Artykuł metodologiczny

Wydajna synteza polifunkcjonalizowanych benzenów w wodzie poprzez benzaniowanie związków β α nienasyconych i alkinów pod wpływem nadsiarczanów

DOI:

10.3791/60767

⸱

16 grudnia 2019

 , 
1Department of Organic Chemistry, Institute of Chemistry, University of Campinas

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Promowana przez nadsiarczany benzanowanie bezmetalowych związków α,β-nienasyconych i alkinów w wodzie w kierunku syntezy bezprecedensowych polifunkcjonalizowanych benzenów.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Reakcje benzannulizacji stanowią skuteczny protokół przekształcania acyklicznych elementów budulcowych w strukturalnie zróżnicowane szkielety benzenu. Pomimo klasycznego i najnowszego podejścia do funkcjonalizowanych benzenów, w wodzie metody bezmetalowe pozostają wyzwaniem i stanowią szansę na dalsze poszerzenie zestawu narzędzi wykorzystywanych do syntezy polipodstawionych związków benzenu. Protokół ten opisuje prostą operacyjnie konfigurację eksperymentalną do zbadania benzannulizacji α,β-nienasyconych związków i alkinów w celu uzyskania bezprecedensowych funkcjonalizowanych pierścieni benzenowych o wysokiej wydajności. Nadsiarczan amonu jest odczynnikiem z wyboru i przynosi znaczące korzyści, takie jak stabilność i łatwa obsługa. Co więcej, użycie wody jako rozpuszczalnika i brak metali nadają tej metodzie bardziej zrównoważony charakter. Zmodyfikowana procedura pracy, która pozwala uniknąć stosowania środków suszących, również zwiększa wygodę protokołu. Oczyszczanie produktów odbywa się przy użyciu wyłącznie korka z krzemionki. Zakres substratów jest obecnie ograniczony do końcowych alkinów i α,β-nienasyconych związków alifatycznych.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Funkcjonalizowane benzeny są prawdopodobnie najczęściej stosowanymi prekursorami w syntetycznej chemii organicznej1,2. Figurują w głównym nurcie farmaceutyków, produktów naturalnych i funkcjonalnych materiałów organicznych. Opisano potężne podejścia do budowy polipodstawionych pochodnych benzenu, a wśród nich powszechnie stosowane są dobrze znane metody, takie jak aromatyczna substytucja nukleofilowa lub elektrofilowa3, reakcje sprzęgania krzyżowego4 i ukierunkowana metalacja5 są dominującymi podejściami. Niemniej jednak powszechne stosowanie tych strategii może być utrudnione ze względu na ograniczony zakres substratów, nadmierną reakcję i problemy z regioselektywnością.

Tandemowe reakcje cyklizacji stanowią bardzo atrakcyjną alternatywę dla klasycznych metod szybkiej budowy funkcjonalizowanych benzenów w sposób ekonomiczny dla atomów6,7,8. W tym kontekście reakcje benzannulacji stanowią odpowiedni protokół do skutecznego przekształcania acyklicznych elementów budulcowych w cenne szkielety benzenu. Ta klasa reakcji to wszechstronna metodologia obejmująca różnorodne surowce chemiczne, mechanizmy i warunki eksperymentalne9,10,11.

Celem naszego badania jest opracowanie prostego i praktycznego protokołu dla reakcji benzannulacji w celu wygenerowania bezprecedensowych funkcjonalizowanych pierścieni benzenowych. W tym celu postanowiliśmy zbadać bezmetalową, opartą na nadsiarczanie benzannulizację w wodzie przy użyciu tanich surowców chemicznych (α,β-nienasyconych związków i alkinów).

Można wskazać kilka zalet w stosunku do metod opisywanych w literaturze. Przemiany bez użycia metalu posiadają wszystkie niezbędne atrybuty, aby spełnić wymóg zrównoważonego rozwoju. Aby wymienić tylko kilka, nie ma potrzeby kosztownego i trudnego usuwania śladowych ilości metalu z pożądanych produktów; Reakcje są mniej wrażliwe na tlen i wilgoć, co ułatwia manipulowanie nimi, a cały proces jest zwykle tańszy12. Sole nadsiarczanowe są stabilne, łatwe w obsłudze i generują tylko siarczan jako produkt uboczny, dodając w ten sposób impetu inicjatywie zielonej chemii mającej na celu zminimalizowanie zanieczyszczenia odpadami13. Woda jest uważana za odpowiedni zielony rozpuszczalnik do reakcji organicznych: jest nietoksyczna, niepalna, ma bardzo słaby zapach i jest dostępna po niskich kosztach. Nawet nierozpuszczalne w wodzie związki organiczne mogą być stosowane przy użyciu zawiesin wodnych "na wodzie"14, a te proste protokoły syntetyczne zyskują coraz większą uwagę w ciągu ostatnich lat.

Nasze zoptymalizowane warunki reakcji i prosta procedura obróbki/oczyszczania zapewniają dostęp do kilku funkcjonalizowanych pierścieni benzenowych, które oferują bogactwo możliwości dalszej funkcjonalizacji.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

UWAGA: Zapoznaj się z Kartami Charakterystyki Substancji Niebezpiecznej (MSDS) przed użyciem chemikaliów w tej procedurze. Używaj odpowiednich środków ochrony osobistej (PPE), w tym okularów ochronnych, fartucha laboratoryjnego i rękawic nitrylowych, ponieważ niektóre odczynniki i rozpuszczalniki są toksyczne, lub łatwopalne. Wszystkie reakcje należy przeprowadzać w dygestorium. Ciecze używane w tym protokole są przenoszone za pomocą mikropipet.

1. Reakcja benzannulacji z użyciem alkinów i α,β-nienasyconych związków

  1. Dodaj 2,0 ml wody destylowanej do probówki o pojemności 15 ml (o średnicy 1 cm) zawierającej mieszadło. Kolejno dodać fenyloacetylen (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 ekwiwalent), 2-cykloheksen-1-on (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 ekwiwalent) i nadsiarczan amonu (1,5 ml świeżo przygotowanego roztworu wodnego 1,3 M, 2,00 mmol, 2 ekwiwalent).
  2. Zakryj rurkę gumową przegrodą i włóż do niej igłę, aby uniknąć ewentualnego wzrostu ciśnienia podczas podgrzewania.
  3. Umieść rurkę w aluminiowym bloku grzewczym na płycie grzejnej i podgrzewaj ją w temperaturze 85 °C przy energicznym mieszaniu (1150 obr./min) przez 8 godzin.
  4. Aby śledzić przebieg reakcji, należy pobrać 50 μl podwielokrotności pożywki reakcyjnej i przenieść ją do stożkowej fiolki o pojemności 1,5 ml. Dodać 50 μl octanu etylu do fiolki i wstrząsnąć. Zbierz organiczną warstwę wierzchnią za pomocą rurki kapilarnej i przeanalizuj ją za pomocą TLC.
    UWAGA: Postęp reakcji jest sprawdzany przez TLC porównując zanik plamki α,β-nienasyconego związku z wyglądem produktu pod wpływem światła UV (254 nm). Analiza TLC jest wykonywana za pomocą płytek szklanych pokrytych krzemionką i wywoływana przy użyciu heksanów 92:8/octanu etylu. WartościR f: fenyloacetylen = 0,68; 2-cykloheksen-1-on = 0,23; Produkt 3e = 0,26,
    UWAGA: Fenyloacetylen i 2-cykloheksen-1-on są łatwopalnymi, silnie toksycznymi i łagodnymi substancjami drażniącymi. Nadsiarczan amonu działa żrąco i może podrażniać błony śluzowe.

2. Ekstrakcja i oczyszczanie

  1. Schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i dodać octan etylu (1 ml) do probówki. Mieszać zawiesinę przez ok. 1 min, a następnie odwirować zawiesinę o stężeniu 2,336 × g w temperaturze pokojowej przez 1 min. Usunąć wierzchnią warstwę substancji organicznych za pomocą pipety Pasteura i przenieść ją do kolby okrągłodennej. Powtórz ten krok dwukrotnie.
    UWAGA: Etap wirowania pozwala uniknąć użycia środków suszących i łatwo rozbija ewentualną emulsję.
  2. Zagęścić roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej w celu uzyskania ropy naftowej.
  3. Dodać 55 ml mieszaniny heksanów/octanu etylu w stosunku 92:8 do Beckera zawierającego 7,5 g SiO2 (wielkość porów 60 A, wielkość cząstek 35-70 μm, do chromatografii błyskawicznej). Wymieszać kolbę, aby uzyskać jednorodną zawiesinę. Przenieść zawiesinę do kolumny (średnica wewnętrzna 40 mm) i upakować kolumnę, w której znajduje się rozpuszczalnik. W razie potrzeby ponownie wymyć w celu usunięcia wszelkich pęcherzyków z fazy stacjonarnej.
  4. Rozpuść ropę naftową w minimalnej ilości octanu etylu, a następnie przenieś ten roztwór do kolumny. Używając tych samych 55 ml mieszaniny heksanów 92:8 / octanu etylu, eluować materiał, zbierając ścieki z kolumny w probówkach, a następnie stosując TLC, aby uzyskać pożądany czysty produkt.
  5. Zagęścić roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i usunąć końcowe substancje lotne w wysokiej próżni przez co najmniej 1 godzinę. Analizować próbkę oczyszczonego produktu za pomocą 1H i 13C NMR przy użyciu CDCl3.
    UWAGA: Octan etylu i heksany są łatwopalne. Proszek SiO2 działa drażniąco na drogi oddechowe.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Polipodstawiony benzen (3b, Rysunek 1) został wyizolowany jako bezbarwny olej (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% wydajności) przy użyciu naszego protokołu. Strukturę i czystość można ocenić w widmach 1H i 13C NMR przedstawionych na Rysunek 2 i Rysunek 3. Jako sygnały diagnostyczne do powstawania produktu wykorzystano piki protonów aromatycznych na centralnym pierścieniu benzenowym (δ 8,37 i δ 7,72 ppm).

...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Opisana w niniejszym dokumencie metoda została zaprojektowana jako bardzo prosty i łagodny układ doświadczalny do syntezy polifunkcjonalizowanych benzenów w wodzie15. W naszych warunkach mogliśmy zaobserwować doskonałe plony produktów dzięki zastosowaniu nadsiarczanu amonu. Należy użyć świeżo przygotowanego wodnego roztworu nadsiarczanowego; Jednak stały nadsiarczan amonu może być również stosowany bez utraty plonów. Zwróć uwagę na temperaturę pożywki reakcyjnej. Wzrost temperatury o 10 °C ponad z...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dziękujemy Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brazylia) za wsparcie finansowe (Grant FAPESP 2017/18400-6). Badanie to zostało częściowo sfinansowane przez Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brazylia (CAPES) – Kod Finansowy 001.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Nadsiarczan amonuVetec276
Chloroform-D, (D, 99,8%)Sigma Aldrich570699-50G
2-cykloheksen-1-on >95%Sigma AldrichC102814-25ML
Octan etylu, 99,9%Synth01A1010.01.BJ
ACS Heksany, 98,5%Syntezator01H1007.01.BJACS
Fenyloacetylen 98%Sigma Aldrich117706-25ML
Żel krzemionkowy (SiO2)Fluka60738-5KGwielkość porów 60 Å, 35-70 μ m wielkość cząstek
Płytki chromatografii cienkowarstwowejMacherey-Nagel8183330,20 mm żel krzemionkowy 60 ze wskaźnikiem fluorescencyjnym UV254

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
  2. Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359(2002).
  3. Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
  4. Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
  5. Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  6. van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
  7. Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
  8. Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
  9. Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
  10. Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
  11. Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
  12. Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
  13. Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
  14. Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
  15. de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
  16. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
  17. Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Reakcja benzanulacjiwoda jako rozpuszczalniknadsiarczan amonuoczyszczanie za pomoc kolumny z krzemionkewaporator rotacyjnyNMR protonowyNMR w gla 13analiza TLCzr wnowa ona synteza

Powiązane artykuły