Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny

2.8K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/63705

⸱

13 czerwca 2022

 , 
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

W tym artykule

Podsumowanie

W tym badaniu przygotowujemy zarówno enancjomery 2-karboksylanu azyrydyny, które są używane w asymetrycznej syntezie alkaloidów, w tym biemamid B i D, jak i (-)-epiallo-izomuskarynę.

Streszczenie

Heterocykliczne azyrydyny zawierające azot są syntetycznie bardzo cenne do przygotowania cząsteczek azacyklicznych i acyklicznych. Jednak bardzo trudne i pracochłonne jest wytwarzanie azyrydyn w optycznie czystych formach na dużą skalę w celu zastosowania asymetrycznej syntezy związków aza. Na szczęście udało nam się uzyskać zarówno enancjomery (2R), jak i (2S)-2-karboksylany azyrydyny z grupą α-metylobenzylową oddającą elektrony w azocie pierścieniowym jako nieaktywowane azyrydyny. Te początkowe azyrydyny mają dwie odrębne grupy funkcyjne - wysoce reaktywny trójczłonowy pierścień i wszechstronny karboksylan. Mają zastosowanie w otwieraniu lub transformacji pierścienia z azyrydyną oraz w transformacji grup funkcyjnych do innych z karboksylanu. Oba te enancjomery zostały wykorzystane do przygotowania biologicznie ważnych związków aminoacyklicznych i/lub aza-heterocyklicznych w sposób asymetryczny. W szczególności raport ten opisuje pierwszą celową asymetryczną syntezę obu enancjomerów naturalnych produktów morskich biemamidu B i D typu 5, 6-dihydrouracylu, jako potencjalnych inhibitorów TGF-β. Synteza ta składała się z regio- i stereoselektywnej reakcji otwarcia pierścienia azyrydyno-2-karboksylanu, a następnie utworzenia 4-aminoteterahydropirymidyno-2,4-dionu. Jeszcze jeden przykład w tym protokole dotyczył wysoce stereoselektywnej reakcji Mukaiyama z 2-karboksylanem azyrydyny i eterem sililowo-enolowym, po wewnątrzcząsteczkowym otwarciu pierścienia azyrydyny, aby zapewnić łatwy i łatwy dostęp do (-)-epiallo-izomuskaryny.

Wprowadzenie

Małe pierścienie składające się z cyklopropanów, oksiranów i azyrydyny występują w różnych związkach, takich jak produkty naturalne i leki1,2. Są one przede wszystkim wykorzystywane jako materiały wyjściowe z uwagi na ich naprężenie pierścieniowe. spośród związków trzczłonowych azyrydyna była badana w mniejszym stopniu ze względu na swoją niestabilność i niekontrolowaną reaktywność3. Jak pokazano na mapach potencjału elektrostatycznego (Rysunek 1), grupa przyłączona do azotu w pierścieniu azyrydyny, niezależnie od tego, czy jest to grupa donorowa, czy akceptorowa, wpływa na zmianę zasadowości azotu. Różnica ta prowadzi do wyraźnego kontrastu w reaktywności i selektywności odpowiadających im azyrydyn.

Schemat struktury chemicznej, aktywacja EDG/EWG, analiza orbitali molekularnych, wizualizacja gęstości elektronowej.
Rycina 1: Struktury chemiczne azirydyn „aktywowanych” i „nieaktywowanych” oraz mapy potencjału elektrostatycznego ich reprezentatywnych przykładów: N-metyloazirydyny i N-acetyloazirydyny4. Rycina została zmodyfikowana za zgodą Ranjitha i wsp.4. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Gdy azot pierścienia posiada grupę wycofującą elektrony, taką jak grupa sulfonianowa, fosfonianowa lub karbaminianowa, nazywamy taką strukturą azirydyną „aktywowaną”. Jest ona łatwo reaktywna wobec nukleofilów, co kompensuje jej niestabilność przy ograniczonym zakresie regiochemii. Aktywowane azirydyny są otrzymywane za pomocą różnych metod katalitycznych i wykorzystywane jako materiały wyjściowe. Znaczna część współczesnej chemii azirydyn koncentruje się na tych aktywowanych formach. Jednakże aktywowane azirydyny podlegają pewnym ograniczeniom wynikającym z ich niestabilności oraz ograniczonego zakresu reakcji otwarcia pierścienia. Z drugiej strony, azirydyny posiadające w pozycji azotu pierścienia podstawniki donorowe, takie jak grupy alkilowe lub podstawione grupy alkilowe, nazywane są azirydynami „nieaktywowanymi”4; są one stosunkowo stabilne w większości warunków i mogą być przechowywane na blacie przez dłuższy czas bez znaczącego rozkładu. Nukleofilowe reakcje otwarcia pierścienia nieaktywowanych azirydyn zachodzą via tworzenie jonów azirydyniowych. Większość reakcji otwarcia pierścienia i transformacji pierścienia azirydyny przebiega w sposób wysoce regiochemiczny. Niemniej jednak w literaturze znajduje się bardzo niewiele doniesień dotyczących otrzymywania optycznie czystych nieaktywowanych azirydyn z podstawnikami w pozycjach C2 lub C35,6.

Niniejsza praca przedstawia pomyślną syntezę chiralnych pochodnych azirydyno-2-karboksylanu zawierających grupę α-metylobenzylową, a konkretnie (-)-mentolylu (1R)-fenyloetyloazirydyno-2-karboksylanów jako mieszaniny diastereomerów, z reakcji 2,3-dibromopropionianu i (1R)-fenyloetyloaminy. Z tej mieszaniny diastereomerów otrzymano enancjowo czyste (1R)-fenyloetylo-(2R)- oraz (2S)-azirydyno-2-karboksylany w formie ich estrów (-)-mentolylu poprzez selektywną rekrystalizację z MeOH i n-pentanu w skali wielu setek kilogramów (Ryc. 1)7. Estry (-)-mentolylu można łatwo przekształcić w estry etylowe lub metylowe poprzez transestryfikację w obecności węglanu magnezu lub potasu7. Związki te można również łatwo przygotować w skali laboratoryjnej z reakcji alkilowych 2,3-dibromopropionianów lub triflanu winylowego α-ketoestru z chiralną 2-fenyloetyloaminą, a następnie oddzielić mieszaninę diastereomerów za pomocą prostej szybkich chromatografii kolumnowej8.

Po otrzymaniu enancjoczystego chiralnego azirydyno-2-karboksylanu możemy syntetyzować różne cykliczne i acykliczne, biologicznie istotne cząsteczki docelowe zawierające azot, opierając się na transformacjach grup funkcyjnych karboksylanu oraz wysoce regio- i stereoselektywnych reakcjach otwierania pierścienia azirydyny6,9,10. Pierwszą skuteczną asymetryczną syntezę zastosowano w przypadku obu enancjomerów morskich produktów naturalnych typu 5, 6-dihydro-uracylu – biemamidów B i D – jako potencjalnych inhibitorów TGF-β11,12. Po drugie, diastereoselektywną syntezę β-(azirydyn-2-ylo)-β-hydroksyketonów osiągnięto za pomocą reakcji aldolowej Mukaiyamy optycznie czystego 1-(1-fenyloetylo)-azirydyno-2-karboksaldehydu oraz różnych enolsilanów w obecności ZnCl2, z wysoką wydajnością (>82%) i niemal doskonałą stereoselektywnością (98:2 dr) via stan przejściowy kontrolowany chelatowaniem. Związki te zostały wykorzystane do asymetrycznej syntezy alkaloidów epiallo-izomuskaryny13,14,15.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

1. Synteza diastereomerycznej mieszaniny chiralnej pochodnej estru azyrydyny (-)-mentholu (1)

  1. Dodać 2,3-dibromopropan (-)-mentolowy ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami o pojemności 250 ml w atmosferze azotu (N2).
  2. Dodać bezwodny acetonitryl (60 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.
  3. Następnie schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C w łaźni lodowej i mieszać mieszaninę reakcyjną przez 5 minut.
  4. Dodać węglan potasu (5,6 g, 40,74 mM, ekwiwalent 3,0) do mieszaniny reakcyjnej w tej samej temperaturze i pozostawić do mieszania przez 30 minut.
  5. Dodać (2R)-fenyloetyloaminę (2,0 ml, 16,29 nM, ekwiwalent 1,2) kroplami w temperaturze pokojowej (RT) i pozostawić mieszaninę reakcyjną do mieszania przez 12 godzin.
  6. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu heksanu:octanu etylu 9:1 v/v (EtOAc; Rf = 0,4) jako eluent.
  7. Po zakończeniu reakcji przefiltrować mieszaninę na bibule filtracyjnej (wielkość porów 70 mm).
  8. Następnie dodać wodę (30 ml) do filtratu organicznego i dwukrotnie wyekstrahować warstwę organiczną za pomocą Et2O (2 x 50 ml) za pomocą rozdzielacza.
  9. Wysuszyć połączone ekstrakty organiczne na 7,5 g bezwodnego Na2SO4 i zagęścić w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    UWAGA: Teraz otrzymuje się surową mieszaninę diastereomerycznej chiralnej azyrydyny zawierającej oba izomery (R)-(1R,2 S,5 R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksyl1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylan i (S)-(1R,2 S,5 R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksyl1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylan (4,1 g, 90%).
  10. Izolacja chiralnego azyrydyny (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu 1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylanu (2) metodą selektywnej krystalizacji
    1. Dodać 8,7 g surowej mieszaniny pochodnej chiralnego estru azyrydyny (-)-mentolu 1 i rozpuścić w 70 ml metanolu w wysuszonej w piecu kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml z pojedynczą szyjką.
    2. Następnie podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury 70 °C za pomocą gorącej łaźni wodnej, a następnie schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze -10 °C, aż do powstania stałego kryształu.
    3. Przefiltrować stały związek na bibule filtracyjnej (wielkość porów 70 mm) w celu uzyskania 2,2 g estru (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylo-1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksyla(2) estru.
    4. Ponownie zagęścić roztwór filtratu w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej, rozpuścić 50 ml etanolu w pozostałej mieszaninie reakcyjnej i dokonać rekrystalizacji w temperaturze -10 °C do uzyskania 1,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu 1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylanu (2).
    5. W tym czasie należy używać drugiego alkoholu etanolowego w taki sam sposób jak metanolu.
    6. Po rekrystalizacji ponownie przefiltrować przez bibułę filtracyjną (wielkość porów 70 mm), zagęścić pozostałe surowe 5,3 g roztworu filtratu całkowicie w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej i dodać 50 ml rozpuszczalnika węglowodorów pentanowych.
    7. Utrzymać pozostały roztwór reakcyjny w temperaturze -15 °C.
      UWAGA: Teraz otrzymuje się stały związek prawie 1,9 g estru (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksyl1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylanu (3).
    8. Po uzyskaniu kryształów ponownie zagęścić roztwór w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej i rozpuścić go w 30 ml rozpuszczalnika węglowodorów pentanowych.
    9. Ponownie krystalizować w temperaturze -15 °C w celu otrzymania 0,8 g estru (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylo1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylowego estru (2').
  11. Otrzymywanie 1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylanu (3) etylu
    1. Dodać (R)-(1R,2 S,5 R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksyl1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylan (2) (0,167 g, 0,57 mM) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml z dwiema szyjkami w atmosferze azotu (N2).
    2. Dodać 1,8 ml etanolu do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki i wymieszać w temperaturze pokojowej.
    3. Następnie dodać węglan potasu (0,40 g, 20,28 mmol, ekwiwalent 4,0) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 dni.
    4. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (eluent, 8:2 v/v, heksan:octan etylu (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. Po zakończeniu reakcji przefiltrować mieszaninę na bibule filtracyjnej (wielkość porów 70 mm), następnie dodać wodę (5 ml) do filtratu organicznego i dwukrotnie wyekstrahować warstwę organiczną za pomocą CH2Cl2 (2 x 15 ml) za pomocą rozdzielacza.
    6. Wysuszyć połączone ekstrakty organiczne na 3,0 g bezwodnego Na2SO4 i skoncentrować w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    7. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z normalną fazą na żelu krzemionkowym (70-230 mesh), aby uzyskać czysty produkt (R)-etylo1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylan (3) (950 mg, 88%). Rf (30% EtOAc/heksan = 0,50).

2. Regio i stereoselektywne otwieranie pierścieni azyrydynowych przez nukleofil azydowy dla całkowitej syntezy biemamidu B i biemamidu D

  1. Synteza (R)-etylo-2-azydo-3-(((R)-1-fenyloetylo)amino)propanianu (5)
    1. Przenieść (500 mg, 2,20 mM, 1,0 ekwiwalent) chiralnego (S)-etylo-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karboksylanu (4) i mieszadła magnetycznego do suszonej w piecu kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami o pojemności 50 ml w otwartej atmosferze.
    2. Dodać 50% wodnego roztworu etanolu (15 ml) do mieszaniny reakcyjnej.
    3. Schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C i dodawać kroplami stężony kwas siarkowy (36 N) do utrzymania pH zbliżonego do 4,0 i mieszać przez 5 minut.
    4. Dodać azydek sodu (370 mg, 5,70 mM, ekwiwalent 2,5) w temperaturze 0 °C i pozostawić mieszaninę reakcyjną do mieszania przez 10 minut w tej samej temperaturze, a następnie ogrzać w temperaturze pokojowej.
    5. Następnie dodać AlCl3∙6H2O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 ekwiwalent) jako katalizator w tym samym RT i pozostawić do mieszania przez dodatkowe 3 godziny.
    6. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (eluent, 6:4 v/v, heksan:octan etylu (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Mieszaninę reakcyjną ugasić dwiema porcjami 20 ml nasyconegoNaHCO3.
    8. Następnie przefiltrować surową mieszaninę na waciku celitowym z etanolem (2 x 10 ml).
    9. Zagęścić mieszaninę reakcyjną w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    10. Ekstrahować warstwę organiczną za pomocą CH2Cl2 (2 x 50 ml) dwa razy za pomocą rozdzielacza.
    11. Następnie wysuszyć połączoną warstwę organiczną na 5,0 g bezwodnego Na2SO4 przez 5 min.
    12. Zagęścić surową warstwę organiczną w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać surowy produkt azydkowy.
    13. Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z normalną fazą na żelu krzemionkowym (70-230 mesh) przez elucję 40% EtOAc/heksanu (Rf = 0,20), aby uzyskać 490 mg (90% wydajności) (R)-etylo-2-azydo-3-(((R)-1-fenyloetylo)amino)propanianu (5) w postaci lepkiej cieczy.
  2. Synteza (9H-fluoren-9-ylo)metylo(3-(((R)-3-metylo-2,4-diokso-1-((R)-1 fenyloetylo)heksahydropirymidyno-5-ylo)amino)-3-oksopropylo)karbaminianu (7)
    1. Przenieść 150 mg chiralnego (R)-5-amino-3-metylo-1-((R)-1-fenyloetylo)dihydropirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (6) (150 mg, 0,60 mM, odpowiednik 1,0) i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami o pojemności 25 ml w atmosferzeN2.
    2. Dodać suchy CH2Cl2 (15,0 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.
    3. Następnie schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C w łaźni lodowej i mieszać mieszaninę reakcyjną przez 5 minut.
    4. Dodać Fmoc-beta-alaninę (377 mg, 1,20 mM, odpowiednik 2,0) i DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, odpowiednik 6,0) w temperaturze 0 °C i mieszać przez 5 minut.
    5. Dodać EDCI (347 mg, 1,82 mM, ekwiwalent 3,0) i HOBt (165 mg, 1,21 mM, ekwiwalent 2,0) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0 °C i pozostawić do mieszania przez 10 minut w tej samej temperaturze.
    6. Mieszaninę reakcyjną należy przechowywać w temperaturze pokojowej i mieszać przez dodatkowe 8 godzin.
    7. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem (2:8 v/v, heksan:octan etylu (EtOAc), Rf = 0,4) jako eluentu.
    8. Mieszaninę reakcyjną ugasić wodą (10 ml).
    9. Przemyć połączoną warstwę organiczną solanką (15 ml), a następnie dwukrotnie ekstrahować warstwę organiczną za pomocą CH2Cl2 (2 x 20 ml) za pomocą rozdzielacza.
    10. Następnie wysuszyć połączoną warstwę organiczną na ponad 5,0 g bezwodnego Na2SO4 przez 5 minut i zagęścić ją w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    11. Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z normalną fazą na żelu krzemionkowym (70-230 mesh) przez elucję 80% EtOAc/heksanu (Rf = 0,40), aby uzyskać 295 mg (7) (90% wydajności).

3. Stereoselektywna reakcja aldolowa Mukaiyama z chiralnym azyrydyno-2-karboksyaldehydem i jego regio oraz stereoselektywne otwieranie pierścienia azyrydyny przez wewnętrzny hydroksynukleofil w celu całkowitej syntezy (-)- epiallo-somuskaryny (17)

  1. Synteza (S)-4-hydroksy-4-((R)-1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo)butan-2-onu (12)
    1. Przenieść (R)-1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karbaldehyd (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami o pojemności 25 ml w atmosferzeN2.
    2. Dodać suchy CH3CN (4,0 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.
    3. Następnie schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze -20 °C w łaźni lodowo-acetonowej i mieszać mieszaninę reakcyjną przez 5 minut.
    4. Dodać ZnCl2 bezwodny (108 mg, 0,8 mM, odpowiednik 1,0) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -20 °C i pozostawić na mieszanie przez 5 minut.
    5. Następnie dodać trimetylo(prop-1-en-2-yloksy)silan (11) (104 mg, 0,8 mM, odpowiednik 1,0) rozpuszczony w suchymCH3CN (3,0 ml) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -20 °C w sposób kroplowy i pozostawić mieszaninę reakcyjną do mieszania przez 1 godzinę w tej samej temperaturze.
    6. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem 8:2 v/v heksanu:octanu etylu (EtOAc), Rf = 0,2) jako eluentu.
    7. Zgasić mieszaninę reakcyjną nasyconym NaHCO3 (4 ml).
    8. Ekstrahować warstwę organiczną za pomocą EtOAc (2 x 15 ml) dwa razy za pomocą rozdzielacza.
    9. Wysuszyć połączoną warstwę organiczną za pomocą 3,0 g bezwodnego roztworu Na2SO4 i zagęścić w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    10. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z normalną fazą na żelu krzemionkowym (70-230 mesh) przez elucję 80% EtOAc/heksanu, (Rf = 0,20), aby uzyskać 58 mg (S)-4-hydroksy-4-((R)-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo)butan-2-on) (12) (wydajność 85%).
  2. Synteza (R)-N-((2R,3 S,5 R)-3-((tert-butylodimetylosililo)oksy)-5-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metylo)-1-fenyloetyloaminy (15)
    1. Przenieść (S)-4-((tert-butylodimetylosililo)oksy)-4-((R)-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo)butan-2-onu (13) (400 mg, 1,15 mM, odpowiednik 1,0) i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami o pojemności 25 ml w atmosferzeN2.
    2. Dodać bezwodny THF (50 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.
    3. Schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze -78 °C przy użyciu suchej łaźni lodowo-acetonowej i pozostawić do mieszania przez 5 minut.
    4. Następnie dodać kroplami tri-sec-butylborowodorek litu (L-selektoryd) (1 M roztwór w THF) (2,3 ml, odpowiednik 2,0) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78 °C i pozostawić do mieszania przez kolejne 25 minut.
    5. Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i pozostawić do mieszania na 8 godzin.
    6. Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, używając 30% EtOAc/heksanu (Rf = 0,40) jako eluentu.
    7. Po całkowitym zużyciu związku 13 stłumić mieszaninę reakcyjną 0,1 M NaOH (5 ml).
    8. Wyekstrahować warstwę organiczną za pomocą EtOAc (3 x 15 ml), a następnie przemyć solanką (15 ml).
    9. Wysuszyć warstwę organiczną na ponad 3,0 g bezwodnego Na2SO4 i zagęścić w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej.
    10. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z normalną fazą na żelu krzemionkowym (70-230 mesh, eluent, 8:2 v/v, heksan:octan etylu (EtOAc), Rf = 0,2), aby uzyskać czysty związek (15) (382 mg, 95% wydajności).
  3. Synteza jodku (-)-epialloizomuskaryny (17)
    1. Przenieść związek 16 (20 mg, 0,15 mM, odpowiednik 1,0) i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 10 ml w atmosferzeN2.
    2. Dodać 3 ml kolby reakcyjnej EtOAc za pomocą hermetycznej strzykawki.
    3. Następnie dodać jodek metylu (0,4 ml, 3,0 mM) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej.
    4. Dodać 1,2,2,6,6-pentametylopiperydynę (PMP) (0,05 ml, 0,3 mM, ekwiwalent 2,0) do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0 °C.
    5. Następnie należy utrzymać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej i pozostawić do mieszania przez dodatkowe 16 godzin.
    6. Odparować rozpuszczalnik w próżni (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej w celu uzyskania produktu surowego.
    7. Przemyć trzykrotnie, dodając (3 x 5 ml) 10% MeOH w EtOAc do surowej mieszaniny reakcyjnej.
    8. Następnie przepłukać surową mieszaninę n-pentanem (5 ml) i zagęścić pod próżnią (<15 mbar) za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać czysty jodek (-)-epiallo-izomuskaryny (17) (32 mg, 68%).

4. Charakterystyka wszystkich produktów

  1. Scharakteryzuj wszystkie nowe związki za pomocą spektroskopii 1H, 13C NMR i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości (HRMS)7,8,11.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

W niniejszym opracowaniu opisujemy syntezę enancjomiennych azirydyno-2-karboksylanów. Mieszanina diastereomerów (R)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylo-1-((R)-1-fenyloetylo)azirydyno-2-karboksylanu (2) oraz (S)-(1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylo-1-((R)-1-fenyloetylo)azirydyno-2-karboksylanu (3) (4,1 g, 90%) została otrzymana z wydajnością ilościową z estru (-)-mentolowego 2,3-dibr...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Azyrydyny jako trójczłonowe heterocykle zawierające azot mają ogromny potencjał jako syntetyczne jednostki wyjściowe lub pośrednie do wytwarzania bogatych w azot cząsteczek organicznych. Na podstawie grupy łożysk w azocie pierścieniowym klasyfikuje się je jako "aktywowane" i "nieaktywowane" azyrydyny, których reaktywność chemiczna i selektywność są różne. Dostępne są jednak bardzo ograniczone metody otrzymywania tej cennej azyrydyny w formie optycznie czynnej.

W protokole opisanym w niniejsze...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy deklarują, że w tym badaniu nie było konfliktu interesów.

Podziękowania

To badanie było wspierane przez Narodową Fundację Badawczą Korei (NRF-2020R1A2C1007102 i 2021R1A5A6002803) z Center for New Directions in Organic Synthesis oraz grantem HUFS 2022.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Ester (-)-mentolowy kwasu (-)-azyrydynokarboksylowego kwasu (-)-mentolowego, 98%Sigma-Aldrich57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-fenyloetylo]-2-azyrydynokarboksylowy ester (-)-mentolowySigma-Aldrich57051-6
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodimiduTCI424331-25 gNr CAS: 25952-53-8
1,4-dioksanSAMCHUND0654-1 kgNr CAS: 123-91-1
Hydroksybenzotriazol hydratAldrich219-989-7-50 gNr CAS: 123333-53-9
2,6-LutidineAlfa AesarA10478-AP, 500 mLNr CAS: 108-48-5
AcetonitrylSAMCHUNA0127-18  LNr CAS: 75-05-8
Acetonitryl-d3Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25 gNr CAS: 2206-26-0
Sześciowodny chlorek glinuAldrich231-208-1, 500 gNr CAS: 7784-13-6
Spektrometr Bruker AVANCE III HD (400 MHz)BrukerNA
Chloroform-dCambridge Isotope Laboratories,  100 gNr CAS: 865-49-6
DichlorometanSAMCHUNM0822-18 LNr CAS: 75-09-2
Dimetylosulfotlenek-d6Cambridge Isotope Laboratories,25 gNr CAS: 2206-27-1
EMSUREetanolu  1009831000,1LNr CAS: 64-17-5
Octan etyluSAMCHUNE0191-18 LNr CAS: 141-78-6
Widma mas o wysokiej rozdzielczości/Spektrometria mas MALDI-TOF/TOF ABSCIEX4800 PlusWidma masowe o wysokiej rozdzielczości
JASCO P-2000JASCOP-2000Do skręcalności optycznej
Wodorek litowo-glinowyTCIL0203-100 gNr CAS: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M roztwór w THFAcros176451000, 100 mlNr CAS: 38721-52-7
MetanolSAMCHUNM0585-18 LNr CAS: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmetoksy)karbonylo]-β-alaninaTCIF08825G-5 gNr CAS: 35737-10-1
N-etylodiizopropyloaminaAldrich230-392-0, 100 mlNr CAS: 7087-68-5
n-heksanSAMCHUNH0114-18 LNr CAS: 110-54-3
NinhydrinAlfa AesarA10409-250 gNr CAS: 485-47-2
aldehyd anżylowyaldrichA88107-5 gNr CAS: 123-11-5
Hydrat kwasu fosfomolibdynowegoTCIP1910-100 gNr CAS: 51429-74-4
Azydek soduDSP703301-500 gNr CAS: 26628-22-8
Wodorek sodu 60% dyspersja w oleju mineralnymSigma-Aldrich452912-100 GNr CAS: 7646-69-7
Wodorotlenek soduDUKSANA31226-1 kgNr CAS: 1310-73-2
Siarczan soduSAMCHUNS1011-1 kgNr CAS: 7757-82-6
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)Merck100390
Tert-butylodimetylosililosililosulfonian eterolu, 98%Aldrich274-102-0, 25 gNr CAS: 69739-34-0
TetrahydrofuranSAMCHUNT0148-18 LNr CAS: 109-99-9
TrietyloetyloaminaDAEJUNG8556-4400-1 LNr CAS: 121-44-8
Światło UVKorea Ace SciTN-4C254 nm
Chlorek, bezwodny, 98+%Alfa AesarA16281-22100 gNr CAS: 7646-85-7

Bibliografia

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672(1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744(2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Enancjoczyste azyrydynysynteza azyrydynsynteza asymetrycznasynteza biemamidówotwieranie pierścienia azyrydynowegostereoselektywna krystalizacjareakcja Mukaiyamyacykliczne związki aminowekarboksylan azyrydyny
Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.