Ten artykuł omawia proces używany do formułowania i przygotowywania Taohong Siwu, tradycyjnej medycyny chińskiej, w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Przeprowadziliśmy eksperymenty jednoczynnikowe i ortogonalne, aby przesiać substancje pomocnicze na receptę, zoptymalizować proces recepturowania i wyprodukować dyspersyjne tabletki Taohong Siwu.
Artykuł metodologiczny
Tworzenie dyspersyjnych tabletek Taohong Siwu
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Tutaj optymalizujemy proces używany do formułowania i przygotowywania dyspersyjnych tabletek Taohong Siwu i zapewniamy podstawę do rozszerzenia ich klinicznego zastosowania. Biorąc za wskaźniki do badania jednorodność dyspersji i czas rozpadu, użyliśmy testu jednoczynnikowego, aby dopasować i przefiltrować kategorie substancji pomocniczych dla tabletek Taohong Siwu. Preparat został zoptymalizowany za pomocą ortogonalnego projektu testowego. Zawartość i szybkość rozpuszczania substancji skutecznych w dyspergowalnych tabletkach Taohong Siwu przygotowanych ze zoptymalizowanymi receptami określono za pomocą ultra-wysokosprawnej chromatografii cieczowej (UPLC) i określono optymalny proces przygotowania.
Optymalna kompozycja dla dyspersyjnych tabletek Taohong Siwu składała się z 17% ekstraktu Taohong Siwu w proszku, 1% stearynianu magnezu, 49% celulozy mikrokrystalicznej, 20% usieciowanego poliwinylopirolidonu i 13% karboksymetyloskrobi sodowej. Gdy dyspersyjne tabletki Taohong Siwu zostały przygotowane przez bezpośrednie wyciśnięcie, a zoptymalizowany proszek na receptę został równomiernie zdyspersjonowany w ciągu 3 minut, szybkość rozpuszczania osiągnęła ponad 90% w ciągu 50 minut. Przygotowane zgodnie ze zoptymalizowanymi metodami, dyspergowalne tabletki Taohong Siwu szybko rozpadają się w wodzie z dobrą jednorodnością dyspersji i kontrolowaną jakością.
Wprowadzenie
Odwar z Taohong Siwu to recepta składająca się z pestek brzoskwini, krokosza barwierskiego, arcydzięgla, białej piwonii, ligusticum chuanxiong i rehmannia1,2, które mogą być używane do wspomagania przepływu krwi oraz zmniejszania detumescencji i bólu3,4. Wcześniejsze badania wykazały, że Taohong Siwu Tang jest trudny do zachowania i łatwo podatny na pleśń i inne czynniki. Ponadto powszechnie stosowany wywar kliniczny jest niewygodny w transporcie, a procedura wywaru jest pracochłonna i podlega wahaniom jakości. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania nowej formuły dla tabletek Taohong Siwu.
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej to te, które mogą być szybko rozprowadzane w wodzie i rozprowadzane w postaci jednolitych zawiesin5. W tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM) główny lek w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej jest zwykle przygotowywany z surowców proszku TCM, ekstraktów i innych odpowiednich substancji pomocniczych6. W porównaniu z konwencjonalnymi preparatami płynnymi i zwykłymi tabletkami, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, jako nowa forma dawkowania, są szybciej wchłaniane przez organizm ludzki, wykazują lepszą stabilność, są łatwe w przyjmowaniu i transporcie oraz wykazują szereg korzystnych cech, takich jak szybki rozpad, wysoka biodostępność i dobra jednorodność dyspersji7,8.
Ortogonalna metoda projektowania testów wykorzystuje tabelę ortogonalną do naukowego wyboru warunków testu, ułożenia rozsądnego planu testu, a następnie wykorzystania matematycznych pojęć zakresu i wariancji do analizy wyników testów i wygenerowania optymalnego planu9,10. W tym badaniu szczególnie interesują nas pewne kluczowe cechy: jednorodność dyspersji, schludność i porównywalność. Ortogonalne projekty eksperymentalne można również dostosować do włączenia projektu ułamkowego i czynnikowego. W niniejszym badaniu wykorzystujemy ortogonalny projekt eksperymentalny do badania przesiewowego i optymalizacji typów substancji pomocniczych, proporcji substancji pomocniczych i danych dotyczących obciążenia lekiem dla dyspergowalnych tabletek Taohong Siwu. W porównaniu z tradycyjnymi wywarami medycyny chińskiej, dyspersyjne tabletki Taohong Siwu przygotowane zgodnie z opisaną tu metodologią są łatwe do przyjęcia, łatwe do zakonserwowania i wysoce odporne na pleśń.
Protokół
1. Przygotowanie ekstraktu z Taohong
- Odmierz 39,6 g przygotowanego korzenia rehmannii (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g pestek brzoskwini (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g krokosza barwierskiego (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g arcydzięgla (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g białego korzenia piwonii (Cynanchum otophyllum Schneid) i 19,8 g ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), co daje w sumie 168,3 g materiałów leczniczych11, i umieść te składniki w naczyniu żaroodpornym z wywaru.
- Wykonaj wywar trzy razy.
- Na każdą rundę dodaj 1,683 ml wody i gotuj składniki przez 1,5 godziny.
- Połączyć filtrat i przefiltrować powstałą ciecz gazą. Zagęścić ciecz w wyparce obrotowej do końcowej objętości 400 ml.
- Równomiernie przelać koncentrat do naczynia do odparowywania i umieścić w łaźni wodnej o temperaturze 90 °C w celu wysuszenia nadmiaru wody.
- Umieścić zagęszczony ekstrakt w piecu do suszenia próżniowego w temperaturze 85 °C i suszyć przez 8 godzin do uzyskania suchego ekstraktu.
- Następnie wysuszony ekstrakt zmielić na proszek w moździerzu, a następnie przesiać przez sito o oczkach 80.
UWAGA: Otrzymany suchy ekstrakt miał postać różowego proszku ziołowego zawierającego cztery składniki lecznicze.
2. Badanie przesiewowe wypełniaczy
- Jako wypełniacze użyj laktozy, wstępnie zżelowanej skrobi i celulozy mikrokrystalicznej.
- Stosować usieciowany poliwinylopirolidon (PVPP) jako środek rozsadzający i stearynian magnezu jako smar.
UWAGA: Do wygenerowania recept do testów wykorzystano trzy formuły. - Przygotuj formułę 1: 0,5 g proszku medycznego i 3,4 g celulozy mikrokrystalicznej (MCC) do wytworzenia wypełniacza oraz 1 g PVPP i 0,1 g stearynianu magnezu do wytworzenia smaru.
- Przygotuj formułę 2: 0,5 g proszku leczniczego, 3,4 g wstępnie żelowanej skrobi jako wypełniacz, 1 g PVPP jako substancję rozsadzającą i 0,1 g stearynianu magnezu jako smar.
- Przygotuj formułę 3: 0,5 g proszku leczniczego, 3,4 g laktozy jako wypełniacza, 1 g PVPP jako substancji rozsadzającej i 0,1 g stearynianu magnezu jako smaru.
- Dokładnie wymieszaj każdą receptę i przepuść przez sito o oczkach 80. Umieść równomiernie wymieszany proszek w maszynie do tabletek z pojedynczym dziurkaczem i wybij tabletkę.
- Należy testować każdą tabletkę osobno. Umieścić tabletkę w zlewce z 1 litrem wody destylowanej o temperaturze 37 °C.
- Umieścić zlewkę w testerze uwalniania (tabela materiałów).
- Uruchom tester rozpuszczania i zmierz czas reakcji. Gdy tabletki są całkowicie zdezintegrowane, zatrzymaj minutnik i obserwuj, czy tabletki są równomiernie rozproszone.
UWAGA: Rozważyliśmy czas rozpadu i jednorodność dyspersji jako wskaźniki w kolejnych eksperymentach. Dane dotyczące każdej recepty podano w tabeli 1.
3. Wybór substancji dezintegrujących
- Wymieszaj trzy substancje pomocnicze w parach, aby stworzyć trzy różne recepty i przetestuj kombinacje.
- Przygotować preparat 1 z PVPP i hydroksypropylocelulozą o niskim stopniu podstawienia (L-HPC) (1:1).
- Przygotować preparat 2 z L-HPC i sodu karboksymetyloskrobi (CMS-NA) (1:1).
- Przygotować preparat 3 z PVPP i CMS-Na (1:1).
- Dokładnie wymieszaj każdą receptę i przepuść przez sito o oczkach 80. Umieść równomiernie wymieszany proszek w maszynie do tabletek z pojedynczym dziurkaczem.
- Należy zbadać wygląd i kształt tabletek. Umieścić tabletki na białym tle i obserwować, czy wygląd koloru jest jednolity. Zmierz czas rozpadu zgodnie z krokami 2.7-2.9.
UWAGA: Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
4. Optymalizacja dozowania wypełniacza i substancji rozsadzającej
- Zoptymalizuj określone dozowanie wypełniaczy (krok 2) i substancji rozsadzających (krok 4), wykonując eksperyment ortogonalny z zastosowaniem dawki celulozy mikrokrystalicznej jako czynnika A, dawki usieciowanego poliwinylopirolidonu jako czynnika B, dawki karboksymetylocelulozy sodowej jako czynnika C i błędu ślepej próby jako czynnika D.
- Przygotować substancje pomocnicze zgodnie z tabelą 3. Odważyć substancje pomocnicze oddzielnie i równomiernie wymieszać trzy preparaty.
- Przepuść preparaty przez sito o średnicy sitka 0,18 mm.
- Wyciśnij preparaty w tabletki. Zmierz czas rozpadu zgodnie z krokami 2.7-2.9.
UWAGA: Tabela 3 i Tabela 4 pokazują układ na poziomie czynnika i ortogonalny układ eksperymentu. - Zaimportuj uzyskane dane do arkusza kalkulacyjnego w celu analizy danych.
UWAGA: Tabela 5 przedstawia wyniki analizy wariancji, a Rysunek 1 pokazuje trendy dla każdego indeksu testowego.
5. Badanie przesiewowe ładowania leku
UWAGA: Po testach wypełniacza i dezintegratora, optymalna zawartość celulozy mikrokrystalicznej, usieciowanego poliwinylopirolidonu, karboksymetyloskwody sodowej i stearynianu magnezu została określona odpowiednio na 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g i 0,1 g.
- Utrzymując stałą względną zawartość wypełniacza, środka rozsadzającego i smaru, przygotuj receptę 1 z 1 g proszku leczniczego, receptę 2 z 1,5 g proszku leczniczego, receptę 3 z 2 g proszku leczniczego i receptę 4 z 2,5 g proszku leczniczego.
- Dokładnie wymieszaj proszek, środek wypełniający, środek rozsadzający i smar używane w każdej recepcie i przepuść przez sito o oczkach 80.
- Naciśnij tabletki i umieść tabletkę w testerze czasu rozpadu.
- Uruchom instrument i odmierz czas; zatrzymaj stoper po całkowitym rozpadzie tabletu.
UWAGA: Harmonogram recept jest przedstawiony w Tabeli 6.
6. Ocena jakości tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej Taohong Siwu
- Ocena wyglądu
UWAGA: Zgodnie z wymaganiami wydania 2020 Reguły Ogólnej Farmakopei Chińskiej 010112, wygląd tabletki powinien być kompletny i gładki, a kolor powinien być jednolity.- Losowo wybierz sześć sztuk z każdej z trzech partii, aby obserwować, czy powierzchnia arkusza dyspergowanego jest gładka, a kolor jednolity.
- Zmienność masy ciała
- W celu oceny mokrej masy należy pobrać 20 tabletek z każdej partii i dokładnie określić masę całkowitą. Należy określić średnią masę tabletki.
- Każdą tabletkę należy zważyć oddzielnie.
- Porównaj masę każdej tabletki ze średnią masą tabletki.
UWAGA: Różnica między średnią masą a wagą pojedynczej tabletki nie powinna przekraczać 0,30 g ± 7,5%. Różnica w masie ciała nie powinna przekraczać wagi dwóch tabletek, a waga żadnej pojedynczej tabletki nie powinna przekraczać limitu o współczynnik jeden.
- Testy jednorodności rozpadu i dyspersji
UWAGA: Zgodnie z postanowieniami Reguły Ogólnej 0921 Farmakopei Chińskiej12, określiliśmy czas rozpadu dla każdej partii tabletek.- Zawieś gondolę na wsporniku z wałem ze stali nierdzewnej na górnym końcu. Zanurzyć urządzenie w zlewce o pojemności 1 litra i wyregulować położenie gondoli tak, aby sito znajdowało się 25 mm od dna zlewki w momencie spadku do najniższego punktu.
- Napełnić zlewkę wodą o temperaturze 37 °C ± 1 °C i ustawić wysokość poziomu wody tak, aby sito znajdowało się 15 mm poniżej powierzchni wody, gdy gondola podnosi się do najwyższego punktu. Upewnij się, że górna część gondoli w żadnym momencie nie jest zanurzona w roztworze.
- Weź sześć tabletek z każdej partii testowej i umieść je w szklanej probówce w gondoli.
- Aktywuj tester uwalniania.
UWAGA: Każda tabletka musi zostać całkowicie rozdrobniona w ciągu 15 minut. - Jeśli jedna tabletka nie rozpadnie się całkowicie, należy przyjąć kolejne sześć tabletek do ponownego przetestowania. Wszystkie tabletki muszą spełniać wymagane przepisy.
7. Charakterystyka
- Warunki chromatograficzne
- Użyć kolumny chromatograficznej z kolumną o wymiarach 2,1 mm x 100 mm (np. ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Użyj fazy ruchomej składającej się ze 100% acetonitrylu (A) i 0,5% wodnego roztworu kwasu fosforowego (B).
- Do elucji gradientowej należy użyć następującego programu elucji: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Stosować natężenie przepływu 0,2 ml/min, długość fali wykrywania 260 nm, temperaturę kolumny 30 °C i objętość iniekcji 2 μl.
- Przygotowanie roztworu
- Przygotować roztwór referencyjny amigdaliny. Rozpuścić amigdalinę w metanolu w stężeniu 0,2 mg·mL−1.
- Przygotuj roztwór testowy.
- Dla każdej próbki rozdrobnić pięć tabletek moździerzem i umieścić w kolbie miarowej o pojemności 25 ml z 25 ml 80% metanolu, objętościowo do skali.
- Ultradźwięki każdej próbki należy przeprowadzić przy mocy 150 W i 40 kHz przez 30 minut w celu rozpuszczenia.
- Schłodzić każdą próbkę do temperatury pokojowej, a następnie dodać 80% metanolu do całkowitej objętości 25 ml.
- Na koniec przefiltrować próbkę za pomocą mikroporowatej membrany (0,22 μm). Użyj podłoża jako produktu do testów.
- Analiza zależności liniowych
- Pobrać 1 ml roztworu wzorcowego i przefiltrować za pomocą mikroporowatej membrany filtracyjnej (0,22 μm).
- Przenieść 0,5 μl, 1 μl, 1,5 μl, 2 μl, 2,5 μl i 3 μl roztworu odniesienia do kolumny chromatograficznej i przeprowadzić chromatografię zgodnie z opisem w sekcji 7.1.
- Wstrzyknąć próbkę i zapisać obszar piku.
- Wykonaj regresję liniową, używając powierzchni piku (y) i objętości wtrysku (x) jako zmiennych.
UWAGA: Otrzymane równanie regresji wynosiło y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), co wskazuje, że amigdalina wykazuje dobrą zależność liniową w zakresie 0,0492-0,3101 mg. Rysunek 2 pokazuje krzywą standardową.
- Precyzyjne testowanie
- Wstrzyknąć 2 μl roztworu wzorcowego (przygotowanego zgodnie z opisem w ppkt 5.2.1) do chromatografu sześć razy kolejno .
- Zapisz obszar piku i oblicz wartość względnego odchylenia standardowego (RSD).
UWAGA: Zmierzona wartość RSD dla obszaru piku amigdaliny wynosiła 2,7%, co wskazuje, że instrument wykazał się dobrą precyzją.
- Eksperymenty z powtarzalnością
- Aby ocenić powtarzalność, zmiel 30 tabletek dyspergowalnych na drobny proszek i wymieszaj ze sobą powstałe proszki.
- Zebrany proszek podzielić na sześć partii o wadze około 1 g każda.
- Przygotować roztwór badany zgodnie z opisem w ppkt 7.2.2.
- Wstrzyknąć 2 μl każdej próbki, zanotować powierzchnię piku i obliczyć wartość RSD.
UWAGA: Zmierzona wartość RSD powierzchni piku wyniosła 1,8%, co wskazuje, że metoda wykazała dobrą powtarzalność.
- Eksperymenty ze stabilnością
- Używając tego samego roztworu testowego, wstrzyknąć 2 μl roztworu po 0 godzinach, 2 godzinach, 4 godzinach, 6 godzinach, 8 godzinach, 12 godzinach i 14 godzinach.
- Zapisz obszar piku i oblicz wartość RSD.
UWAGA: Zmierzona wartość RSD powierzchni piku amigdaliny wynosiła 2,8%, co wskazuje, że roztwór testowy był stabilny przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.
- Badanie odzysku próbki
- Pobrać sześć próbek tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i przygotować roztwory testowe zgodnie z metodą opisaną w ppkt 7.2.2.
- Dodać 1 ml substancji kontrolnej do tej samej butelki do wstrzykiwań, zmierzyć zawartość próbki zgodnie z warunkami opisanymi w sekcji 7.1 i obliczyć szybkość odzysku.
UWAGA: Analiza wykazała, że średni wskaźnik odzysku amigdaliny (n = 6) wynosił 101%, a wartość RSD wynosiła 2,8%, co wskazuje, że metoda wykazała dobrą dokładność.
- Oznaczanie zawartości próbki
- Użyć trzech serii tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w celu przygotowania roztworów badanych zgodnie z metodą podaną w ppkt 7.2.2.
- Wstrzyknąć 2 μl każdej próbki w warunkach chromatograficznych opisanych w ppkt 7.1.
- Zapisz obszar piku i zmierz zawartość.
UWAGA: Średnia zawartość amigdaliny w trzech seriach tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wynosiła 0,257 mg/tabletkę.
- Oznaczanie rozpuszczenia
- Weź sześć porcji tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i zmierz szybkość rozpuszczania zgodnie z metodą oznaczania rozpuszczania w małym kubku opisaną w wydaniu Farmakopei Chińskiej z 2020 r. 12.
- Użyć 0,1 M kwasu solnego (250 ml) jako roztworu do rozpuszczania i przeprowadzić badanie w temperaturze 37 °C ± 0,5 °C i 100 obr./min przez 50 minut.
- Natychmiast przepuścić próbki przez mikroporowatą membranę (0,22 μm).
- Wstrzyknąć i przeprowadzić badanie zgodnie z warunkami chromatograficznymi opisanymi w ppkt 7.1.
- Zapisać powierzchnię piku i szybkość rozpuszczania.
UWAGA: Szybkość rozpuszczania sześciu partii próbek wynosiła odpowiednio 98%, 99%, 96%, 97%, 97% i 98%.
Wyniki
W niniejszym badaniu wykorzystano tradycyjną metodę do przygotowania ekstraktów ciekłych z odwaru Taohong Siwu oraz przygotowano proszek ziołowy poprzez zagęszczanie i suszenie. Przy zachowaniu stałego składu proszku ziołowego, substancji rozsadzającej i substancji poślizgowej, przetestowano laktozę r, skrobię żelatynizowaną oraz celulozę mikrokrystaliczną jako wypełniacze w celu określenia czasu rozpadu. Choć czas rozpadu przy zastosowaniu laktozy jako substancji rozsadzającej był lepszy niż w przypadku skrobi żelatynizowanej i celulozy mikrokrystalicznej, twardość i wykończenie powierzchni nie spełniały wymaganych norm; w związku z tym jako wypełniacz wybrano celulozę mikrokrystaliczną.
Aby wybrać odpowiedni rozpadacz, opracowano trzy receptury zawierające ten sam proszek ziołowy, wypełniacz i lubrykant: recepturę 1 (sieciowany poliwinylopirolidon i niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza), recepturę 2 (niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza i karboksymetylostarch sodowa) oraz recepturę 3 (sieciowany poliwinylopirolidon i karboksymetylostarch sodowa); w każdym przypadku zastosowano stosunek 1:1. Przyjmując wygląd, czas rozpadu i jednorodność dyspersji jako wskaźniki kontrolne, stwierdzono, że kombinacja sieciowanego poliwinylopirolidonu i sodu zapewniała optymalny czas rozpadu i jednorodność dyspersji. Następnie przeprowadzono testy ortogonalne w celu zidentyfikowania optymalnej zawartości wypełniacza i rozpadacza. Najlepsze wyniki uzyskano przy zastosowaniu 4,4 g celulozy mikrokrystalicznej (MCC, czynnik A), 1,8 g sieciowanego poliwinylopirolidonu (PVPP, czynnik B) oraz 1,2 g karboksymetylostarchu sodowego (CMS-Na, czynnik C). Po ustaleniu optymalnej dawki i proporcji wypełniacza oraz rozpadacza, wyznaczono optymalną ilość proszku ziołowego poprzez zbadanie czasu rozpadu, jednorodności dyspersji i twardości dla różnych proporcji. Rysunek 3 pokazuje, że cztery receptury przeszły ocenę jednorodności dyspersji. Jednak przy większym obciążeniu lekiem zaobserwowano dłuższy czas rozpadu oraz spadek twardości. Ostateczna receptura została określona jako 1,5 g proszku leczniczego, 4,4 g celulozy mikrokrystalicznej, 1,8 g sieciowanego poliwinylopirolidonu, 1,2 g karboksymetylostarchu sodowego i 0,1 g stearynianu magnezu. Ostateczna specyfikacja wynosiła 0,30 g na tabletkę i cztery tabletki na dawkę (trzy razy dziennie), co odpowiadało 1,068 g surowca roślinnego.
Oznaczenie zawartości oraz badania rozpuszczalności wykazały, że zawartość amygdaliny w każdej tabletce rozpuszczalnej wynosiła 0,257 mg. W teście rozpuszczalności stopnie rozpuszczenia sześciu serii tabletek rozpuszczalnych po 50 min wynosiły odpowiednio 98%, 99%, 96%, 97%, 97% i 98%, co wskazuje na wysoką rozpuszczalność tabletek rozpuszczalnych Taohong Siwu.
Rycina 1: Średni trend dla indeksów testowych. Wykres średniego trendu dla wskaźników testowych. Czynnik A na rycinie to zawartość proszku leku Taohong Siwu, czynnik B to zawartość PVPP, czynnik C to zawartość CMS-Na, a czynnik D to grupa błędów tła. Liczby przy każdym czynniku reprezentują różne zawartości (szczegóły w Tabeli 3). Wartość na osi y reprezentuje wartość K, gdzie niższe wartości K oznaczają lepsze wyniki. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 2: Krzywa wzorcowa Laetrile. Krzywa wzorcowa amygdaliny, gdzie oś x reprezentuje objętość iniekcji, a oś y reprezentuje powierzchnię piku. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rysunek 3: Wyniki przesiewowe obciążenia lekiem. Na rysunku przedstawiono wyniki obciążenia lekiem; lewa oś y oznacza czas, prawa oś y twardość, a cztery receptury na osi x reprezentują różne objętości obciążenia lekiem. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
| numer seryjny | proszek leczniczy (g) | PVPP (g) | MCC (g) | skrobia preżelatynizowana (g) | laktoza (g) | Limit czasu rozpadu (s) | Zewnętrzny |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | czysty | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | czysty | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | powszechny |
Tabela 1: Wyniki wyboru substancji wypełniającej. Główna zawartość leku oraz dawka PVPP w trzech recepturach pozostały niezmienione; w recepturze 1 jako wypełniacz zastosowano MCC, w recepturze 2 jako wypełniacz zastosowano skrobię żelatynizowaną, a w recepturze 3 jako wypełniacz zastosowano laktozę. spośród nich laktoza jako wypełniacz wykazała najkrótszy czas rozpadu, jednak połysk nie spełniał norm.
| Skład rozpadający | Zewnętrzny | Limit czasu rozpadu (s) | Jednorodność dyspersji (s) |
| PVPP+L-HPC | czysty | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-Na | czysty | 40 | 52 |
| PVPP+CMS-Na | czysty | 42 | 40 |
Tabela 2: Przesiewowe badanie kombinacji środków rozsadzających.Przy zachowaniu niezmiennych warunków dotyczących głównego leku i wypełniacza, przetestowano różne kombinacje środków rozsadzających pod kątem czasu rozpadu oraz jednorodności dyspersji. Receptura 1 obejmowała PVPP + L-HPC, receptura 2 L-HPC + CMS-Na, a receptura 3 PVPP + CMS-Na; spośród nich kombinacja PVPP + CMS-Na wykazała najkrótszy czas rozpadu.
| Poziom | A (g) | B (g) | C (g) | D (g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | Tekst źródłowy nie został dostarczony. Proszę o przesłanie treści do tłumaczenia. |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | Proszę podać tekst źródłowy do przetłumaczenia. |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | Proszę podać tekst źródłowy do tłumaczenia. |
Tabela 3: Poziomy czynników dla projektów ortogonalnych. Dawka głównego leku w każdej recepturze pozostała niezmieniona. Czynnik A to dawka wypełniacza MCC, czynnik B to dawka PVPP, czynnik C to dawka CMS-Na, a czynnik D to błąd pusty.
| Numeracja | A (g) | B (g) | C (g) | D (próba ślepa) | Limit czasu rozpadu (s) |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| pierwotne i wtórne | RA>RD>RB>RC |
Tabela 4: Ortogonalny układ doświadczalny i wyniki eksperymentów.
| źródło wariancji | suma kwadratów odchyleń | stopnie swobody | średni kwadrat | wartość F | istotność |
| A | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0.05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0.05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0.05 |
| D (błąd) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabela 5: Wyniki analizy wariancji.
| Recepta | Proszek leczniczy (g) | MCC (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | Stearan magnezu (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabela 6: Formuły obciążenia lekiem. Dawki MCC, PVPP oraz CMS-Na dla każdej receptury pozostały niezmienione. Dawka głównego leku w recepturze 1 wynosiła 1 g, w recepturze 2 wynosiła 1,5 g, w recepturze 3 wynosiła 2 g, a w recepturze 4 wynosiła 2,5 g.
| Numer partii | Zewnętrzny | Średnia masa arkusza (g) | Różnica masy (g) | Średnia twardość (N) | Limit czasu rozpadu (s) | Jednorodność dyspersji (s) |
| 20220710 | czysty | 0.1978 | wykwalifikowany | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | czysty | 0.186 | wykwalifikowany | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | czysty | 0.1948 | wykwalifikowany | 18 | 29 | 32 |
Tabela 7: Ocena jakości dyspersyjnych tabletek Taohong Siwu. W przypadku trzech serii próbek przeprowadzono analizę wyglądu, analizę średniej masy, kontrolę różnic masy, kontrolę twardości, kontrolę czasu rozpadu oraz kontrolę jednorodności dyspersji.
Dyskusja
W tym badaniu przetestowaliśmy wpływ dawki wypełniacza, środka rozsadzającego i proszku leczniczego na czas rozpadu i jednorodność dyspersji tabletek dyspergowalnych przy użyciu konstrukcji ortogonalnej. Stwierdziliśmy, że preferowany preparat szybko się rozpadał. Wybierając najbardziej odpowiedni wypełniacz, stwierdziliśmy, że chociaż laktoza wykazywała najkrótszy czas rozpadu, twardość tych tabletek nie była wystarczająca. Ponadto powierzchnia tabletek nie była wystarczająco gładka i stwierdzono utratę proszku i luźne tabletki. W związku z tym laktoza nie spełniała wymagań odpowiedniego wypełniacza; Dlatego wybraliśmy celulozę mikrokrystaliczną jako optymalny wypełniacz. Celuloza mikrokrystaliczna to polimer w postaci proszku lub krótkich prętów o dużej płynności i bez struktury włóknistej13. Ponadto celuloza mikrokrystaliczna jest bezwonna, nietoksyczna, łatwa do rozpadu i niereagująca z lekami. Polimer ten jest ważną substancją pomocniczą w przemyśle farmaceutycznym i może skutecznie łączyć składniki leków w celu promowania formowania leków14. Ponadto polimer ten może ułatwiać rozkład składników leku przy jednoczesnym zwiększaniu jego wytrzymałości i jest stosowany głównie jako substancja pomocnicza, wypełniacz lub modyfikator uwalniania leku do przygotowania tabletek lekowych, granulek leków i kapsułek leków15,16.
Środki rozsadzające mają dobre właściwości absorpcji wody i pęcznienia oraz mogą sprzyjać równomiernemu dyspersji tabletek dyspergowalnych w wodzie. Obecnie najczęściej stosowanymi substancjami rozsadzającymi w tabletkach dyspergowalnych są L-HPC, usieciowane PVPP i CMS-Na17. W tym eksperymencie połączenie usieciowanego PVPP i CMS-Na wykazało najkrótszy czas rozpadu. Większość tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera dwa lub więcej środków rozsadzających. Kombinacje substancji rozsadzających mogą poprawić efekt dezintegracji i obniżyć koszty18. Podczas badań przesiewowych obciążenia lekami stwierdziliśmy, że wraz ze wzrostem obciążenia lekiem twardość tabletek zmniejszała się; Efekt ten może być związany z charakterem materiału leczniczego w proszku19. Wreszcie, proces zastosowany do przygotowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (zawierających cztery składniki) został zoptymalizowany pod kątem formulacji. Następnie przeprowadzono indeksację czasu rozpadu i jednorodności dyspersji. Końcowymi składnikami były: proszek leczniczy (17%), celuloza mikrokrystaliczna (49%), usieciowany poliwinylopirolidon (20%), sól sodowa karboksymetyloskrobi (13%) i stearynian magnezu (1%).
W porównaniu z wywarami tradycyjnej medycyny chińskiej, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej mogą wywierać dobre efekty terapeutyczne dzięki wysokiej biodostępności, dobrej stabilności i łatwemu przenoszeniu, szczególnie u pacjentów, którzy mają trudności z przyjmowaniem wywarów i mają trudności z połykaniem20,21. W tradycyjnej medycynie chińskiej głównym lekiem w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej zwykle nie jest pojedynczy związek; Lek składa się raczej ze złożonej mieszaniny składników. Ponadto takie proszki mają stosunkowo wysoką lepkość i zwykle są w stanie wchłonąć wilgoć. Zwykłe tabletki zawierające chińskie ziołolecznictwo w proszku jako główny lek wiążą się z wieloma różnymi problemami, w tym długim czasem rozpadu i słabą jednorodnością dyspersji, które wpływają na efekt leczniczy. Dlatego w niniejszym badaniu zaprojektowaliśmy nową formułę, tabletki dyspersyjne, dla wywaru Taohong Siwu, aby rozwiązać problemy związane z tradycyjnymi wywarami, rozszerzając w ten sposób zakres zastosowań i promując wchłanianie w organizmie22. W tym badaniu wyekstrahowaliśmy suchy proszek z materiałów leczniczych metodą ekstrakcji wodnej. Tradycyjne metody wywaru obejmują złożone składniki, które można ekstrahować zgodnie ze skutecznymi składnikami i właściwościami składników aktywnych. Ponadto zawartość składników aktywnych w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej może zostać zwiększona. Oddzielenie zanieczyszczeń w materiałach leczniczych i zachowanie ich składników aktywnych to problem, który należy dokładnie rozważyć podczas przygotowania. Ważne jest również zapewnienie dogodnych warunków do przygotowania kolejnych tabletek dyspergowalnych. Tradycyjne wywary, takie jak wywar Taohong Siwu, mają na ogół wysoką zawartość cukru. Proszki ziołowe można łatwo przygotować tak, aby wchłaniały wilgoć. Dlatego ważne jest, aby zachować środki ostrożności podczas suszenia podczas przygotowania. Ponadto gotowe tabletki powinny być odporne na wilgoć.
Należy zauważyć, że w tym badaniu zbadano tylko jeden składnik indeksu w eksperymentach z określaniem treści; Stanowi to znaczące ograniczenie tego badania, chociaż nasza praca stanowi kluczową podstawę dla późniejszych dogłębnych badań. Przekształcenie wywaru z Taohong Siwu w tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej, która jest wygodna dla pacjentów, bardziej praktyczna i bardziej wykonalna, jest również zgodne z rozwijającymi się trendami w preparatach tradycyjnej medycyny chińskiej.
Oświadczenia
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Podziękowania
Badania te były wspierane przez Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych Chin (Grant nr 82074059), Otwarty Fundusz dla Kluczowego Laboratorium Ministerstwa Edukacji Medycznej Xin'an, Uniwersytet Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Anhui (No.2022XAYX07), Projekt Otwarty Funduszu Kluczowego Laboratorium Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Anhui (No.2019AKLCMF03), Projekt Finansowania Rezerwy Kandydatów na Lidera Akademickiego Prowincji Anhui (nr 2022H287), oraz kluczowy projekt badań nad zdrowiem w prowincji Anhui (AHWJ2022a013)
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Acetonitryl | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Karboksymetyloskrobia sodowa | Maclean | C12976293 | |
| Usieciowany poliwinylopirolidon | Maclean | C12976293 | |
| Tester limitu czasu rozpadu | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Piec do suszenia w stałej temperaturze z ogrzewaniem elektrycznym | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202· 2 | |
| Elektryczna termostatyczna łaźnia wodna | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Waga elektroniczna | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | Inteligentny | |
| Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | ||
| Laktoza | Maclean | C12942141 | |
| Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | ||
| Stearynian magnezu | Maclean | C12894996 | |
| Alkohol metylowy | TEDIA Rozpuszczalniki o wysokiej czystości | 22075365 | |
| celuloza mikrokrystaliczna | Maclean | 13028716 | |
| Maszyna do tabletek z pojedynczym dziurkaczem | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tester twardości tabletek | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Ekstrakt z zupy Taohong Siwu własnej | roboty | ||
| Taoren, Honghua, itp. tradycyjna medycyna chińska | Pierwszy szpital stowarzyszony Uniwersytetu Medycyny | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
Bibliografia
- Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
- Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936(2018).
- Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
- Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453(2020).
- Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
- Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
- Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
- Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
- Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005(2002).
- Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4(2010).
- Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
- Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
- Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
- Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151(2019).
- Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
- Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
- Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
- Huba, K., István, A. Drug excipients. Current Medicinal Chemistry. 13 (21), 2535-2563 (2006).
- Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181(2020).
- Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
- Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
- Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).
Przedruki i uprawnienia
