zdarzenie. W modelu zagrożenia subdystrybucji, który został wprowadzony przez Fine and Gray¹ w 1999 roku, trzy różne typy zdarzeń mogą być rozróżniane, a osoby, które doświadczają konkurencyjnego zdarzenia, pozostają na zawsze w zestawie ryzyka.

Nomogram to matematyczna reprezentacja relacji między trzema lub więcej zmiennymi⁴. Nomogramy medyczne uwzględniają zdarzenie biologiczne i kliniczne jako zmienne (np. stopień zaawansowania nowotworu i wiek pacjenta) i generują prawdopodobieństwo zdarzenia klinicznego (np. nawrotu raka lub zgonu), które jest graficznie przedstawione jako statystyczny model prognostyczny dla danej osoby. Ogólnie rzecz biorąc, nomogram jest formułowany na podstawie wyników modelu proporcjonalnego hazardu Coxa^5,6,7,8,9,10.

Jednakże, gdy występują konkurencyjne zagrożenia, nomogram oparty na modelu Coxa może nie działać dobrze. Chociaż w kilku poprzednich badaniach^11,12,13,14 zastosowano konkurencyjny nomogram ryzyka do oszacowania prawdopodobieństwa wystąpienia CSD, niewiele badań opisało, jak ustalić nomogram w oparciu o konkurencyjny model regresji ryzyka, a nie ma dostępnego pakietu, który by to umożliwiał. W związku z tym przedstawiona poniżej metoda zapewni krok po kroku protokół w celu ustalenia specyficznego nomogramu ryzyka konkurencyjnego w oparciu o konkurencyjny model regresji ryzyka, a także oszacowanie oceny ryzyka, aby pomóc klinicystom w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia.

Protokół

Protokół badań został zatwierdzony przez Komitet Etyki Szpitala Jinhua, Zhejiang University School of Medicine. W tym eksperymencie przypadki uzyskano z bazy danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). SEER to ogólnodostępna baza danych, która zawiera dane demograficzne, dotyczące zachorowalności i przeżywalności z 18 populacyjnych rejestrów nowotworów. Zarejestrowaliśmy się na stronie internetowej SEER i podpisaliśmy list uwierzytelniający w celu uzyskania danych badawczych (12296-listopad 2018).

1. Źródło danych

1. Uzyskiwanie obserwacji z baz danych, a także zgody (jeśli istnieją) na korzystanie z nich z rejestrów.
   UWAGA: Dane kohorty są przesyłane do pliku uzupełniającego 1. Czytelnicy, którzy mają już dane dotyczące przeżycia z konkurencyjnym ryzykiem, mogą pominąć tę sekcję.

2. Instalowanie i ładowanie pakietów oraz importowanie danych

UWAGA: Wykonaj następujące procedury w oparciu o oprogramowanie R (wersja 3.5.3) za pomocą pakietów rms¹⁵ i cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Zainstaluj pakiety rms i cmprsk R.
   >install.packages("rms")
   >>install.packages("cmprsk")
2. Załaduj pakiety języka R.
   >biblioteka("rms")
   >>biblioteka("cmprsk")
3. Importowanie danych kohorty.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") # przykładem są dane kohorty

3. Nomogram oparty na modelu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa

1. Ustal model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.
   UWAGA: Zmienne niezależne (X) obejmują zmienne jakościowe (zmienne fikcyjne, takie jak rasa) i zmienne ciągłe (takie jak wiek). Czynniki istotne w analizie jednowymiarowej zostaną wybrane do wykorzystania w analizie wielowymiarowej.
   1. Dopasuj model proporcjonalnego hazardu Coxa do danych. Ustanów model proporcjonalnej regresji twardej Coxa przy użyciu funkcji cph. Uproszczony format w R jest pokazany poniżej:
      > f0 <- cph(Surv(Miesiące, status) ~ czynnik1+ czynnik2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Zbiór danych)
      UWAGA: Śmierć została ustawiona jako status w przykładowym kodzie.
2. Opracuj nomogram regresji Coxa, korzystając z poleceń opisanych poniżej.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2-letni przewidywany wskaźnik przeżycia"...), maxscale=100, fun.at)
   > działka (nom)
   UWAGA: Weźmy jako przykład przewidywany 2-letni wskaźnik przeżycia.

4. Nomogram oparty na konkurencyjnym modelu regresji ryzyka

1. Ustal konkurencyjny model regresji ryzyka.
   1. Pasuje do konkurencyjnego modelu regresji ryzyka. Czytelnicy mogą uwzględnić czynniki, które uważają za ważne, ten krok można pominąć. W tym przykładzie uwzględniono czynniki istotne w analizie jednowymiarowej.
      UWAGA: Zmienna cenzurująca jest kodowana jako 1 dla zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania i jako 2 dla konkurencyjnego zdarzenia ryzyka. Aby ułatwić analizę, Scrucca et al.¹⁷ udostępniają funkcję R factor2ind(), która tworzy macierz zmiennych wskaźnikowych na podstawie czynnika.
   2. W przypadku zmiennych jakościowych należy je starannie zakodować numerycznie podczas uwzględniania ich w konkurencyjnym modelu. Oznacza to, że dla zmiennej jakościowej utworzonej z poziomów J utwórz zmienne fikcyjne J-1 lub zmienne wskaźnikowe.
   3. Aby ustanowić konkurencyjny model regresji ryzyka, najpierw umieść zmienne prognostyczne w macierzy. Użyj funkcji cbind(), aby połączyć zmienne według kolumn i dopasować je do konkurencyjnego modelu regresji.
      >x <-cbind(czynnik2ind(czynnik1, "1"), czynnik2ind(czynnik2, "1")...)
      > mod<- crr (Miesiące, fstatus, kod awarii=1 lub 2, cov1=x)
2. Wykreśl konkurencyjny nomogram
   UWAGA: Wartość beta (wartość β) jest współczynnikiem regresji zmiennej (X) we wzorze regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. X.score (kompleksowy efekt zmiennej zależnej) i X.real (w specjalnych punktach czasowych, na przykład 60 miesięcy, w celu przewidzenia skumulowanej funkcji zapadalności) są obliczane na podstawie modelu regresji Coxa, a następnie ustalany jest nomogram.
   1. Użyj funkcji nomogram, aby skonstruować nom Coxa (zgodnie z listą w kroku 3.2).
   2. Zastąp X.beta i X.point, a także total.points, X.real i X.score konkurencyjnego modelu regresji ryzyka.
      1. Pobierz bazową wartość cif, czyli cif(min). Szczegółowe informacje można znaleźć w pliku uzupełniającym 2.
         > x0=x
         >> x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- macierz(0, nrow = length(mod$uftime), ncol = nrow(x0))<br /> > for (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind(mod$uftime, 1 - exp(-lhat)))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > nazwy kolumn(suv)<- c("czas")
         > line24<-which(suv$time=="24")
         > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. Zastąp X.beta i X.point.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef)))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > wyścig0<-0
         > nazwy(wyścig0)<-"wyścig:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c("wyścig:2","wyścig:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # sposób obliczania wagi
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale
         UWAGA: Weźmy jako przykład rasę.
      3. Zamień sumę X.point i X.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         UWAGA: Wymiany są zgodne z wartością minimax.
      4. Oblicz X.score i wykreśl nomogram.
         > wynik.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24)))/(maxbeta/100)<br /> > nom$'2-letnie przeżycie'$x<-score.2y
         > nom$'2-letnie przeżycie'$x.real<-real.2y
         > nom$'2-letnie przeżycie'$fat<-as.character(real.2y)
         > działka(nom)
         UWAGA: X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Równania dla relacji X.score i X.real można obliczyć zgodnie z wewnętrzną atrybucją konkurencyjnego modelu (crr). Cif0 oznacza bazową wartość cif, która zostanie obliczona przez funkcję predict.crr.

5. Analiza podgrup na podstawie Oceny Ryzyka Grupy (GRS)

1. Obliczać ocenę ryzyka (RS)
   UWAGA: Oblicz wynik ryzyka dla każdego pacjenta, sumując punkty każdej zmiennej. Wartości odcięcia są używane do klasyfikowania kohorty. Biorąc za przykład 3 podgrupy, użyj meta pakietu, aby narysować wykres lasu.
   1. Zainstaluj i załaduj pakiety języka R
      > install.packages("meta")
      >> biblioteka("meta")
   2. Uzyskaj GRS i podziel kohortę na 3 podgrupy.
      > d1<-Dataset
      > d1$X<-nom$X$points
      > #For przykład, d1$wyścig[d1$wyścig==1]<-nom$wyścig$punkt[1]
      > d1$RS<-d1$rasa + d1$żenić + d1$histologia + d1$grademodify + d1$Tklasyfikacja + d1$Nklasyfikacja
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, labels = 1:3)
   3. Narysuj działkę leśną. Pobierz dane HR, LCI i UCI za pomocą funkcji crr.
      > podgrupa<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- podsumowanie(podgrupa)$conf.int[1]
      > LCI<- podsumowanie(podgrupa)$conf.int[3]
      > UCI<- podsumowanie(podgrupa)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Niskie ryzyko", "Mediana ryzyka", "Wysokie ryzyko")
      > xx<-metagen(log(HR), dolny = log(LCI), górny = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > forest(xx, col.square = "", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

Wyniki

Charakterystyka przeżywalności przykładowej kohorty
W przykładowej kohorcie do analizy włączono łącznie 8 550 kwalifikujących się pacjentów, a mediana czasu obserwacji wynosiła 88 miesięcy (zakres od 1 do 95 miesięcy). Łącznie 679 (7,94%) pacjentów było w wieku poniżej 40 lat, a 7 871 (92,06%) pacjentów było powyżej 40 roku życia. Pod koniec badania 7 483 (87,52%) pacjentek nadal żyło, 662 (7,74%) zmarło z powodu raka piersi, a 405 (4,74%) pacjentów zmarło z innych przyczyn (konkurencyjne ryzyko).

Dyskusja

Ogólnym celem obecnego badania było ustalenie specyficznego nomogramu ryzyka konkurencyjnego, który mógłby opisywać rzeczywiste choroby, oraz opracowanie wygodnego modelu indywidualnej oceny dla klinicystów w celu podjęcia decyzji dotyczących leczenia. W tym miejscu udostępniamy samouczek krok po kroku dotyczący ustalania nomogramów w oparciu o model regresji Coxa i konkurencyjny model regresji ryzyka oraz dalszego przeprowadzania analizy podgrup. Zhang i ^wsp.18 wprowadzili podejście polegające na...