Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Indukcja i ocena dyskinez wywołanych lewodopą w szczurzym modelu choroby Parkinsona

3.9K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

14 października 2021

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

W tym artykule

Podsumowanie

Ten artykuł opisuje metody wywoływania i oceny dyskinez wywołanych lewodopą w szczurzym modelu choroby Parkinsona. Protokół zawiera szczegółowe informacje dotyczące intensywności i częstotliwości szeregu zachowań dyskkinetycznych, zarówno dystonicznych, jak i hiperkinetycznych, zapewniając niezawodne narzędzie do testowania terapii ukierunkowanych na tę niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Streszczenie

Lewodopa (L-DOPA) pozostaje złotym standardem terapii stosowanej w leczeniu objawów motorycznych choroby Parkinsona (PD). Jednak niepożądane mimowolne ruchy znane jako dyskinezy wywołane przez L-DOPA (LID) rozwijają się przy długotrwałym stosowaniu tego prekursora dopaminy. Szacuje się, że częstość występowania LIDs wzrasta do około 90% osób z PD w ciągu 10-15 lat leczenia. Zrozumienie mechanizmów tej choroby i opracowanie zarówno nowatorskich, jak i skutecznych metod leczenia dyskinezy wymaga spójnego i dokładnego modelowania na potrzeby badań przedklinicznych interwencji terapeutycznych. Szczegółowa metoda wiarygodnej indukcji i kompleksowej oceny LIDs po indukowanej przez 6-OHDA zmianie nikralnej w szczurzym modelu PD przedstawiono tutaj. Niezawodna ocena LID u szczurów stanowi potężne narzędzie, które można łatwo wykorzystać w laboratoriach do testowania nowych terapii skoncentrowanych na zmniejszeniu lub wyeliminowaniu tego powszechnego obciążenia wywołanego leczeniem u osób z chorobą Parkinsona.

Wprowadzenie

Chociaż minęło ponad 50 lat od pierwszego wprowadzenia lewodopy (L-DOPA) jako metody leczenia osób z PD1,2, to jednak zdecydowanie pozostaje najskuteczniejszą terapią objawów motorycznych choroby Parkinsona. Kliniczne objawy motoryczne związane z chorobą Parkinsona wynikają z utraty neuronów dopaminy (DA) w istocie czarnej (SN) pars compacta, co skutkuje dramatycznym spadkiem dostępnej dopaminy w prążkowiu. L-DOPA skutecznie przywraca poziom DA prążkowia, co skutkuje korzyściami motorycznymi na wczesnym etapie choroby3,4. Nieodpowiednio, przy długotrwałym leczeniu, u większości osób z PD rozwiną się dyskinezy wywołane L-DOPA (LID), w tym pląsawica, dystonia i atetoza, które często znacząco wpływają na czynności życia codziennego5,6,7.

Chociaż istnieje kilka modeli behawioralnych LID u gryzoni, różnice w modelowaniu i ocenie behawioralnej LID postawiły pod znakiem zapytania powtarzalność wyników między laboratoriami, jak również wiarygodność tych eksperymentalnych narzędzi do przedklinicznych badań nad PD. Opracowany we współpracy ze specjalistą od klinicznych zaburzeń ruchowych8, obecny protokół jest prostą metodą indukcji i oceny LID i jest odpowiedni do zastosowania w szczurzym modelu PD wykorzystującym jednostronne zmiany nikralne wywołane przez 6-hydroksydopaminę (6-OHDA)9,10. Przedstawiona tutaj skala ocen LID obejmuje punktację zarówno za intensywność, jak i częstotliwość zachowań dyskinetycznych w różnych częściach ciała. Podano również istotne informacje dotyczące przepływu pracy, optymalizacji eksperymentów oraz właściwej opieki i obchodzenia się ze zwierzętami z chorobą Parkinsona i dyskinetyką.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Zwierzęta przedstawione w niniejszym opracowaniu były utrzymywane i obsługiwane zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. Wszystkie procedury dotyczące zwierząt zostały zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet ds. Opieki i Wykorzystania Zwierząt (IACUC) Uniwersytetu Stanu Michigan zgodnie z przepisami federalnymi i stanowymi.

1. Potwierdzenie stanu uszkodzenia 6-OHDA bez zastosowania leków

  1. Test zawieszenia za ogon (postural tail hang test)11,12,13
    UWAGA: Oceniać stan uszkodzenia co najmniej 1 tydzień po indukcji uszkodzenia 6-OHDA (szczegóły dotyczące uszkadzania patrz w9,10,35) u osobników doświadczalnych (np. dorosłych szczurów Sprague Dawley lub Fisher 344, samców lub samic). 
    1. Zawiesić szczura na wysokości około 6 cm nad klatką, mocno trzymając go za nasadę ogona przez ~5 s.
    2. Zapisywać kierunek skręcenia ciała jako + dla zwierzęcia z pomyślnym uszkodzeniem, które skręca się po stronie przeciwległej do strony uszkodzonej, oraz - w przypadku braku skręcania lub skręcania w obu kierunkach.
    3. UWAGA: Testy te są opcjonalne, ale zalecane. Dodatkowe warianty testów bez użycia leków opisano w14,15,16,17.
  2. Test dostosowania kroku podczas przeciągania (na podstawie16)
    UWAGA: Oceniać stan uszkodzenia co najmniej 1 tydzień po indukcji jednostronnego uszkodzenia 6-OHDA u osobników doświadczalnych (np. dorosłych szczurów Sprague Dawley lub Fisher 344, samców lub samic).
    1. Trzymając szczura za nasadę ogona, unieść tylne łapy około 6 cm nad powierzchnię i przeciągać zwierzę do tyłu po płaskiej, gładkiej, ale nieśliskej powierzchni na odległość ~75 cm w czasie od 5 do 10 s.
    2. Obserwować i zapisywać liczbę ruchów stukania/dostosowania kroku każdej przedniej łapy podczas trzech powtórzeń testu.
    3. Oceniać osobnika jako + dla pomyślnego jednostronnego uszkodzenia, gdy zaobserwowano 0–2 stąpnięcia przedniej łapy po stronie przeciwległej do uszkodzonej, przy jednoczesnym szybkim stukaniu (~10 stąpnięć) przednią łapą po stronie ipsilateralnej do uszkodzenia (np. zwierzęta z jednostronnym uszkodzeniem lewej strony wykazują deficyt stukania (0–2 stąpnięcia) prawą przednią łapą).
    4. Z kolei umiarkowane lub szybkie stukanie (5–10 stąpnięć) obiema przednimi łapami oceniać jako -, co wskazuje na niepełne lub nieznane stadium uszkodzenia.
      UWAGA: Pobudzone lub lękliwe zwierzę może wykazywać szybkie stukanie/dostosowanie kroku nawet po pomyślnym uszkodzeniu. W przypadku podejrzenia takiej sytuacji należy umieścić szczura z powrotem w klatce domowej i powtórzyć test po co najmniej 30 min.

2. Przygotowanie odczynników i materiałów

  1. Określ dawkę L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny metyloestru chlorowodorku (lewodopy lub L-DOPA) oraz benserazydy chlorowodorku, obwodowego inhibitora dehydrogenazy aromatycznych L-aminokwasów (zob. Tabela materiałów), częstotliwość podawania oraz harmonogram eksperymentalny, które są odpowiednie dla postawionego pytania badawczego12,18,19,20 (Rycina 1).
    UWAGA: Pytania badawcze mogą być sformułowane w celu uzyskania dowolnej liczby odpowiedzi, od pytania, czy konkretna terapia może zmniejszyć istniejące LID lub zapobiec ich indukcji. Mogą one również badać, czy skuteczność terapeutyczna zależy od dawki lewodopy lub czy ekspresja LID i/lub skuteczność terapeutyczna różni się w zależności od płci, gatunku i wieku badanego obiektu.

Schemat czasowy zapobiegania LID, harmonogram dawkowania z ocenami LID, układ leczenia eksperymentalnego.
Rysunek 1: Przykład harmonogramu leczenia. Przykład harmonogramu stopniowego zwiększania dawki L-DOPA o całkowitej długości 12 tygodni, obejmującego 8 tygodni iniekcji L-DOPA rozpoczynających się 3 tygodnie po uszkodzeniu 6-OHDA oraz 4 tygodnie po leczeniu eksperymentalnym. W tym przykładzie L-DOPA jest wstrzykiwana podskórnie 5x w tygodniu (od poniedziałku do piątku) o tej samej porze każdego dnia, przez 2 tygodnie przy każdej przepisanej dawce L-DOPA (3, 6, 9 i 12 mg/kg). Behawioralne oceny LID są przeprowadzane w dniach 1, 6 i 10 każdego poziomu dawkowania L-DOPA. Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku.

  1. Ważyć szczury co tydzień, aby obliczyć odpowiednią ilość leku w zależności od bieżących zmian masy ciała w trakcie badania.
    UWAGA: Ze względu na zwiększoną aktywność szczurów LID+, istnieje ryzyko utraty masy ciała przy długotrwałym leczeniu L-DOPA. W przypadku wystąpienia utraty masy ciała, po iniekcjach L-DOPA należy podawać szczurom pełnowartościowe żywieniowo, bardzo atrakcyjne smakowo przysmaki (patrz Tabela materiałów).
  2. Obliczyć ilość L-DOPA i benserazydy wymaganą dla każdego tygodniowego stężenia, odważyć liofilizowane alikwoty na każdy dzień iniekcji i przechowywać je w kombinacji przez 1–2 tygodnie w temperaturze -20 °C w szklanych bursztynowych fiolkach do dnia podania.
    UWAGA: Dawka docelowa wynosi 12 mg/kg lub 12 mg L-DOPA/1000 g masy ciała. Przykład obliczeń służących do wyznaczenia ilości L-DOPA i soli fizjologicznej potrzebnej na każdy dzień tygodnia, przy zastosowaniu dawki 12 mg L-DOPA/kg masy ciała i objętości iniekcji 1 cc/kg masy szczura, znajduje się w Pliku uzupełniającym 1.

3. Przygotowanie pomieszczenia i klatek

  1. W pierwszym dniu leczenia L-DOPA, 3-4 tygodnie po operacji uszkodzenia 6-OHDA, przenieś szczury do pojedynczych klatek, zapewniając wzbogacenie środowiskowe zatwierdzone przez IACUC.
  2. Przez cały okres badania utrzymuj zwierzęta w pojedynczym zakwaterowaniu, aby uniknąć wzajemnych zakłóceń podczas ocen behawioralnych.
  3. W dniach oceny LID umieść klatki domowe na stalowym drucianym regale, ustawionym pod kątem około 45° w celu optymalnej obserwacji szczura (Ryc. 2A). Odchyl etykiety identyfikacyjne (Ryc. 2B) do góry i usuń butelki z wodą, dozowniki z pokarmem oraz wszelkie rodzaje wzbogacenia z klatki (Ryc. 2C), aby uniknąć zakłóceń w ocenach behawioralnych.

Ustawienie klatek dla myszy w laboratorium; widok przekroju środowiska klatki dla konfiguracji badań nad zwierzętami.
Rycina 2: Przykład ustawienia klatek do oceny LID w zakroju dużych eksperymentów na szczurach. (A) Wiele klatek można ustawić do oceny LID, korzystając z dużych metalowych regałów, które zapewniają optymalną widoczność każdego zwierzęcia. Klatki powinny być rozstawione pod kątem 45°, z kartami identyfikacyjnymi odwróconymi do góry (B), a pokarm, butelki z wodą, materiały do gniazdowania i inne wzbogacenia powinny zostać usunięte, aby ograniczyć zasłanianie szczura i rozpraszanie jego uwagi podczas badania zachowań dyskinetycznych (C). Regały metalowe muszą znajdować się kilka stóp od jakiejkolwiek ściany, aby oceniający mógł zbadać szczura z przodu lub z tyłu klatki w zależności od potrzeb. Niezbędne jest oznakowanie urządzeń do wzbogacania środowiska (np. C – czerwone domki-schronienia dla szczurów) indywidualnymi identyfikatorami zwierząt, aby móc umieścić je z powrotem w klatce, z której pochodziły. Jest to szczególnie istotne przy użyciu zwierząt obu płci, aby nie zwiększać stresu u obiektów doświadczalnych. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

4. Iniekcje lewodopy i ocena dyskinezji

  1. Iniekcje podskórne L-DOPA21,22
    1. Bezpośrednio przed codzienną iniekcją L-DOPA, dodać odpowiednią objętość jałowej soli fizjologicznej do wcześniej odważonej liofilizowanej mieszanki L-DOPA i benserazydy w bursztynowej fiolce i energicznie wstrząsnąć przez 10 s (krok 2.3).
      UWAGA: Docelowa objętość iniekcji wynosi 1 mL/1000 g masy ciała (przy stężeniu 12 mg L-DOPA na mL). Objętość jałowej soli fizjologicznej będzie zależeć od liczby zwierząt w badaniu.
    2. Napełnić poszczególne strzykawki (np. 1,0 lub 0,5 mL z igłą 26 G) wymaganą objętością dla każdego zwierzęcia (1 mL/kg masy szczura) i oznaczyć każdą strzykawkę identyfikatorem danego zwierzęcia.
      UWAGA: Napełnione strzykawki należy przechowywać w sterylnych woreczkach, chroniąc je przed światłem, aż do momentu iniekcji. L-DOPA szybko utlenia się w obecności tlenu i światła w środowisku wodnym23,24,25,26.
    3. Przenieść pierwszą klatkę na stół do iniekcji.
    4. Wyjąć szczura z klatki i umieścić go na powierzchni do iniekcji.
    5. Delikatnie przytrzymać głowę i barki do powierzchni, na której spoczywa szczur, dłonią ręki niedominującej.
    6. Delikatnie ująć skórę na grzbiecie nad łopatkami kciukiem i palcem wskazującym ręki niedominującej, wstrzyknąć dawkę L-DOPA ręką dominującą w przestrzeń podskórną między/pod palcami, prowadząc igłę jak najbardziej równolegle do ciała, aby uniknąć iniekcji domięśniowej.
      ​UWAGA: Przed iniekcją szczury nie są znieczulane.
    7. Każdą zużytą strzykawkę zutylizować w pojemniku na odpady ostre.
    8. Umieścić szczura z powrotem w indywidualnej klatce i podać pełnowartościowe smakołyki, z wyjątkiem dni oceny LID, aby uniknąć zakłóceń w ocenach behawioralnych aż do czasu zakończenia pomiarów.
    9. Ustawić czasomierz na 1–2 min, w zależności od pożąnego czasu oceny i liczby szczurów w badaniu w dniach oceny. Pobrać kolejną klatkę i wykonać iniekcję kolejnemu szczurowi po sygnale z czasomierza.
    10. Powtarzać tę procedurę, wykonując iniekcję jednemu szczurowi co 1–2 min, aż wszystkie szczury zostaną zaszczepione.
  2. Ocena dyskinez indukowanych lewodopą po iniekcji
    1. Ocenić intensywność (Tabela 1) i częstotliwość (Tabela 2) ruchów dystonicznych i hiperkinetycznych dyskinez w wybranych punktach czasowych, które powinny obejmować początek występowania zachowań LID, szczyt aktywności oraz fazę wygasania (patrz Plik uzupełniający 2 w celu uzyskania przykładu arkusza oceny LID).
    2. W przypadku dorosłych samców i samic szczurów linii Sprague Dawley lub Fisher 344 przy wielkości próby N = 40 szczurów, rozpocząć oceny dyskinezy 20 min po pierwszej iniekcji L-DOPA, a następnie w odstępach 50 min aż do 220 lub 270 min po iniekcji, w zależności od tego, kiedy zachowania LID ustąpiły u 90%–100% szczurów.
    3. W przypadku zastosowania 1-minutowych interwałów oceny, ustawić czasomierz na 1 min. Oceniać pierwszego szczura przez jedną minutę. Przejść do następnego szczura i oceniać go przez 1 min. Kontynuować dla wszystkich szczurów w interwałach 1-minutowych.
    4. Umieścić czasomierz w widocznym miejscu obok klatki, aby można było obserwować intensywność zachowań LID (Tabela 1) podczas szacowania częstotliwości dowolnego danego zachowania (Tabela 2) w okresie oceny.
    5. Po zakończeniu ocen dla pierwszego punktu czasowego rozpocząć ponownie od pierwszego szczura w kolejnym punkcie czasowym (np. 70 min po iniekcji) i kontynuować w pożądanym interwale (np. co 50 min), aż wszystkie punkty czasowe zostaną zrealizowane.
      UWAGA: Ze względu na nakładanie się zadań związanych z iniekcją L-DOPA i oceną LID, w dniach oceny potrzebne są dwie osoby: jedna do iniekcji i jedna do ocen behawioralnych.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

LID u szczurów z modelem choroby Parkinsona mogą przejawiać się jako szereg nieprawidłowych ruchów mimowolnych (AIMs), w tym zachowania dystoniczne, hiperkinetyczne i stereotypowe. Przedstawiono tutaj kryteria oceny LID dla takich zachowań, obejmujące zarówno intensywność (Tabela 1), jak i częstotliwość (Tabela 2). Pozwala to na uzyskanie ogólnego wyniku nasilenia LID dla każdego szczura, który odzwierciedla zarówno jakość (intensywność), jak i ilość czasu poświęconego na wykonywanie tyc...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Poniżej przedstawiono szczegóły dotyczące powtarzalnej indukcji i oceny LIDs w modelu szczura z chorobą Parkinsona po jednostronnym uszkodzeniu 6-OHDA w układzie nigrostriatal DA. Podczas gdy kiedyś sądzono, że gryzonie nie rozwinęły LID i że asymetria rotacyjna może być analogiem LID u szczurów31, modele szczurów i myszy zostały scharakteryzowane w ciągu ostatnich dwóch dekad i są dobrze akceptowanym narzędziem do badań nad LID 15,32,33,34.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Nie stwierdzono konfliktu interesów.

Podziękowania

Chcemy wyrazić uznanie dla zmagań wszystkich osób z chorobą Parkinsona oraz siły i odporności, które okazują każdego dnia, szczególnie ukochanemu ojcu KSC, Markowi Steece'owi. Prace prowadzone tutaj były wspierane przez Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udaru Mózgu (NS090107, NS110398) oraz Międzynarodowy Program Grantów Badawczych Fundacji Choroby Parkinsona, obecnie Fundacja Parkinsona. Chcielibyśmy również podziękować Molly VanderWerp za jej doskonałą pomoc redakcyjną.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
  100-minutowezszywki1111764
  Kompas CX Kompaktowa wagaOhaus30428202
5-(2-aminoetylo)-1,2,4-benzenotriolu, monohydrobromekCayman Chemicals253306-OHDA to neurotoksyna katecholaminergiczna, która jest stosowana do wywoływania zmian dopaminergicznych i objawów parkinsonowskich u gryzoni
Klatki AllentownAllentown, LLCRat900Klatki Allentown zapewniają możliwość oglądania szczurów ze wszystkich stron.
Tacki dla alergików BD z igłą przymocowaną na stałeBDBD 305540Do podskórnych wstrzyknięć L-DOPA
Chlorowodorek benzerazyduSigma-AldrichB7283Benzerazyd jest obwodowym inhibitorem dekarboksylazy stosowanym z L-DOPA w celu wywołania dyskinezy w modelach PD u gryzoni
Szklane bursztynowe fiolki scyntylacyjneThermo ScientificB7921Służy do przechowywania L-DOPA/benzerazydu w temperaturze -20 & deg; C do zmieszania ze sterylną solą fizjologiczną.
Ester metylowy estru L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny chlorowodorekSigma-AldrichD1507Ester metylowy L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny jest prekursorem do  L-DOPA, który przenika przez barierę krew-mózg i stosuje się w leczeniu objawów parkinsonowskich u gryzoni.
Paper Mate Sharpwriter Ołówki mechaniczneZszywki107250
Gryzonie kompletne odżywczo wzbogacające smakołykiBio-ServF05478
Okrągłe wiadro na lód z pokrywką, 2,5 lCorning432129
Standardowe plastikowezszywki1227770
Stalowe przesuwne regały o długości 6 stópUlineH9488Szerokość/wysokość można dostosować do potrzeb/liczby szczurów na eksperyment
Sterylna sól fizjologiczna 0,9%Covidien/Argyle1020Do mieszania z L-DOPA/benzerazydem przed wstrzyknięciami podskórnymi.
z cyfrowym timerem .. do schowka

Bibliografia

  1. Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson's syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272(1969).
  2. Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
  3. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  4. Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8(2019).
  5. Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson's disease]. Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
  6. Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson's Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
  7. Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
  8. Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
  9. Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234(2012).
  10. Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
  11. Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
  12. Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
  13. Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), Pt 2 5372-5378 (1995).
  14. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. Neuroscience. 88 (2), 617-628 (1999).
  15. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  16. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), Pt 2 3863-3875 (1995).
  17. Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
  18. Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327(2020).
  19. Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
  20. Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
  21. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  22. Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , Academic Press/Elsevier. London; Waltham, MA. 1268(2012).
  23. Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
  24. Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
  25. PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa. , Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021).
  26. Merck. The Merck Index 13th edn. , Entry# 5485 (2021).
  27. Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
  28. Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
  29. Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
  30. Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
  31. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  32. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  33. Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  34. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  35. Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
  36. Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
  37. Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175(2021).
  38. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
  39. Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
  40. Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
  41. Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
  42. Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, Suppl 4 13-17 (2009).
  43. Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
  44. Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
  45. Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
  46. Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
  47. Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Dyskinezje indukowane lewodopąocena dyskinezleczenie L-DOPAnieprawidłowe ruchy mimowolnelekcja 6-OHDAocena behawioralnawstrzyknięcie podskórnemechanizmy molekularne
Indukcja i ocena dyskinez wywołanych lewodopą w szczurzym modelu choroby Parkinsona
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.