Artykuł metodologiczny

Motywacja do nagrody alkoholowej: predyktory samodzielnego podawania alkoholu w postępowym stosunku u ludzi

3.3K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/63576

⸱

28 kwietnia 2022

 ,  ,  ,  ,  , 
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research, NIAAA, 2Dept. of Psychiatry, Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

W tym artykule

Podsumowanie

To badanie ma na celu pokazanie, że paradygmat Progresywnego Proporcji Wspomaganego Komputerowo Systemu Infuzji Alkoholu (CAIS) jest wiarygodną i czułą metodą, która może być wykorzystana do zbadania motywujących właściwości związanych z samodzielnym podawaniem alkoholu u ludzi.

Streszczenie

Paradygmat samodzielnego podawania Progresywnego Wskaźnika (PR) jest powszechną metodą przedkliniczną używaną do badania motywacji do narkotyku przypisywanej głodowi, nagrodzie lub uldze negatywnego afektu. Komputerowo wspomagany system infuzji alkoholu (CAIS) umożliwia dożylne podawanie alkoholu u ludzi. System ten zapewnia badaczowi kontrolę nad trajektorią każdej nagrody za przyrostowe stężenie alkoholu w wydychanym powietrzu (BrAC) i maksymalną dozwoloną wartość BrAC podczas sesji. Ten paradygmat pozwala uczestnikom zdobywać te nagrody alkoholowe za pomocą sekwencji naciśnięć przycisków określonej przez badacza. System wykorzystuje fizjologiczny algorytm oparty na modelu farmakokinetycznym w celu osiągnięcia takiej samej przyrostowej ekspozycji na BrAC u każdego uczestnika. Uczestnicy (n = 11) wzięli udział w dwóch identycznych sesjach w celu zbadania wiarygodności testu-retestu, a dodatkowa grupa (n = 73) ukończyła pojedynczą sesję. Sesje rozpoczęły się od 25-minutowej fazy przygotowania: uczestnicy zostali poinstruowani, aby naciskać przycisk coraz więcej razy na nagrodę, gromadząc cztery ustandaryzowane przyrostowe trajektorie BrAC. Druga faza obejmowała paradygmat ad-lib, PR trwający 125 minut. Każda nagroda wymagała coraz większej liczby naciśnięć przycisków. Miary samodzielnego podawania obejmowały: średni i szczytowy BrAC, całkowitą liczbę zdobytych nagród, całkowitą liczbę gramów etanolu zużytego na jednostkę całkowitej ilości wody w organizmie, całkowitą liczbę naciśnięć przycisków oraz średnią szybkość naciskania przycisków. Miary samodzielnego podawania były silnie skorelowane zarówno między sesjami, jak i w ich obrębie, wykazując wiarygodność i spójność wewnętrzną. Niedawna historia picia była silnie związana ze środkami samodzielnego stosowania; Osoby pijące intensywniej decydowały się na większe samodzielne spożywanie alkoholu. Wyniki te wskazują na niezawodność i czułość tej metody samodzielnego podawania alkoholu dożylnie w stosunku progresywnym do oceny właściwości motywacyjnych alkoholu, z potencjałem do lepszego testowania skuteczności nowych leków, które uważa się za zmniejszające spożycie alkoholu. Metoda ta może być wykorzystana do zrozumienia genetycznych i środowiskowych uwarunkowań samodzielnego podawania alkoholu przez ludzi.

Wprowadzenie

Uzależniające właściwości narkotyków mogą być oceniane za pomocą paradygmatów samodzielnego podawania. Paradygmaty samodzielnego podawania zostały wykorzystane do zbadania rozwoju uzależnienia od alkoholu w modelach zwierzęcych1,2,3, a także skuteczności leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od alkoholu poprzez ograniczenie picia u osób4,5,6. W celu oceny właściwości motywacyjnych alkoholu opracowano paradygmat harmonogramu progresywnego współczynnika (PR) z wykorzystaniem dożylnego podawania alkoholu. Harmonogramy PR wymagają z góry zdefiniowanej, rosnącej ilości pracy, aby uzyskać kolejną nagrodę. Ostatni ukończony poziom pracy w celu uzyskania nagrody (całkowitej liczby zdobytych nagród) nazywany jest punktem krytycznym (BP). Tak więc BP jest miarą motywacji dla tego wzmacniacza.

Badania przedkliniczne wykorzystały paradygmat harmonogramu PR do oceny różnych czynników związanych z motywacją do pracy nad etanolem, takich jak receptory sigma7,8, receptor glukokortykoidowy9, determinanty genetyczne10, a także badania przesiewowe pod kątem celów molekularnych do opracowania leków11. Badania na ludziach były mniej obszerne w użyciu paradygmatu PR do scharakteryzowania motywacji do poszukiwania alkoholu, chociaż był on używany do badania innych narkotyków, takich jak heroina i kokaina12,13.

Badania na ludzkim alkoholu wykorzystujące harmonogram PR najczęściej wykorzystywały metody doustnego samodzielnego podawania alkoholu, badając wpływ naltreksonu14, a także rolę dopaminy15 i nikotyny16 w samodzielnym podawaniu alkoholu. W tych badaniach alkohol jest zazwyczaj podawany poprzez spożycie mieszaniny alkoholu w różnych stężeniach w różnych pojazdach i często jest przeprowadzany w "laboratoryjnym otoczeniu barowym". Oferują albo "standaryzowane napoje", które zawierają stałe ilości alkoholu na napój lub ilości alkoholu skorygowane o masę ciała na napój4,5,6,17,18, zazwyczaj ustawiając maksymalną ekspozycję. Paradygmaty PR przyjmowania napotykają kilka trudności związanych z dawkowaniem. Znaczna zmienność wchłaniania oraz mniejsze ilości w dystrybucji i metabolizmie alkoholu u uczestników oznaczają, że przyrostowa trajektoria BrAC po spożyciu każdej nagrody nie może być kontrolowana ani standaryzowana. Ilość dostarczanego alkoholu musi być ograniczona, tak aby skumulowany BrAC najszybszego absorbera nie przekraczał bezpiecznych limitów19. Motywacja do poszukiwania alkoholu zależy również od różnic w oczekiwaniach i doświadczeniach uczestników dotyczących zastosowanych cech napoju.

Alternatywne podejście obejmuje dożylne (IV) podawanie alkoholu. Opisana tutaj metoda dożylnego systemu samodzielnego podawania alkoholu wykorzystuje fizjologiczny model farmakokinetyczny (PBPK) do ciągłego obliczania dokładnych szybkości infuzji wymaganych do wytworzenia określonego BrAC. Parametry modelu PBPK są zindywidualizowane, w oparciu o znane wartości wieku, płci, wzrostu i wagi. Kompensacja indywidualnych różnic w farmakokinetyce alkoholu i unikanie zmienności wchłaniania umożliwia bezpośrednią kontrolę przyrostowego narażenia na alkohol raczej wtórnie poprzez jego dawkowanie. Ta korekta w czasie rzeczywistym zapewnia eksperymentatorowi kontrolę nad przebiegiem czasowym przyrostowego BrAC danej osoby do dowolnej pożądanej szybkości, poziomu i czasu trwania ekspozycji20,21. Ekspozycje przyrostowe są takie same dla każdego uczestnika, co daje paradygmat, w którym zmienność ogólnej trajektorii odzwierciedla raczej zmienność motywacji uczestnika niż zmiany farmakokinetyczne. Ponieważ ten system samodzielnego podawania alkoholu dożylnie oblicza przyszły przebieg BrAC w czasie rzeczywistym, można wykluczyć zainicjowanie nagrody, która przekroczyłaby ustalony limit bezpieczeństwa22. Dzięki temu każdy uczestnik ma bezpieczny dostęp do całego zakresu ekspozycji zaprojektowanego w eksperymencie. W przypadku podawania dożylnego uczestnik nie ma również doświadczenia, na którym mógłby oprzeć oczekiwania dotyczące konsekwencji picia innych niż wpływ alkoholu.

Wcześniejsze badania nad samodzielnym podawaniem alkoholu dożylnie przy użyciu paradygmatu swobodnego dostępu wykazały dużą zmienność między osobami w zachowaniach związanych z samodzielnym podawaniem23 i wysoką niezawodność testu-retestu w powtarzanych sesjach u zdrowych, nieuzależnionych osób pijących24. Dożylne podawanie alkoholu na własną rękę zastosowano w badaniu pilotażowym, w którym jako wymaganą formę pracy zastosowano zadanie skupienia uwagi. W badaniu stwierdzono, że paradygmat ten jest skuteczny w wykrywaniu interakcji między genotypem a leczeniem lorazepamem w motywacji do poszukiwania alkoholu25. Późniejsze prace zidentyfikowały różnice między płciami w odpowiedzi na abstynencję26. Model ten okazał się być ludzkim translacyjnym modelem równoległym dla przedklinicznych zachowań "chciejących" 27. Inne badanie z użyciem tego systemu wykazało, że osoby indukowane w negatywnym stanie nastroju, które wykazywały większe negatywne wyniki pilności, miały wyższy punkt graniczny i wyższą skumulowaną pracę z efektami specyficznymi dla płci28,29.

W obecnym badaniu, nagrody BrAC były dostarczane poprzez infuzję 6% roztworu etanolu V/V przez żyłę w dole przedłokciowym łokcia30. Praca została zdefiniowana na podstawie liczby naciśnięć przycisków niezbędnych do uzyskania przyrostowego wzrostu BrAC. Liczba naciśnięć przycisków zwiększała się dla każdej kolejnej nagrody. W czasie, gdy uczestnik pracował na swoją dziesiątąnagrodę, musiał nacisnąć przycisk 1600 razy, a na 15. prawie 10 000 razy. Każda nagroda obejmowała wzrost o 7,5 mg / dl w stosunku do obecnego BrAC, rosnąc w tempie 3,0 mg / dl na minutę przez 2,5 minuty, a następnie opadając w tempie -1,0 mg / dl na minutę, aż do zainicjowania następnej nagrody. Pierwsze 25 minut składało się z czterech ekspozycji na gruntowanie w odstępie 2,5 minuty, tj. otrzymanie wszystkich czterech ekspozycji na torowanie w ciągu pierwszych 10 minut, co dało szczytowy BrAC bliski 30 mg / dl. Procedura ta pozwoliła uczestnikowi doświadczyć nagrody alkoholowej, a także poćwiczyć korzystanie z przycisku. Następnie uczestnik odpoczywał przez 15 minut. Po tym 25-minutowym interwale primingowym rozpoczął się okres PR ad-lib trwający 2 godziny. Miary samodzielnego podawania obejmowały: średni i szczytowy BrAC, całkowitą zdobytą nagrodę, całkowitą liczbę gramów EtOH zużytego na jednostkę całkowitej wody w organizmie, całkowitą liczbę naciśnięć przycisków oraz średnią szybkość naciskania przycisków.

Do tej pory przeprowadzono niewielką liczbę badań na temat harmonogramów PR z alkoholem u ludzi, a mniej z użyciem alkoholu dożylnego. W związku z tym badanie miało na celu opracowanie modelu z harmonogramem PR przy użyciu wspomaganego komputerowo systemu samozarządzania, na który ludzie by reagowali. Drugim celem była ocena wiarygodności test-retest miar PR alkoholu, takich jak ekspozycja na BrAC, wynikająca z zachowania i odpowiedzi na samodzielne podawanie alkoholu u niezależnych, zdrowych uczestników. Trzecim celem było zbadanie wpływu niedawnej historii picia i seksu na zachowanie związane z samodzielnym spożywaniem alkoholu. Ponieważ przyrostowa ekspozycja na BrAC była taka sama u wszystkich uczestników, można było ocenić wpływ tych czynników, a także indywidualne reakcje na alkohol. Innymi interesującymi czynnikami były wskaźniki osobowości i oczekiwań.

Poprzez wykazanie powtarzalności indywidualnej reakcji na harmonogram PR i jej wrażliwości na różne determinanty (takie jak niedawna historia picia), ten paradygmat może być kwalifikowany do oceny skuteczności leków na motywację do zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, a także roli genetyki w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu. To laboratoryjne podejście poprawiłoby zrozumienie zarówno genetycznych, jak i środowiskowych uwarunkowań zachowania związanych z samodzielnym spożywaniem alkoholu i motywacją do spożywania alkoholu.

Protokół

Ten protokół jest zgodny z wytycznymi komitetu etyki badań na ludziach National Institutes of Health.

1. Wstępne środki pielęgnacyjne i konfiguracja

  1. Wykonaj badanie alkomatem, aby upewnić się, że BrAC jest zerowy.
  2. Weź pod uwagę interesujące Cię parametry, takie jak temperatura, częstość oddechów, ciśnienie krwi i tętno. Potwierdź wiek i płeć. Weź wzrost (cm) i wagę (kg).
  3. Zbierz próbkę moczu do badania przesiewowego na obecność narkotyków w moczu dla wszystkich uczestników. Uruchom test ciążowy beta-hCG z moczu dla kobiet. Upewnij się, że oba są negatywne, aby kontynuować badanie.
  4. Zapewnij uczestnikom standaryzowany posiłek metaboliczny o wartości 350 kcal.
  5. Wypełnij krótką historię medyczną, aby określić wszelkie ostatnie wizyty w szpitalu, choroby, nowe leki od czasu wizyty przesiewowej pod kątem wszelkich zmian, które mogą znacząco wpłynąć na ich bezpieczeństwo podczas badania i jakość zebranych danych.
  6. Przeprowadź niedawny kwestionariusz dotyczący historii picia, aby ocenić wszelkie zmiany w spożyciu alkoholu od czasu wizyty przesiewowej.
  7. W przypadku jakichkolwiek klinicznie istotnych wyników medycznych należy powiadomić personel pielęgniarski i badawczy.
  8. Wprowadzić cewnik dożylny o sile 20 G do żyły w dole przełokciowym ramienia niedominującego w celu infuzji alkoholowej. Zabezpiecz pozycję, przepłucz cewnik na stałe 5 ml wstępnie napełnionego roztworu soli fizjologicznej i zakryj cewnik.
  9. Potwierdź dostarczenie infuzji alkoholowej, w tym imię i nazwisko uczestnika, wiek, płeć i datę ważności.
  10. Pobrać podwielokrotności z obu worków dożylnych i sprawdzić roztwór pod kątem prawidłowego stężenia alkoholu za pomocą refraktometru.
  11. Poinstruuj uczestnika, aby opróżnił pęcherz.
  12. Administrowanie bazowymi miarami będącymi przedmiotem zainteresowania.

2. Konfiguracja pompy dożylnej

  1. Upewnij się, że pompa dożylna jest podłączona do gniazdka.
  2. Podłącz standardowy przewód dożylny do worków infuzyjnych. Przeprowadź infuz przez całą długość rurki dożylnej za pomocą pompy dożylnej, aby nasycić powierzchnię rurki wewnętrznej i wypłukać wszelkie znaczące pęcherzyki powietrza.
  3. Wybierz wystarczającą liczbę zestawów rurek między ramieniem uczestnika, które ma być wlewane, a pompą dożylną w zależności od odległości łazienki, aby uczestnik mógł korzystać z toalety, pozostając podłączonym do pompy dożylnej.
  4. Podłącz Ethernet z komputera do pompy.
  5. Włącz pompę, naciskając szary przycisk Power ON w prawym górnym rogu.
  6. Naciśnij przycisk Volume Infused po lewej stronie. Upewnij się, że cyfry wskazują zero.
  7. Jeśli cyfry nie wskazują zera, naciśnij przycisk Wyczyść.
  8. Naciśnij przycisk Opcje/Edycja. Naciśnij cyfrę 4, aby wybrać opcję sterowania komputerem.
  9. Użyj przycisków strzałek w górnym rzędzie pompy, aby wybrać Tak i naciśnij Enter.
  10. Upewnij się, że w górnej części ekranu pompy sterownik komputerowy.

3. Konfiguracja laptopa (Rysunek 1)

UWAGA: Poniższe sekcje są wykonywane przy użyciu oprogramowania i akcesoriów związanych z systemem CAIS.

  1. Podłącz przycisk Napój, którego uczestnik używa, aby kliknąć w celu wyświetlenia napojów, do portalu USB znajdującego się najbliżej uczestnika.
  2. Upewnij się, że przycisk Napój jest podłączony przed otwarciem oprogramowania, w przeciwnym razie oprogramowanie nie wykryje przycisku.
  3. Włóż klucz sprzętowy.
  4. Wybierz dysk, aby wprowadzić hasło.
  5. Po zaakceptowaniu hasła otwórz dysk o nazwie SecuDrive, aby uzyskać dostęp do oprogramowania.
  6. Kliknij dwukrotnie ikonę oprogramowania.
  7. Kliknij Plik > nową sesję
  8. Utwórz nazwę pliku przy użyciu żądanego numeru uczestnika.
  9. Zapisz dane na pulpicie, a nie na kluczu sprzętowym, ponieważ oprogramowanie może przeciążyć klucz sprzętowy i ulec awarii.
  10. Wybierz eksperyment żądania ściągnięcia z menu rozwijanego z etykietą Wybierz eksperyment.
  11. Gdy pojawi się ekran konfiguracji z prośbą o dodatkowe informacje o uczestniku, wypełnij pola z prośbą o numer identyfikacyjny uczestnika, wybierz "Standardowy" jako typ badania, a następnie wprowadź płeć i wiek w odpowiednio oznaczonych polach.
  12. Wprowadź wzrost (cm) i wagę (kg) w wymaganych polach, korzystając z danych zebranych wcześniej podczas wizyty.
  13. Kliknij przycisk Prześlij.
    UWAGA: Panel wykresu i okno "powitalne" dla uczestnika pojawią się teraz na ekranie.
  14. Przesuń okno na monitor uczestnika, klikając i przeciągając po ekranie. Powiększ do pełnego ekranu, aby uczestnik mógł go zobaczyć.

4. Sesja samodzielnego administrowania według progresywnego współczynnika (PR) (Rysunek 2)

  1. Zaproponuj uczestnikom przerwę na toaletę przed rozpoczęciem. Następnie podłącz rurkę dożylną z worków infuzyjnych do uczestnika. Przeczytaj instrukcję uczestnikowi.
    UWAGA: Instrukcje powinny zawierać to, czego uczestnikom nie wolno robić (tj. czytać, pracować, korzystać z telefonu), co będzie się działo podczas eksperymentu, np. seryjnie zbierane miary oraz wszelkie informacje dotyczące rosnącej skali pracy przy otrzymywaniu napojów.
  2. Na laptopie kliknij przycisk Start/Uruchom u góry ekranu.
    UWAGA: Na monitorze uczestników pojawi się monit informujący ich o konieczności kliknięcia przycisku Napój, aby otrzymać nagrody za przygotowanie.
  3. Poinstruuj uczestnika, aby nacisnął przycisk Napój, gdy tylko monitor poprosi go o podanie czterech indywidualnie znormalizowanych dawek zalewowych. Przypomnij uczestnikowi, aby zaczął naciskać przycisk Napój za każdym razem, gdy pojawi się monit na ekranie, tak aby osiągnął oczekiwany BrAC w ciągu 10 minut.
    UWAGA: Cała faza gruntowania powinna trwać 10 minut. Dawki wymagają odpowiednio 2, 4, 7 i 10 naciśnięć przycisków, aby osiągnąć około 30 mg/dl (0,030 g/dl).
  4. Po upływie 10 minut (bezpośrednio po ostatnim napoju gruntującym) zbierz BrAC i ciśnienie krwi. Stosuj subiektywne środki reakcji.
  5. Wprowadź BrAC do oprogramowania, naciskając Ctrl + B i wpisując wartość (tj. 0,030). Spowoduje to, że algorytm dostosuje się w razie potrzeby. Powtórz ten krok za każdym razem, gdy zbierany jest BrAC.
  6. Pozwól uczestnikowi odpocząć przez 10 minut
    UWAGA: System infuzyjny będzie nadal dostarczał infuzję z profilem szybkości, który osiąga liniowe opadanie w BrAC i nie będzie zliczał żadnych naciśnięć przycisków, dopóki nie rozpocznie się faza ad-lib.
  7. Po 20 minutach zbierz BrAC i ciśnienie krwi. Stosuj subiektywne środki reakcji.
  8. Po upływie 25 minut poinformuj uczestnika, że bar jest otwarty i dołącz wszelkie dalsze instrukcje wymagane do przeprowadzenia eksperymentu. Nie przerywaj pracy podczas zbierania środków od uczestnika.
    UWAGA: Ta instrukcja oznacza przejście od fazy torowania do fazy dobrowolnego samodzielnego podawania; Uczestnicy pracują teraz nad zdobyciem nagrody w dowolnym momencie i tempie, a także nad zatrzymaniem się lub zatrzymaniem. Każdy napój wymaga coraz większej liczby naciśnięć przycisków, zanim nagroda zostanie zainicjowana.
  9. Po 45 minutach zbierz BrAC, ciśnienie krwi i subiektywne pomiary odpowiedzi.
  10. Kontynuuj zbieranie subiektywnych miar odpowiedzi, ciśnienia krwi i BrAC co 15 minut, aż do znaku 165 minut.
  11. Wprowadzaj miary BrAC natychmiast do systemu, aby dostosować się do wszelkich błędów modelowania.

5. Koniec sesji

  1. Kliknij kartę Dane w oprogramowaniu i wybierz Eksportuj.
    UWAGA: System utworzy plik . Plik CAS zawierający wszystkie dane ze znacznikiem czasu istotne dla eksperymentu, w tym liczbę uczestników, daty, dane morfometryczne, parametry PBPK, trajektorię BrAC, profil szybkości infuzji, pomiary BrAC, historię naciśnięć przycisków, używany alkohol, przerwy w toalecie oraz wszelkie komentarze technika wprowadzone podczas sesji. Ten. Plik CAS jest chroniony przed zapisem, ale może być użyty do odtworzenia sesji w dowolnym późniejszym terminie.
  2. Usuń cewnik dożylny.
  3. Naciśnij przycisk Volume Infused po lewej stronie pompy, aby zobaczyć wartości.
  4. Zapisać całkowitą objętość użytego infuzatu na schemacie technologicznym.
  5. Usuń cewnik dożylny.
  6. Kontynuuj zbieranie BrAC co 15-30 minut, aż BrAC spadnie poniżej 20 mg/dl (0,02) lub do momentu, gdy zostaną spełnione kryteria wypisu specyficzne dla badania.
    UWAGA: Na tym protokół się kończy. Poniższe kroki dotyczą potencjalnych problemów z rozwiązywaniem problemów i analizą danych.

6. Rozwiązywanie problemów z przyciskiem picia

  1. Nie przerywaj sesji, jeśli przycisk Pij utraci połączenie z oprogramowaniem i nie będzie już reagował na naciśnięcie.
  2. Wyjmij przycisk Napój z portu i umieść go w innym porcie w komputerze.
    UWAGA: Oryginalny port nie jest już rozpoznawany przez oprogramowanie.
  3. Kliknij Widok na ekranie oprogramowania, przewiń w dół i wybierz Mapuj przyciski napojów.
  4. Po pojawieniu się wyskakującego okienka na ekranie wybierz przycisk Napój (sygnalizujący oprogramowaniu jego nową lokalizację), aby adres nowej lokalizacji przycisku został wprowadzony dla przycisku Napój.
  5. Wybierz OK w wyskakującym okienku na ekranie komputera.
  6. Naciśnij ponownie przycisk Napój i pozwól uczestnikowi zaakceptować napój.

Wyniki

Ochotnicy zostali wstępnie wyselekcjonowani podczas wywiadów telefonicznych, a następnie zaproszeni na wizytę kwalifikacyjną. Przeprowadzono badanie fizykalne, zebrano wywiad medyczny, wykonano testy krwi w celu oceny funkcji wątroby i rutynowe badania biochemiczne krwi oraz badanie moczu w kierunku substancji psychoaktywnych. Niedawną historię spożywania alkoholu oceniono za pomocą 90-dniowej metody Timeline Followback (TLFB)31 oraz testu Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT)32.

Kryteria wykluczenia uczestników obejmowały: występowanie klinicznie istotnych problemów medycznych, stosowanie leków na receptę lub leków dostępnych bez recepty (OTC), o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z alkoholem, w ciągu ostatnich 2-4 tygodni, aktualną lub stwierdzoną w przeszłości diagnozę uzależnienia od substancji psychoaktywnych lub alkoholu, aktualne korzystanie z leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, występowanie klinicznie istotnych objawów odstawiennych (wynik >8 w skali Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33 oraz ciążę w przypadku kobiet. Inne badania nad dożylną administracją alkoholu obejmowały uczestników z diagnozą uzależnienia od alkoholu w wywiadzie, a także osoby aktualnie uzależnione, o ile nie poszukiwały one leczenia.

Aby lepiej zrozumieć wpływ oczekiwań związanych z alkoholem na motywację do otrzymywania nagród alkoholowych, zastosowano Kwestionariusz Efektów Alkoholu (AEQ) 34. Ponadto w celu zbadania głodu alkoholowego przy użyciu Kwestionariusza Doznań CAIS (CEQ), Kwestionariusza Głodu Alkoholowego (AUQ)35 oraz efektów działania alkoholu przy użyciu Kwestionariusza Efektów Leków (DEQ)36, zebrano subiektywne miary odpowiedzi w punkcie wyjściowym oraz seryjnie w trakcie sesji badania. Miary pracy w schemacie progresywnego stosunku obejmują całkowitą liczbę naciśnięć przycisku we wszystkich nagrodach, całkowitą liczbę błędnych naciśnięć przycisku (niepełna próba naciśnięcia przycisku lub naciskanie z prędkością przekraczającą tempo maksymalne), całkowity czas nagrody (czas spędzony na naciskaniu przycisku w celu otrzymania alkoholu), średnie tempo naciskania przycisku oraz frakcję błędnych naciśnięć przycisku. Inne miary obejmowały: szczytowe BrAC, średnie BrAC, całkowitą liczbę uzyskanych nagród oraz całkowitą ilość spożytego etanolu. Miary te nie obejmują części sesji poświęconej torowaniu.

Dane analizowano za pomocą jednoczynnikowego ogólnego modelu liniowego (General Linear Model Univariate), aby porównać miary IV-ASA dla mężczyzn i kobiet (Tabela 1) oraz dla osób słabo reagujących (Low Responders) i silnie reagujących (High Responders) (Tabela 2). Przeprowadzono analizy korelacyjne r Pearsona w celu porównania miar IV-ASA w sesji 1 i sesji 2 (Rysunek 3) oraz miar IV-ASA z miarami niedawnej historii spożywania alkoholu (Rysunek 4). Na koniec przeprowadzono analizy jednoczynnikowym ogólnym modelem liniowym, aby porównać osoby słabo i silnie reagujące pod kątem miar oczekiwań względem alkoholu (Rysunek 5), miar odpowiedzi subiektywnej podczas fazy primingowej (Rysunek 6) oraz w odniesieniu do szczytowych wyników odpowiedzi subiektywnej (Rysunek 7).

Do badania zrekrutowano sto piętnaście zdrowych uczestników nieuzależnionych od alkoholu. Szesnastu uczestników wykluczono z powodu problemów z dostępnością, ośmiu z powodu awarii systemu podczas 2nd wizyta infuzyjna, sześć z powodów medycznych (np. niskie ciśnienie tętnicze, omdlenia itp.) oraz jedna z powodu niespełnienia kryteriów włączenia (np. diagnoza zależności od alkoholu). W związku z tym w analizie końcowej uwzględniono łącznie 84 uczestników. W próbie 54,8% stanowili mężczyźni (n = 46), a 67,9% zidentyfikowało się jako osoby białe/kaukazoidy (n = 57). Tabela 3 podsumowuje dane demograficzne próby analitycznej.

Wpływ różnic między płciami oceniono zarówno w odniesieniu do miar historii spożycia alkoholu, jak i wyników sesji (Tabela 1). Nie stwierdzono istotnych różnic między kobietami a mężczyznami w miarach niedawnej historii spożycia alkoholu raportowanych przez AUDIT oraz TLFB 90 Days. W przypadku miar sesyjnych jedyną statystycznie istotną różnicą między płciami była całkowita ilość spożytego EtOH. Ta istotna różnica była przewidywana, biorąc pod uwagę, że mężczyźni mają większą całkowitą objętość wody w organizmie, w której dystrybuuje się alkohol, a te różnice farmakokinetyczne są korygowane przez program. Płeć była współzmienną we wszystkich dalszych analizach.

Podgrupa uczestników (N = 11) ukończyła dwie identyczne sesje. Obliczono współczynniki korelacji r Pearsona, porównując zmienne samopodawania z sesji 1 i sesji 2 w zakresie maksymalnego stężenia alkoholu w wydychanym powietrzu (BrAC), całkowitej liczby zdobytych nagród, całkowitej liczby naciśnięć przycisku oraz średniej częstotliwości naciskania przycisku. Wartości r Pearsona mieściły się w przedziale od 0,81 do 0,96 (P ≤ 0,002). Odnotowano wysoką rzetelność test-retest dla metody progresywnego stosunku (progressive ratio method) we wszystkich pomiarach samopodawania (Rysunek 3). Współczynniki korelacji wykorzystano również do zbadania spójności wewnętrznej pomiędzy miarami samopodawania. Wartości r Pearsona mieściły się w przedziale od 0,71 do 0,96 (p < 0,01). Zgodnie z oczekiwaniami, całkowita liczba nagród była silnie skorelowana z maksymalnym BrAC, średnim BrAC oraz całkowitą ilością infundowanego EtOH (dane nie przedstawiono).

Zgodnie z oczekiwaniami, odnotowano znaczną zmienność w zachowaniach związanych z samopodawaniem (Rycina 8). Porównując dane z sesji z niedawną historią picia, stwierdzono, że liczba dni picia w ciągu ostatnich 90 dni była ściśle powiązana z zachowaniami picia w laboratorium (Rycina 4). Powiązania te obejmują standardowe miary, takie jak szczytowe BrAC, średnie BrAC (niewykazane na rycinie) oraz całkowita ilość EtOH. Miary specyficzne dla systemu, takie jak średnie tempo i ułamek fałszywych naciśnięć przycisku, były również powiązane z miarami niedawnej historii picia. Współczynnik korelacji r Pearsona mieścił się w zakresie od 0,257 do 0,314 (p ≤ 0,025).

Aby ocenić związek między zachowaniem poszukiwania alkoholu a odpowiedziami subiektywnymi w trakcie sesji, przeprowadzono podział medianowy (mediana = 5) całkowitej liczby uzyskanych nagród, co pozwoliło na wyłonienie dwóch grup określonych jako respondenci nisko i wysoko reagujący. Respondenci wysoko reagujący wykazywali istotnie wyższe wskaźniki historii spożycia alkoholu w zakresie całkowitej liczby drinków w ciągu ostatnich 90 dni oraz liczby dni ciężkiego picia w ciągu ostatnich 90 dni (Tabela 2). Zgodnie z oczekiwaniami, respondenci wysoko reagujący naciskali znacznie częściej w celu otrzymania infuzji podczas sesji niż respondenci nisko reagujący oraz poświęcali więcej czasu na pracę w celu uzyskania tych nagród (wszystkie p < 0,001). Odpowiedzi subiektywne przeanalizowano poprzez porównanie średnich grupowych w punkcie wyjściowym podczas fazy primingu PR, a także podczas fazy samopodawania PR. Respondenci nisko reagujący zgłaszali w punkcie wyjściowym więcej ogólnych negatywnych oczekiwań dotyczących alkoholu (p = 0,023), w tym oczekiwań co do upośledzenia funkcji poznawczych i fizycznych (p = 0,022) (Rysunek 5).

W fazie torowania osoby o niskiej i wysokiej reaktywności różniły się istotnie w pomiarach CEQ oraz DEQ (Rysunek 6). Osoby o wysokiej reaktywności były skłonne zapłacić więcej za kolejny napój (p = 0.038). Osoby o niskiej reaktywności silniej odczuwały działanie alkoholu po torowaniu (p = 0.001) i czuły się bardziej odurzone po torowaniu (p < 0.001).

Podczas fazy PR z otwartym barem, osoby o wysokiej i niskiej reaktywności różniły się znacząco w pomiarach DEQ dotyczących „lubienia” (p = 0.014) oraz „pożądania” (p = 0.001) alkoholu (Rycina 7). Osoby o wysokiej reaktywności wykazywały silniejszą chęć spożycia alkoholu, co odzwierciedlał całkowity wynik AUQ (p = 0.003). Pod koniec fazy PR z otwartym barem były one również wciąż skłonne zapłacić więcej za kolejny drink (p < 0.001).

Schemat modelu PBPK; próba infuzji etanolu; monitorowanie BAC; konfiguracja sprzętu badawczego; symulacja fizjologiczna.
Rysunek 1: Konfiguracja materiałów do sesji testowej. Schemat rozmieszczenia pompy do infuzji dożylnej (IV), przycisku roboczego, laptopa oraz ekranu wprowadzania danych z oprogramowania. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Oś czasu progresywnego stosunku samopodawania alkoholu; schemat z fazami, nagrodami i pomiarami.
Rysunek 2: Oś czasu zdarzeń. Oś czasu sesji primingowej, sesji ad-lib oraz zebranych pomiarów. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykresy rozrzutu test-retest analizujące korelacje danych z sesji: szczytowe BrAC, nagrody, naciśnięcia przycisków, tempo.
Rysunek 3: Niezawodność test-retest u n = 11 badanych uczestniczących w 2 identycznych sesjach. Sesja 1 znajduje się na osi x, a sesja 2 na osi y. Odnotowano statystycznie istotne korelacje między miarami spożycia w sesji 1 i sesji 2 dla: szczytowego BrAC, całkowitej liczby zdobytych nagród, całkowitej liczby naciśnięć przycisków oraz średniego tempa naciskania przycisków. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykresy rozproszenia pokazujące korelacje w analizie spożycia alkoholu; wykresy przedstawiają Peak BAC, Total EtOH, Button Press Rate oraz False Press Fraction w zależności od liczby dni picia.
Rycina 4: Niedawna historia spożycia alkoholu i pomiary sesyjne. Graficzna reprezentacja statystycznie istotnej zależności między historią spożycia alkoholu w przeszłości, określoną za pomocą 90-dniowej metody Timeline Followback (TLFB), a pomiarami spożycia podczas sesji samopodania. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wyniki kwestionariusza dotyczącego efektów alkoholu; wykresy słupkowe oczekiwań u osób słabo i silnie reagujących.
Rycina 5: Oczekiwania względem alkoholu. Oczekiwania względem alkoholu w punkcie wyjściowym różniły się znacząco pomiędzy osobami słabo a silnie reagującymi. Osoby słabo reagujące spodziewały się w punkcie wyjściowym większej liczby ogólnych negatywnych efektów działania alkoholu, a w szczególności większego upośledzenia poznawczego i fizycznego w wyniku spożycia alkoholu. *p < 0.05 Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.

Wykresy słupkowe porównujące osoby o niskiej i wysokiej reaktywności w zakresie efektów leku oraz wyników kwestionariusza CAIS.
Rysunek 6: Subiektywna reakcja po fazie torowania. Subiektywna reakcja w 20. minucie różniła się istotnie między osobami o niskiej a wysokiej reaktywności. Osoby o wysokiej reaktywności były skłonne zapłacić więcej za kolejny napój po torowaniu, co wskazał kwestionariusz CEQ. Osoby o niskiej reaktywności silniej odczuwały działanie alkoholu bezpośrednio po torowaniu i czuły się bardziej upojone, co wskazał kwestionariusz DEQ. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001 Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykresy słupkowe porównujące odpowiedzi w kwestionariuszach dotyczące chęci spożycia alkoholu i efektów działania narkotyków u osób o niskiej i wysokiej reaktywności.
Rysunek 7: Subiektywna odpowiedź podczas fazy otwartego baru z progresywnym współczynnikiem (progressive-ratio open bar phase). Subiektywna odpowiedź podczas fazy otwartego baru różniła się istotnie pomiędzy osobami o niskiej a wysokiej reaktywności. Osoby o wysokiej reaktywności zgłaszały wyższe wartości szczytowe w zakresie lubienia alkoholu oraz pragnienia spożycia alkoholu w skali DEQ. Zgłaszały one również wyższe wartości szczytowe głodu lub chęci spożycia alkoholu w skali AUQ. Osoby o wysokiej reaktywności były skłonne zapłacić więcej za kolejny napój pod koniec fazy otwartego baru, co wykazała skala CEQ. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001 Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykres przewidywanego stężenia BrAC w czasie; analiza stężenia alkoholu we krwi; trendy danych w ciągu 150 min.
Rycina 8: Trajektorie BrAC. Na wykresach przedstawiono przewidywane trajektorie BrAC podczas całej sesji (w tym fazę przygotowawczą). W 10. minucie większość uczestników osiągnęła BrAC na poziomie 30 mg/dL, co było pożądanym stężeniem dla fazy przygotowawczej. Zmienność w fazie samopodawania odzwierciedla wrażliwość paradygmatu na różnice między uczestnikami. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Kobiety (N = 38)Mężczyźni (N = 46)
Historia spożywania alkoholu:
Całkowita liczba drinków92.8 ± 120.793.9 ± 72.9
Dni spożywania alkoholu25.1 ± 12.927.7 ± 14.3
Drinków na dzień3.3 ± 2.33.4 ± 1.6
Dni intensywnego spożywania alkoholu8.9 ± 11.56.4 ± 9.1
Pomiary sesyjne:
Szczytowe BrAC34.6 ± 17.737.9 ± 21.0
Średnie BrAC21.4 ± 15.623.3 ± 18.7
Całkowita liczba zdobytych nagród5.4 ± 3.35.5 ± 3.8
Całkowita ilość spożytego EtOH (gramy) **16.8 ± 7.625.6 ± 15.0
Liczba naciśnięć przycisku2035.2 ± 2657.12940.7 ± 5179.5
Liczba błędnych naciśnięć przycisku445.7 ± 828.2585.0 ± 1112.4
Całkowity czas nagrody1146.9 ± 1277.31460.0 ± 1643.3
Średnia częstotliwość naciskania przycisku1.9 ± 1.12.3 ± 1.6
Ułamek błędnych naciśnięć przycisku0.12 ± 0.120.16 ± 0.14
Ułamek błędnych naciśnięć przycisku0.12 ± 0.120.16 ± 0.14

Tabela 1: Różnice płciowe w miarach spożycia alkoholu. Pierwszy panel przedstawia miary z 90-dniowego wywiadu retrospektywnego (Timeline Followback, TLFB). Między mężczyznami a kobietami nie stwierdzono istotnych różnic (p > 0.05) w żadnej z miar historii spożycia alkoholu, co wskazuje na podobne nawyki picia poza laboratorium. Drugi panel przedstawia miary spożycia podczas sesji. Mężczyźni i kobiety różnili się istotnie jedynie pod względem całkowitej ilości spożytego etanolu (**p = 0.005). Różnica ta jest zgodna z różnicami płciowymi w całkowitej zawartości wody w organizmie i prawdopodobnie odzwierciedla różnicę w spożyciu niezbędnym do osiągnięcia porównywalnych szczytowych stężeń BrAC.

Osoby słabo reagujące (N = 45)Osoby z wysoką odpowiedzią (N = 39)
Historia spożycia alkoholu:
Całkowita liczba napojów*73.5 ± 48.4116.4 ± 129.4
Dni spożywania alkoholu24.8 ± 13.628.7 ± 13.7
Liczba napojów dziennie3.2 ± 1.63.7 ± 2.3
Dni ciężkiego picia*5.7 ± 7.49.6 ± 12.6
Miary sesyjne:
Szczytowe stężenie alkoholu w powietrzu wydychanym (BrAC)26.4 ± 12.4 47.9 ± 20.0
Średnie stężenie alkoholu we krwi (BrAC)12.6 ± 9.533.8 ± 17.4
Całkowita liczba zdobytych nagród**2.5 ± 1.68.7 ± 1.9
Całkowita ilość spożytego EtOH (g) **15.2 ± 6.629.1 ± 14.4
Liczba naciśnięć przycisku**225.1 ± 242.15191.8 ± 5046.0
Liczba fałszywych naciśnięć przycisku37.9 ± 75.31080.5 ± 1240.9
Całkowity czas nagrody (s)**386.4 ± 961.32393.7 ± 1246.9
Średnia częstotliwość naciskania przycisku1.7 ± 1.42.6 ± 1.4
Ułamek fałszywych naciśnięć przycisków0.09 ± 0.110.20 ± 0.13

Tabela 2: Różnice w miarach historii spożywania alkoholu między osobami o niskiej i wysokiej reaktywności. Tabela przedstawia miary z 90-dniowego dzienniczka retrospektywnego (TLFB) oraz miary samopodawania dożylnego (IV-ASA). Osoby o niskiej reaktywności i osoby o wysokiej reaktywności różniły się istotnie pod względem całkowitej liczby wypitych drinków oraz liczby dni ciężkiego spożywania alkoholu (wszystkie p < 0,05). Różnice te wskazują, że uczestnicy ci mają odmienną historię spożywania alkoholu, co znalazło odzwierciedlenie w ich zachowaniu w testach PR w laboratorium. Osoby o niskiej reaktywności wykazały istotnie niższe wyniki w miarach IV-ASA niż osoby o wysokiej reaktywności (wszystkie p < 0,001).

KonstruktŚrednia ± SD (procenty)
PłećKobieta38 (45.2%)
Samiec46 (54.8%)
RasaBiały57 (67.9%)
Afroamerykanie/osoby czarnoskóre12 (14.3%)
azjatycki9 (10.7%)
Rasa mieszana5 (6.0%)
Brak danych wejściowych. Proszę dostarczyć tekst źródłowy do tłumaczenia.1 (1.2%)
Wiek24.8 ± 3.0
Liczba lat edukacji15.9 ± 3.0
Dochód gospodarstwa domowegoMediana$30,000–$39,999

Tabela 3: Charakterystyka demograficzna próby analitycznej. Tabela ta przedstawia szczegółowy podział cech naszej próby.

Dyskusja

Protokół ten dostarcza dowodów na to, że procedura samodzielnego podawania alkoholu w progresywnym stosunku skutecznie mierzy motywację do spożywania alkoholu u ludzi. Metodologia ta rozszerza oryginalny przedkliniczny model współczynnika postępu na ludzi37. Wyniki test-retest wskazują, że ten paradygmat zapewnia wiarygodny protokół do badania motywacji do poszukiwania alkoholu podczas powtarzających się wizyt. Protokół ten jest również wrażliwy na zmienność zachowań związanych ze spożywaniem alkoholu podczas sesji, miary, które mogą potencjalnie wpływać na motywację do spożywania alkoholu, takie jak oczekiwania dotyczące alkoholu, oraz wiązać różnice w niedawnej historii picia i mogą odzwierciedlać subiektywne reakcje na alkohol w trakcie sesji. Poparcie dla skuteczności tej procedury zostało również opublikowane w innych miejscach, wykazując większą subiektywną reakcję w zakresie pragnienia większej ilości alkoholu 27,28,29,38 i większego spożycia alkoholu39.

Ponieważ dożylne podawanie alkoholu jest sprzężone ze zindywidualizowanymi obliczeniami szybkości infuzji opartymi na PBPK, osiąga się znaczną poprawę w stosunku do doustnych metod alkoholowych (które mogą mieć 3-4-krotną różnicę)19. CAIS znacznie zmniejsza te międzyosobnicze różnice w dystrybucji i eliminacji alkoholu poprzez ominięcie wchłaniania żołądkowo-jelitowego. Korzystając z wyżej wspomnianego algorytmu opartego na modeluPBPK 20, system następnie przepisuje przyrostową trajektorię BrAC, która może być następnie dostosowana przez badacza do konkretnego protokołu 22,23,27.

Protokół ten zapewnia platformę do spożywania alkoholu, którą można łatwo zmodyfikować w celu dopasowania do cech badanych w grupie uczestników i można ją dostosować w celu odzwierciedlenia interesującego pytania. Na przykład włączenie fazy torowania było specyficzne dla tego badania; Inne opcje to usunięcie fazy zalewania lub zapewnienie określonego poziomu docelowego lub ekspozycji. Takie modyfikacje obejmują dostosowanie właściwości nagrody, pracy wymaganej do osiągnięcia nagrody, czasu dostarczania alkoholu, długości badania, odcięcia bezpieczeństwa oraz możliwości włączenia alternatywnej nagrody, zwykle placebo (np. soli fizjologicznej).

W eksperymentach z wykorzystaniem spożycia alkoholu zwrócenie uwagi na kwestie bezpieczeństwa ogranicza ilość alkoholu dostępnego dla uczestnika do dostarczenia w trakcie badania; wynikający z tego szczyt BrAC jest zwykle znacznie niższy niż ten, który uczestnik spożywałby poza laboratorium. Korzystając z infuzji dożylnej w połączeniu ze zindywidualizowanym modelowaniem PBPK w czasie rzeczywistym przyszłej trajektorii BrAC, system kontroluje ekspozycję. Można określić limit bezpieczeństwa, a wszyscy uczestnicy mają dostęp do szczytowych BrAC typowych dla upijania się, jeśli zechcą. Obecnie zalecane limity bezpieczeństwa wynoszą 120 mg/dl u osób pijących umiarkowanie, 150 mg/dl u osób pijących dużo i 180 mg/dl u osób uzależnionych. W paradygmacie wolnego dostępu niektórzy pijący nadal osiągną i utrzymają te granice. W paradygmacie PR szczytowa ekspozycja na BrAC może być ograniczona poprzez określenie sekwencji wymagań zestawu roboczego, biorąc pod uwagę wybraną przyrostową ekspozycję na nagrodę. Stosując metodę proporcji progresywnych, wynikiem używanym do pomiaru pragnienia alkoholu jest ilość pracy włożonej w otrzymanie ekspozycji na alkohol zaspokajającej to pragnienie. Dodatkowo miara fałszywych naciśnięć przycisków może być ograniczeniem. Inne czynniki mogą wpływać na liczbę fałszywych naciśnięć przycisków, takie jak zmęczenie, rodzaj używanego przycisku (nasz przycisk kontra kliknięcie myszką) lub zatrucie alkoholem. Warianty tego podejścia zastosowane przez Pławeckiego i wsp. zostały wykorzystane do przezwyciężenia tego ograniczenia za pomocą zmodyfikowanego zadania PR zwanego Zadaniem Stałej Uwagi (CAT)25,26.

Najważniejszym ograniczeniem jest brak naturalistycznego otoczenia, ponieważ procedura ta jest zwykle wykonywana w warunkach szpitalnych lub laboratoryjnych i wykorzystuje metodę podawania alkoholu poza doświadczeniem uczestnika. Co bardziej korzystne, eliminując środowiskowe sygnały do spożywania alkoholu, ograniczenia te pozwalają eksperymentatorom na elastyczność wprowadzania tych elementów z powrotem do eksperymentu. Na przykład ekran komputera można sformatować tak, aby zawierał ustawienie baru, pomieszczenie, w którym przeprowadzany jest eksperyment, można zmienić tak, aby wyglądało bardziej jak bar, można również wprowadzić sygnały węchowe alkoholu lub wizualne wskazówki dotyczące alkoholu.

Znaczenie tej metody polega na tym, że zapewnia bezpośrednią kontrolę przyrostowej ekspozycji na BrAC, uzyskując zakres i elastyczność w zakresie dostarczania alkoholu, której nie mogą zapewnić doustne metody alkoholowe. Co ważne, ten progresywny paradygmat dożylnego podawania alkoholu przekłada wysiłek pracy na ekspozycje, które są spójne w obrębie uczestników i między nimi oraz dają łatwo mierzalne wyniki. Plik konfiguracyjny definiujący sekwencje robocze i przyrostowe ekspozycje nagrody można łatwo modyfikować i dostosowywać do eksperymentów. Alternatywna metoda przepisywania pracy, która wykorzystuje dożylny stosunek alkoholu i progresywnego, obejmuje składnik uwagi25,26. Ta metoda wymaga od uczestnika pracy na rzecz alkoholu – w oparciu o wykonanie zadania, które wymaga stałej uwagi, aby wykonać je pomyślnie. Ta metoda dostosowuje się, aby zrekompensować zarówno działanie alkoholu, jak i zmęczenie.

Jednym z najważniejszych zastosowań tej metody jest opracowywanie leków w warunkach laboratoryjnych. Zastosowanie tego systemu w odpowiednich populacjach klinicznych jest bardzo obiecującym i ważnym kierunkiem w celu określenia skuteczności leków na motywację do nagród alkoholowych. Test-ponowny test tego protokołu potwierdza wiarygodność pomiarów, podczas gdy progresywny współczynnik łagodzi obawy, że osoby pijące więcej osiągną pułap BrAC, jednocześnie utrzymując miarę bezpośrednio odnoszącą się do motywacji do poszukiwania alkoholu. Co więcej, wykorzystanie tego protokołu może stanowić lepszą okazję do zbadania genetycznych i środowiskowych uwarunkowań poszukiwania alkoholu.

Oświadczenia

Badacze zainteresowani dostosowaniem oprogramowania do własnych badań powinni skontaktować się z autorem korespondencyjnym oraz dr Martinem Pławeckim. CAIS nie jest wolnym oprogramowaniem. Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów finansowych.

Podziękowania

Ta praca była wspierana przez National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A, AA 000466). Oprogramowanie CAIS zostało opracowane przy wsparciu Seana O'Connora, Martina Pławeckiego, Jamesa Haysa i Victora Vitvitskiy'ego z Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Pławecki jest również wspierany przez NIAAA R01 AA027236. Paradygmaty CAIS-PR zostały opracowane przy dalszym wsparciu Ulricha Zimmermanna i Vijaya Ramchandaniego. Autorzy dziękują dr Mary Lee, dr Nancy Diazgranados, dr Davidowi T. George'owi i pielęgniarce LaToyi Sewell za wsparcie medyczne i monitorowanie bezpieczeństwa uczestników, a także dr Reza Momenan za wsparcie operacyjne. Autorzy pragną również podziękować personelowi szpitala dziennego 5-SW oraz kliniki alkoholowej 1-HALC w Centrum Klinicznym NIH. Autorzy dziękują asystentom naukowym za ich operacyjne wsparcie badania, w tym Molly Zametkin, Jonathanowi Westmanowi, Kristin Corey, Lauren Blau i Courtney Vaughan. Wreszcie, autorzy są wdzięczni i doceniają nadzór kliniczny i wskazówki od zmarłego dr Daniela Hommera.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Infuzję alkoholowąAKORN Pharmaceuticalshttps://www.akorn.com/95% roztwór etanolu można zakupić i rozcieńczyć do 6% roztworu etanolu V/V. Należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania wyceny
Miernik stężenia alkoholu w wydychanym powietrzu  Modele Draeger 6820 lub 5820Diagnostyka bezpieczeństwa Draegerhttps://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820Zbieranie odczytów alkomatu
Komputerowy system infuzji alkoholu (CAIS)Indiana UniwersytetAby dostosować CAIS do własnych celów badawczych, należy skontaktować się z autorem korespondencyjnym dr Bethany Stangl i dr Martinem Pławeckim
Refraktometr cyfrowyAtagoPR-32α (atago-usa.com)Aby zbadać stężenie alkoholu w infuzji
Guziki Griffin PowermateCDW Government Inc.Pozycja została wycofana z produkcji w 2018 roku; obecnie pracujemy nad zamiennikiem
pompy infuzyjnej iMed Gemini PC-2TXSoma Technology, Inc. lub DiaMedical USAhttp://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/Pompa infuzyjna. Należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania wyceny, ponieważ produkt nie jest pokazany na stronie internetowej.
Laptop/komputerCDW Government Inc.https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		System operacyjny, Windows 7 lub nowszy (z zainstalowanymi aktualizacjami); Uprawnienia administracyjne; MS Office (w tym Excel); Co najmniej 3 porty USB na komputerze i mnożnik portów w zależności od rzeczywistego eksperymentu.
Bezpieczny DongleSecuTechhttps://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gbdo oprogramowania CAIS i przechowywania danych
StarTech.com 1-portowy adaptera szeregowego USB do RS232 DB9 - M/MCDW Government Inc.StarTech.com 1-portowy adaptera szeregowego USB do RS232 DB9 - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com)Aby podłączyć laptopa do pompy dożylnej
StarTech.com 2-portowy adaptera USB do RS-232 szeregowy DB9 - Adapter szeregowyCDW Government Inc.StarTech.com 2-portowy adaptera USB do RS-232 szeregowy DB9 - Adapter szeregowy - ICUSB232C2 - - (cdwg.com)Aby podłączyć laptopa do pompy dożylnej
StarTech.com Adapter modułowy DB9 na RJ45 Adapter szeregowy F FCDW Government Inc.https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srhDo podłączenia laptopa do pompy dożylnej
StarTech.com adaptera modułowego DB9 na RJ45 MF adapter szeregowyCDW Government Inc.https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srhAby podłączyć laptopa do pompy dożylnej
przedłużacz USB 12'CDWGovernment Inc.https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srhAby podłączyć i przedłużyć przycisk w zasięgu uczestnika
VGA 12'BestBuyhttps://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115Do  podłącz monitor do laptopa
,

Bibliografia

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), Suppl ISBRA 117-126 (2001).
  4. O'Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , Supplement 51 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol's stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O'Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O'Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O'Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O'Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O'Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, Suppl 1 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016(2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol's effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

st enie alkoholu w wydychanym powietrzuinfuzja wspomagana komputerowoparadygmat samopodawaniahistoria spo ycia alkoholuniezawodno test retestg d alkoholowy
Motywacja do nagrody alkoholowej: predyktory samodzielnego podawania alkoholu w postępowym stosunku u ludzi
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.