Wspomagane kontrastowo oszacowanie ciśnienia wspomaganego subharmonicznie (SHAPE) przy użyciu obrazowania ultrasonograficznego z naciskiem na identyfikację nadciśnienia wrotnego

Summary

Protokół do nieinwazyjnego szacowania ciśnienia otoczenia za pomocą subharmonicznego obrazowania ultradźwiękowego mikropęcherzyków kontrastu (po odpowiedniej kalibracji) jest opisany przykładami od pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Abstract

Nieinwazyjny, dokładny pomiar ciśnienia w ludzkim ciele od dawna jest ważnym, ale nieuchwytnym celem klinicznym. Środki kontrastowe do obrazowania ultrasonograficznego to wypełnione gazem, zamknięte w kapsułkach mikropęcherzyki (średnica < 10 μm), które przechodzą przez całe naczynia krwionośne i wzmacniają sygnały nawet o 30 dB. Te mikropęcherzyki wytwarzają również nieliniowe oscylacje przy częstotliwościach od podharmonicznych (połowa częstotliwości nadawczej) do wyższych harmonicznych. Amplituda subharmoniczna ma odwrotną zależność liniową od ciśnienia hydrostatycznego otoczenia. W tym miejscu zaprezentowano system ultradźwiękowy zdolny do wykonywania w czasie rzeczywistym, subharmonicznego wspomaganego szacowania ciśnienia (SHAPE). Podczas infuzji ultradźwiękowego środka kontrastowego aktywowany jest algorytm optymalizacji wyjść akustycznych. Po tej kalibracji subharmoniczne sygnały mikropęcherzykowe (tj. SHAPE) mają najwyższą wrażliwość na zmiany ciśnienia i mogą być wykorzystywane do nieinwazyjnego określania ciśnienia. Nacisk kładziony jest tutaj na użyteczność procedury SHAPE do identyfikacji nadciśnienia wrotnego w wątrobie, ale technika ta ma zastosowanie w wielu scenariuszach klinicznych.

Introduction

Wiele różnych ultradźwiękowych środków kontrastowych (UCA) jest zatwierdzonych do użytku klinicznego w kardiologii (w szczególności zmętnienie lewej komory) i radiologii (w szczególności charakterystyka zmian w wątrobie dorosłych i dzieci) na całym świecie. ¹ Czułość i swoistość obrazowania ultrasonograficznego można poprawić poprzez dożylne (IV) wstrzyknięcie mikropęcherzyków wypełnionych gazem (średnica < 10 μm) zamkniętych w otoczce lipidowej lub białkowej jako UCA, które przechodzą przez całe naczynia krwionośne i wzmacniają sygnały nawet o 30 dB. ¹ Te UCA nie tylko wzmacniają sygnały ultradźwiękowe rozpraszane wstecznie, ale przy wystarczającym ciśnieniu akustycznym (> 200 kPa) działają również jako oscylatory nieliniowe. W związku z tym w odbieranym echu zostaną wytworzone znaczące składniki energetyczne w zakresie częstotliwości od subharmonicznych i harmonicznych do ultraharmonicznych. ^1,2 Te nieliniowe składowe sygnału mogą być ekstrahowane z tkanek i liniowych echa bąbelkowego (np. za pomocą inwersji impulsów) i używane do tworzenia metod obrazowania specyficznych dla kontrastu, takich jak obrazowanie subharmoniczne (SHI), które odbiera z połową częstotliwości nadawania (tj. przy f₀/2). ³ Nasza grupa wykazała w badaniach klinicznych na ludziach, że SHI może wykryć przepływ krwi w naczyniach nowotworowych i tętniczkach związanych z różnymi nowotworami i tkankami. ^4,5,6,7,8,9

Opowiadaliśmy się za użyciem UCA nie jako znaczników naczyniowych, ale jako czujników do nieinwazyjnego szacowania ciśnienia w układzie krążenia poprzez monitorowanie subharmonicznych zmian amplitudy bańki kontrastu. ¹⁰ Ta innowacyjna technika, zwana subharmonicznym wspomaganym szacowaniem ciśnienia (SHAPE), opiera się na odwrotnej liniowej korelacji między amplitudą sygnałów subharmonicznych a ciśnieniem hydrostatycznym (do 186 mmHg) mierzonym dla większości komercyjnych UCA in vitro (r² > 0,90), jak podsumowano w Tabeli 1. ^10,11 Należy jednak zauważyć, że nie wszystkie UCA wykazują takie zachowanie. Przede wszystkim wykazano, że sygnały subharmoniczne z UCA SonoVue (znanego w USA jako Lumason) początkowo rosną wraz ze wzrostem ciśnienia hydrostatycznego, po którym następuje plateau i faza malejąca. ¹² Niemniej jednak, SHAPE oferuje możliwość nieinwazyjnego uzyskania gradientów ciśnienia w sercu i w całym układzie sercowo-naczyniowym, jak również ciśnienia płynu śródmiąższowego w guzach. ^{13,14,15,16,17} Niedawno wdrożyliśmy wersję algorytmu SHAPE w czasie rzeczywistym w komercyjnym skanerze ultrasonograficznym i dostarczyliśmy dowód na słuszność koncepcji, że SHAPE może dostarczyć oszacowania ciśnienia in vivo z błędami mniejszymi niż 3 mmHg w lewej i prawej komorze pacjentów. ^16,17

Najwięcej doświadczeń z SHAPE do tej pory dotyczyło diagnozowania nadciśnienia wrotnego z ponad 220 uczestnikami i wstępnymi wynikami potwierdzonymi w wieloośrodkowym badaniu. ^13,14 Nadciśnienie wrotne definiuje się jako wzrost gradientu ciśnienia między żyłą wrotną a żyłą wątrobową lub żyłą główną dolną przekraczający 5 mmHg, podczas gdy klinicznie istotne nadciśnienie wrotne (CSPH) wymaga gradientu lub jego odpowiednika, gradientu ciśnienia w żyle wątrobowej (HVPG) ≥ 10 mmHg. ¹⁸ CSPH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylaków żołądka i przełyku, wodobrzusza, dekompensacji wątroby, dekompensacji pooperacyjnej i raka wątrobowokomórkowego. ^18,19 Pacjenci, u których rozwija się wodobrzusze, mają 50% śmiertelności trzyletniej, a ci, u których rozwija się spontaniczne zakażenie płynem wodobrzusza, mają 70% śmiertelności rocznej. Pacjenci z marskością wątroby mają 5-10% roczną częstość powstawania żylaków żołądkowo-przełykowych i 4-15% roczną częstość krwawienia; Każdy epizod krwawienia niesie ze sobą do 20% ryzyka zgonu. ^18,19

Ten manuskrypt opisuje, jak przeprowadzić badanie SHAPE przy użyciu komercyjnie dostępnego sprzętu i UCA, z naciskiem na identyfikację nadciśnienia wrotnego w wątrobie pacjentów. Szczegółowo wyjaśniono krytyczną procedurę kalibracji wymaganą do osiągnięcia najwyższej czułości na szacowanie zmian ciśnienia.

Protocol

Instytucjonalne komisje rewizyjne zarówno Uniwersytetu Thomasa Jeffersona, jak i Szpitala Uniwersytetu Pensylwanii zatwierdziły ten protokół. Protokół jest zgodny z ustawą o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zatwierdzenie nowego leku badawczego (IND # 124,465 do F. Forsberga) dla tego protokołu. GE Healthcare (Oslo, Norwegia) dostarczyło UCA wykorzystane w tym badaniu (Sonazoid; Tabela 1). Sonazoid nie jest zatwierdzony przez FDA do żadnych zastosowań klinicznych w Stanach Zjednoczonych, dlatego konieczne było IND. Inne UCA z aprobatą FDA¹ mogą być używane poza wskazaniami według uznania lekarza prowadzącego, jeśli zostaną uznane za potencjalnie użyteczne klinicznie.

UWAGA: Pełny protokół i plan analizy statystycznej są dostępne na stronie https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Numer rejestracyjny badania: NCT # 02489045.

1. Przygotowanie przedmiotu

1. Zapoznaj się ze znanymi alergiami lub nietolerancjami leków pacjenta, w szczególności z jakąkolwiek znaną alergią na UCA, która jest stosowana.
2. Wyklucz pacjentów z niestabilnymi chorobami krążeniowo-płucnymi lub ogólnie niestabilnych medycznie.
3. Połóż pacjenta na noszach w pozycji leżącej.
4. Umieść kaniulę o rozmiarze 18 - 22 w żyle w prawym lub lewym ramieniu pacjenta w celu infuzji UCA.
5. Upewnij się, że służby ratunkowe (np. wózek ratunkowy) będą dostępne w szpitalu w przypadku wystąpienia jakichkolwiek ostrych działań niepożądanych.
   UWAGA: UCA są bardzo bezpieczne, a poważne reakcje typu anafilaktycznego zgłaszane są z częstością mniejszą niż 0,01%. ²⁰

2. Przygotowanie UCA (specyficzne dla Sonazoid)

1. Przygotować trzy (3) fiolki z 48 μl mikropęcherzyków (6 ml) dla każdego pacjenta, ponownie zawieszając zgodnie z instrukcjami producenta. UCA jest dostarczany w postaci suchego proszku w szczelnie zamkniętych fiolkach o pojemności 10 ml. Przestrzeń nad głową fiolek zawiera perfluorobutan.
   1. Przedziurawić korek fiolki UCA za pomocą chemospike'a.
   2. Zdjąć nasadkę ochronną z otworu strzykawki chemospike i dodać 2 ml sterylnej wody.
   3. Trzymając strzykawkę przymocowaną do chemospike'a, natychmiast wstrząsać produktem przez 1 minutę, aby zapewnić jednorodny produkt.
   4. Pobrać produkt do strzykawki i ponownie wstrzyknąć produkt z powrotem do fiolki. Ma to na celu uniknięcie rozcieńczenia produktu z powodu objętości martwej przestrzeni w chemospike.
   5. Wyjąć strzykawkę z portu strzykawki i ponownie założyć nasadkę ochronną. Stężenie rozpuszczonego UCA wynosi 8 μl mikropęcherzyków/ml.
   6. Powtórzyć procedurę rozpuszczania dla pozostałych 2 fiolek.
2. Użyj soli fizjologicznej (0,9% roztwór NaCl), aby napełnić rurki łączące przed podłączeniem do 3-drogowego kranu. Zawór odcinający zostanie następnie podłączony do rurki przedłużającej prowadzącej do kaniuli.
3. Pobrać wszystkie trzy (3) fiolki z zawieszonym UCA do strzykawki o pojemności 10 ml i umieścić ją w pompie strzykawkowej na tym samym poziomie lub poniżej pacjenta i podłączyć bezpośrednio do kranu odcinającego.
4. Po wstępnym obrazowaniu ultrasonograficznym i po otwarciu kurka należy podać roztwór NaCl w infuzji 120 ml/godz. i jednocześnie podawać Sonazoid w ilości 0,024 μl na kg masy ciała na minutę (szybkość infuzji zawiesiny 0,18 ml/kg/godz.).
   UWAGA: Ta szybkość infuzji została wybrana na podstawie wcześniejszych doświadczeń naszej grupy z infuzją Sonazoid u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym poddawanych SHAPE^13,14,21. Dokładna procedura ponownego zaszycia i metoda infuzji będą się różnić w zależności od zastosowanego UCA.

3. Wstępne obrazowanie ultrasonograficzne

1. Włącz skaner ultradźwiękowy (np. Logiq E10, wersja R2) i wybierz sondę krzywoliniową C1-6-D.
2. Wybierz ustawienie wstępne jamy brzusznej w skanerze ultrasonograficznym i użyj matrycy krzywoliniowo-liniowej (zwykle o szerokości pasma 1-6 lub 2-8 MHz), aby uzyskać obrazy w skali szarości zarówno wrotnika, jak i żyły wątrobowej w tej samej płaszczyźnie obrazowania i na podobnych głębokościach (Rysunek 1). Na ogół najlepiej jest to osiągnąć za pomocą podejścia subżebrowego.
3. Zoptymalizuj obrazy w oparciu o Dobrą Praktykę Kliniczną i zadbaj o to, aby wybrać obszar żyły wątrobowej z dala od żyły głównej dolnej, aby uniknąć wpływu przepływu wstecznego.

4. Obrazowanie SHI i SHAPE

1. Aktywuj tryb obrazowania kontrastowego SHI w trybie podwójnego wyświetlania (tj. jednoczesne działanie trybu B i SHI w czasie rzeczywistym) za pomocą przycisku panelu dotykowego Kontrast subharmoniczny i aktywuj tryb kontrastu. Następnie wybierz SUBH-AM na pokrętle.
   1. Wykonaj SHI na częstotliwości nadawania 2,5 MHz i uzyskaj odbierane sygnały na częstotliwości 1,25 MHz.
   2. Użyj kształtowania impulsów, aby zmaksymalizować generowanie subharmonicznych sygnałów mikropęcherzyków, takich jak dwumianowa fala prostokątna z oknem Gaussa z Sonazoid,²¹, ale jest to zależne od skanera i UCA. ¹⁷
      UWAGA: Wybór częstotliwości obrazowania i kształtu impulsu może nie być dostępny dla użytkowników końcowych.
2. Potwierdź drożność wrotnej i żyły wątrobowej, a także obecność mikropęcherzyków, co może potrwać do 1-2 minut od rozpoczęcia naparu.
3. Aktywuj kod automatycznej optymalizacji SHAPE, aby zoptymalizować SHAPE poprzez kompensację różnej głębokości i tłumienia. ^22,23 Wybierz Analizę TIC na panelu dotykowym, a następnie F6, a następnie przycisk k.
4. Algorytm optymalizacyjny SHAPE będzie zbierał dane subharmoniczne dla każdego poziomu wyjścia akustycznego. Po zakończeniu zbierania danych umieść ROI na żyle wrotnej w oknie próbki kontrastowej (w lewym górnym rogu ekranu analizy TIC).
   1. Wykreśl średnie dane subharmoniczne w ROI jako funkcję wyjścia akustycznego i dopasuj krzywą logistyczną do danych. Wybierz punkt przegięcia tej krzywej (a raczej szczyt na krzywej pochodnej pokazanej poniżej) jako zoptymalizowaną moc, ponieważ wykazano, że jest to punkt o największej czułości SHAPE. ^22,23 Jeden taki zestaw krzywych jest pokazany w Rysunek 2.
5. Dostosuj akustyczną moc wyjściową do wartości określonej w kroku 4.4.1, co zapewni maksymalną zmianę amplitud subharmonicznych w funkcji ciśnienia otoczenia (tj. maksymalizując czułość SHAPE).
6. Uzyskaj dane subharmoniczne z mikropęcherzyków (tj. SHAPE) w segmentach 5-15 s podczas infuzji zawiesiny UCA (Rysunek 3).

5. Przetwarzanie danych SHAPE

1. Po uzyskaniu zoptymalizowanej pętli filmowej SHI (krok 5.6) wybierz "Analiza TIC" na panelu dotykowym.
   1. Upewnij się, że na panelu dotykowym włączona jest funkcja "Motion Tracking", która dostosowuje pozycję ROI dla każdej klatki, aby skompensować oddychanie lub inny ruch.
   2. Upewnij się, że dB jest wybrane jako jednostka osi Y na ścieżkach w oknie analizy.
2. W oknie próbki kontrastowej (w lewym górnym rogu ekranu) wybierz identyczne ROI (domyślnie regiony eliptyczne) w żyłach wątrobowych i wrotnych. W oknie analizy (po prawej) sygnał subharmoniczny (w dB) w każdym naczyniu jest uśredniany we wszystkich ramkach w paśmie 0,5 MHz około 1,25 MHz.
3. Oblicz końcowy gradient SHAPE (w dB) jako różnicę w średnim sygnale subharmonicznym między ROI żyły wątrobowej i wrotnej. Na podstawie aktualnych badań optymalny punkt pracy do identyfikacji CSPH wynosi -0,11 dB, a równanie regresji liniowej to HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ Ważne jest, aby pamiętać, że to odcięcie i równanie są zależne zarówno od skanera, jak i UCA.

Results

Podobnie jak w przypadku wszystkich badań ultrasonograficznych, pierwszym czynnikiem branym pod uwagę przy badaniu SHAPE wątroby jest uzyskanie jak najlepszych wyjściowych obrazów w skali szarości obszaru docelowego i upewnienie się (za pomocą obrazowania dopplerowskiego), że nie ma żadnych wewnątrzwątrobowych przecieków żylnych wrotnych ani innych nieprawidłowości naczyniowych. W przypadku obrazowania wątroby w celu zdiagnozowania nadciśnienia wrotnego kluczem jest wizualizacja zarówno żyły wrotnej, jak i żyły wątrobowe...

Discussion

Nieinwazyjny, dokładny pomiar ciśnienia w ludzkim ciele od dawna jest ważnym, ale nieuchwytnym celem klinicznym. Prezentowany tutaj protokół pomiarów SHAPE osiąga ten cel. Najbardziej krytycznym elementem procedury SHAPE jest algorytm optymalizacji, ponieważ dane subharmoniczne, które nie są uzyskiwane przy optymalnej mocy akustycznej, będą słabo skorelowane z ciśnieniem hydrostatycznym. 17,22,23 Pierwotna wersja tego oprogramowania zaimplementowana w skanerze Logiq 9 była podatna na wyświetlanie...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Strzykawka 2 ml	Becton Dickinson	309637	Służy do odtwarzania Sonazoid
10 ml strzykawki wypełnionej solą fizjologiczną	Becton Dickinson	306545	Służy do płukania linii w celu sprawdzenia dostępu do kroplówki
500 ml worek soli	Baxter Healthcare Corp	2131323	Używany do jednoczesnego naparu z Sonazoid
C1-6-D krzywoliniowy proble	GE Healthcare	H40472LT	Używany do obrazowanie wątroby
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike służy do rekonstytucji Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-drogowy kran
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Rurka infuzyjna
Skaner ultradźwiękowy Logiq E10	GE Healthcare	H4928US	Używany do konwencjonalnego obrazowania ultrasonograficznego, a także do
Luer lock 10 ml	Becton Dickinson	300912	Do infuzji pompy
strzykawkowej Sonazoid Medfusion 3500	Smiths Medical	3500-500	Służy do podawania Sonazoid w dawce 0,18 ml/kg/godz.
Rurka Perfusor-leitung 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Przedłużacz umożliwiający podłączenie strzykawki do kroplówki pacjenta dostęp do
oprogramowania SHI/SHAPE	GE Healthcare	H4920CI	Oprogramowanie do obrazowania specyficznego dla kontrastu
System infuzyjny Sigma Spectrum	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pompa służąca do jednoczesnego podawania soli fizjologicznej w dawce 120 ml/godz
Sonazoid	GE Healthcare		Wypełniony gazem ultradźwiękowy środek kontrastowy na bazie mikropęcherzyków
sterylna woda, 2 ml	B. Braun Medical Inc		Służy do rekonstytucji
żelu ultrasonograficznego	Cardinal Health	USG-250BT	Służy do kontaktu między sondą a pacjentem
Kaniula Venflon IV 22GA	Becton Dickinson	393202	Igła do kaniuli do uzyskania dostępu dożylnego