Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

Reakcja Balza-Schiemanna to klasyczna metoda zastępowania grupy diazonowej fluorem przez podgrzewanie ArN₂⁺BF₄⁻ bez rozpuszczalnika^1,2. Reakcja może być stosowana do szerokiej gamy substratów arylaminowych, co czyni ją ogólnie stosowanym podejściem do syntezy amin arylowych, które są często wykorzystywane do zaawansowanych półproduktów w przemyśle farmaceutycznym lub chemicznym^2,3. Niestety, w reakcji Balza-Schiemanna często stosuje się trudne warunki reakcji, a reakcja generuje potencjalnie wybuchowe sole arylodiazonium^4,5,6,7,8. Inne wyzwania związane z reakcją Balza-Schiemanna to powstawanie produktów ubocznych podczas procesu rozkładu termicznego i jego skromna wydajność. W celu zminimalizowania powstawania produktów ubocznych, dediazotację termiczną można przeprowadzić w rozpuszczalnikach niepolarnych lub przy użyciu czystych soli diazonium^9,10, co oznacza, że sole arylodizanium powinny być wyizolowane. Jednak diazotyzacja amin aromatycznych jest na ogół egzotermiczna i szybka, co stanowi ryzyko związane z izolacją wybuchowej soli diazoniowej, zwłaszcza w produkcji na dużą skalę.

W ostatnich latach technologie syntezy ciągłego przepływu pomogły przezwyciężyć problemy związane z bezpieczeństwem związane z reakcjami Balza-Schiemanna^11,12. Chociaż istnieje kilka przykładów diazotyzacji amin aromatycznych przy użyciu ciągłych mikroreaktorów do deaminacji w pozycjach para: chlorki arylu, 5-azedye i chlorosulfonylacja, wkłady te zostały zgłoszone tylko w skali laboratoryjnej^{13,14,15,16,17}. Yu i jego współpracownicy opracowali ciągły proces syntezy fluorków arylu w skali kilogramów¹⁸. Wykazali, że poprawa wymiany ciepła i masy w systemie przepływowym byłaby korzystna zarówno dla procesu diazotyzacji, jak i procesu fluorowania. Używali jednak dwóch oddzielnych reaktorów o ciągłym przepływie; W związku z tym procesy diazotyzacji i rozkładu termicznego badano oddzielnie. Kolejny wkład został opublikowany przez Buchwalda i współpracowników¹⁹, w którym przedstawili hipotezę, że jeśli tworzenie produktu przebiega przez mechanizm SN2Ar lub SN1, to wydajność może zostać poprawiona poprzez zwiększenie stężenia źródła fluoru. Opracowali oni hybrydowy proces reaktora zbiornikowego z mieszadłem (CSTR), w którym sole diazonium są wytwarzane i zużywane w sposób ciągły i kontrolowany. Jednak wydajność wymiany ciepła i masy CSTR nie jest wystarczająco dobra jako reaktora przepływowego rurowego i nie można oczekiwać, że duży reaktor CSTR będzie używany z wybuchowymi solami diazonium w produkcji na dużą skalę. Następnie Naber i współpracownicy opracowali w pełni ciągły proces przepływu do syntezy 2-fluoroadeniny z 2,6-diaminopuryny²⁰. Okazało się, że egzotermiczna reakcja Balza-Schiemanna jest łatwiejsza do kontrolowania w sposób ciągły i że wymiary przewodów reaktora przepływowego wpływają na aspekty wymiany ciepła i kontroli temperatury - reaktor rurowy o dużych wymiarach wykazuje pozytywną poprawę. Jednak efekt zwiększenia skali reaktora rurowego będzie zauważalny, a słaba rozpuszczalność polarnej soli arylowo-diazoniowej w rozpuszczalnikach organicznych jest kłopotliwa dla statycznych reaktorów rurowych, które są narażone na ryzyko zablokowania. Mimo że osiągnięto znaczny postęp, nadal istnieją pewne problemy związane z wielkoskalowymi reakcjami Balza-Schiemanna. W związku z tym opracowanie ulepszonego protokołu, który zapewniłby szybki i skalowalny dostęp do fluorków arylu, jest nadal znaczące.

Wyzwania związane z przetwarzaniem reakcji Balza-Schiemanna na dużą skalę obejmują następujące:(i)niestabilność termiczną nagromadzonego pośredniego diazonium w krótkim okresie czasu²¹; (ii) długi czas rozpatrywania wniosków; oraz (iii) nierównomierne ogrzewanie lub obecność wody we fluoroboranie diazonu, prowadząca do niekontrolowanego rozkładu termicznego i zwiększonego powstawania produktów ubocznych^22,23. Dodatkowo (iv) w niektórych trybach przetwarzania przepływowego nadal wymagana jest izolacja półproduktu diazonium ze względu na jego niską rozpuszczalność¹⁴, który jest następnie wprowadzany do niekontrolowanej reakcji rozkładu. Nie można uniknąć ryzyka związanego z obchodzeniem się z dużą ilością soli diazoniowej w linii. W związku z tym istnieje znaczna korzyść z opracowania strategii ciągłego przepływu w celu rozwiązania wyżej wymienionych problemów i uniknięcia zarówno akumulacji, jak i izolacji niestabilnych gatunków diazonium.

Aby zapewnić z natury bezpieczniejszą produkcję chemikaliów w farmaceutykach, nasza grupa skupiła się na wieloetapowej technologii ciągłego przepływu. W niniejszej pracy stosujemy tę technologię do syntezy Balza-Schiemanna w skali kilogramowej w sposób eliminujący izolację arylowych soli diazoniowych, ułatwiając jednocześnie wydajną fluorację.

UWAGA: Dokładnie sprawdź właściwości i toksyczność opisanych tutaj substancji chemicznych pod kątem właściwego postępowania chemicznego z odpowiednim materiałem, zgodnie z kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS). Niektóre ze stosowanych chemikaliów są szkodliwe dla zdrowia i należy zachować szczególną ostrożność. Unikać wdychania i kontaktu tych materiałów ze skórą. Podczas całego procesu należy nosić odpowiednie środki ochrony osobistej.

1. Przygotowanie pasz do protokołu ciągłego przepływu

1. Zakup BF₃·Et₂O o stężeniu 8,1 mmol/ml. Oznaczyć szklaną butelkę 2,5 kg BF₃·Et₂O jako paszy A.
2. Przygotować roztwór substratu 1 jako paszę B. Dodać 12,7 l tetrahydrofuranu (THF) do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchomić mieszadło przy 150 obr./min, a następnie ostrożnie dodać 2-metylopirydyn-3-aminę (0,5 kg) do powyższego naczynia. Sprawdź wzrokowo, czy całkowicie się rozpuścił. Następnie zatrzymaj mieszadło i przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako Feed A.
   UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji Karla Fischera (KF) THF jest poniżej 0.5% w/w. Zawartość wody wpływa na wytwarzanie produktów ubocznych, takich jak hydrolizowany OH Imp-1; w związku z tym zastosowano bezwodny THF. Jeśli zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej przekracza 1%, procent produktu ubocznego wzrośnie do 5%. THF o zawartości wody <0,5% to normalny standard, nie ściśle dla bezwodnego standardu THF.
3. Przygotować roztwór azotynu tert-butylu jako paszę C. Dodać 10,7 l THF do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchom mieszadło z umiarkowaną prędkością obrotową i dodaj azotyn tert-butylu (0,53 kg) do powyższego naczynia. Mieszaj przez 10 minut. Następnie przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako paszę C.
4. Oznaczyć pojemnik z 25 L heptanem jako Feed D.
   UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji KF heptanu wynosi poniżej 0.5%. W tym protokole heptan odgrywa dwie role: i) rozcieńczanie zawiesin soli diazoniowej, które mogą spowolnić strumień gazu podczas procesu rozkładu diazonium; oraz ii) usunięcie zanieczyszczeń niepolarnych w procesie destylacji podczas rozdzielania faz po raz pierwszy.
5. Oznacz pojemnik z 2 litrami THF jako paszę E, która zostanie użyta jako roztwór myjący.

2. Konfiguracja sprzętu do ciągłego przepływu

1. Przygotować dwa moduły reaktora mikroprzepływowego o pojemności wewnętrznej reakcyjnej 9 ml, jeden dynamiczny reaktor rurowy o objętości wewnętrznej 500 ml reakcji, jedną pompę o stałym przepływie z głowicą pompy PTFE oraz trzy pompy o stałym przepływie z głowicą pompy o pojemności 316 l.
2. Zmontuj sprzęt zgodnie z arkuszem technologicznym procesu pokazanym w Rysunek 1. Przed użyciem sprawdź integralność mechaniczną wszystkich połączeń między pompami, rurociągami i reaktorami przepływowymi.
3. W przypadku pomp należy ustawić następujące natężenia przepływu: pompa A przy 23,8 ml/min; pompa B przy 3,4 ml/min; pompa C przy 22,8 ml/min; i pompa D przy 50 ml/min.
4. Utrzymać regulację temperatury, ustawiając temperaturę na wylocie płaszcza w strefie wstępnego mieszania i tworzenia soli diazoniowej na -5 °C, a temperaturę na wylocie płaszcza w strefie rozkładu termicznego na 60 °C.
5. W celu sprawdzenia bezpieczeństwa sprzętu i testu szczelności wykonaj następujące czynności.
   1. Umieść rurociągi dozujące pomp A, B, C i D w butelce Feed E. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.
   2. Uruchom pompy A, B, C i D. Powoli reguluj ciśnienie wsteczne do 3 barów.
   3. Obserwuj stabilność każdej pompy i sprawdź wszystkie złącza, rurociągi i reaktory pod kątem wycieków rozpuszczalnika.
   4. Obserwuj temperaturę wlotu i wylotu płaszcza każdej strefy oraz ciśnienie wlotowe każdej pompy w czasie rzeczywistym i sprawdź, czy mieszczą się one w docelowych zakresach.
   5. Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.

3. Przetwarzanie reakcji ciągłego przepływu

1. Rurociągi dozujące A, B, C i D należy umieścić odpowiednio w pompach A, B, C i D. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.
2. Uruchom pompy A i B jednocześnie i zarejestruj czas. Pompę C uruchomić po 30 s, a pompę D po 8 minutach.
3. Umieścić rurociąg odprowadzający w naczyniu odbierającym produkt po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.
4. Obserwuj i zapisuj temperaturę każdej strefy oraz ciśnienie każdej pompy.
5. Umieścić rurociąg dozujący B w paszy E po zakończeniu pompowania paszy B.
6. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów. Umieść rurociągi dozujące A, C i D w butelce Feed E.
7. Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach procesu mycia.

4. Destylacja rozpuszczalników organicznych

1. Dostosować wartość pH do 1-2, dodając 4 M HCl do naczynia zbiorczego produktu w temperaturze 20-30 °C.
2. Oddzielić warstwę wodną od zbiornika przejściowego.
   UWAGA: Po dodaniu 4 M HCl w celu dostosowania wartości pH, w naczyniu znajdują się dwie warstwy. Produkt został zakwaszony w postaci soli chlorowodorku, która może być rozpuszczona w dolnej warstwie wodnej, natomiast niektóre zanieczyszczenia niepolarne rozpuszczono w górnej warstwie heptanu.
3. Dostosować wartość pH powyższej oddzielonej warstwy wodnej do 9-10, dodając 20% NaOH w temperaturze 20-30 °C.
4. Dodać eter metylowy tert-butylu (5,4 l) do powyższego naczynia.
5. Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.
6. Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Zebrać warstwę organiczną do pojemnika i odprowadzić warstwę wodną do naczynia separatora.
7. Dodać eter ter-butylowo-metylowy (4,6 l) do naczynia separatora.
8. Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.
9. Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Przechowywać warstwę organiczną w naczyniu separatora, a warstwę wodną zebrać do pojemnika na odpady.
10. Dodać pierwszą część oddzielonej warstwy organicznej do naczynia separatora.
11. Umyj połączoną fazę organiczną 4% kwasem cytrynowym do pH 4-5.
12. Podzielić powyższą mieszaninę i przenieść warstwę organiczną do sprzętu do destylacji.
13. Destylować rozpuszczalniki organiczne w temperaturze 1 atm i temperaturze 60 °C, a następnie destylować próżniowo (25 mmHg) w temperaturze 60 °C w celu otrzymania produktu.

Modelowa reakcja jest pokazana w Rysunek 2. 2-metylopirydyno-3-amina (związek 1 w Rysunek 2) została wybrana jako materiał wyjściowy do przygotowania 2-metylopirydyno-3-fluorku (związek 3 w Rysunek 2) poprzez reakcję Balza-Schiemanna. Parametry eksperymentalne były systematycznie badane poprzez zmianę temperatury reakcji i czasu przebywania. Pasza A to 0,35 M 2-metylopirydyno-3-amina w THF. Pasza B to czysty BF3·Et2O w stężeniu 8,1 M. Pasz A i pasza B zostały po raz pierwszy wprowadzone do modułu mikroprzepływu wstępnego i chłodzącego. Następnie wsad C został załadowany do reaktora o dynamicznie mieszanym przepływie, aby połączyć się z wstępnie zmieszanym związkiem 1 i BF3·Et2O w celu wytworzenia soli diazoniowych. Ciało stałe zostało wystarczająco zdyspergowane do stanu zawiesiny w dynamicznym reaktorze rurowym bez blokowania rury. Stosunek molowy związku 1:BF3·Et2O: azotyn tert-butylu wynosi 1:3.4:1.2. Na koniec zawiesina diazoniowa została wprowadzona do reaktora mikroprzepływowego do dekompozycji termicznej. Wsad D został załadowany do strefy rozkładu termicznego w tym samym czasie, co zawiesina diazoniowa. Cała mieszanina została zebrana do naczynia zbiorczego produktu. Dalsze oczyszczanie prowadzono w sposób okresowy.

W porównaniu z wynikami partii (pokazanymi w >Tabeli 3), temperatura reakcji eksperymentów przepływowych była pomyślnie kontrolowana na poziomie 10 °C, otrzymując surowy produkt o czystości >70% HPLC (Tabela 1, Pozycja 5), która była wyższa niż to, co uzyskano w przetwarzaniu wsadowym (Tabela 3 i Plik uzupełniający 1). Głównymi zanieczyszczeniami powstającymi w reakcji są zhydrolizowany produkt/wodorotlenek arylowy zwany imp-1 i zredukowany materiał zwany imp-2 (plik uzupełniający 1 i plik uzupełniający 2). Często tworzy się imp-1 z wilgoci w układzie reakcyjnym. W związku z tym specyfikacja zawartości wody w rozpuszczalniku i współrozpuszczalniku została ustalona poniżej 0,5%. Typowym procesem wsadowym procesu eksperymentalnego była reakcja tworzenia diazonium przeprowadzona w suchym THF. Do wymieszanego roztworu 1 (10 g, 89,0 mmol) w THF (150 mL) w temperaturze -10 °C pod argonem, kroplami dodawano BF3·Et2O (38,18 g, 266 mmol). Po 0,5 h t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) dodawano kroplami, utrzymując temperaturę wewnętrzną od -20 do -10 °C. Po 1 godzinie powstały osady stałe. Ciało stałe powoli przenoszono do 150 ml n-heptanu w temperaturze 60 °C (uwaga dotycząca bezpieczeństwa: należy unikać izolacji ciała stałego; eksperymenty na małą skalę wykazały, że jest ono niestabilne w temperaturze 0 °C do temperatury pokojowej). Pozostałość podzielono na rozpuszczalniki organiczne i HCl (1 M aq., 50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nadMgSO4 i zagęszczono. Uzyskano prawie 6,1 g czerwonawo-brązowej oleistej cieczy z wydajnością 60%, analizowaną za pomocą MS, 1H NMR i 9F NMR (plik uzupełniający 3, plik uzupełniający 4 i plik uzupełniający 5).

Prawie 98% konwersji zostało osiągnięte w ciągu 10 minut czasu przebywania, gdy natężenie przepływu wynosi 50 mL/min (suma paszy A do C; Tabela 2, pozycja 2). Zwiększenie natężenia przepływu z 50 ml/min do 100 ml/min doprowadzi do tego, że w reakcji pozostanie dużo materiału wyjściowego (tabela 2, pozycja 3). Zmniejszenie natężenia przepływu może prowadzić do pełnego zużycia materiału wyjściowego (tabela 2, pozycja 1), ale wydajność produkcji będzie ograniczona. W związku z tym do zwiększenia skali produkcji wybrano natężenie przepływu 50 ml/min z dzienną wydajnością 72 l/dzień.

Rysunek 1: Schemat blokowy ciągłego przetwarzania przepływu. Istnieją trzy strefy: premiksowanie, tworzenie diazonium i strefa rozkładu termicznego. Wewnętrzna objętość każdego reaktora wynosi odpowiednio 9 ml, 500 ml i 9 ml. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Synteza 2-metylopirydyno-3-fluorku z 2-metyhlpyrydyno-3-aminy w reakcji Balza-Schiemanna. W procesie tym powstają dwa główne zanieczyszczenia, z których jedno jest produktem ubocznym hydrolizy imp-1, a drugie jest zredukowanym produktem ubocznym imp-2. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Tabela 1: Wpływ procesu tworzenia się diazonium na temperaturę. Standardowe natężenia przepływu pomp A, B, C i D wynoszą odpowiednio 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min i 50,0 ml/min. Czas przebywania jest określony w następujący sposób: strefa wstępnego mieszania 20 s, strefa tworzenia diazonium 600 s i strefa rozkładu termicznego 5,4 s. Temperatura reakcji rozkładu termicznego wynosi 60 °C.

Tabela 2: Wpływ procesów diazotyzacji i rozkładu termicznego na czas przebywania. Natężenie przepływu w strefie diazotyzacji jest sumą wsadów od A do C. Standardowa temperatura reakcji wynosi 0 °C. Objętość wewnętrzna strefy diazotyzacji wynosi 500 ml, a strefy rozkładu termicznego 9 ml.

Tabela 3: Porównanie procesów wsadowych i przepływowych. Wyniki IPC są pokazane w Pliku Uzupełniającym 1 i Pliku Uzupełniającym 2. Skróty: IPC = kontrola w trakcie procesu, HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa, Imp = zanieczyszczenie.

Plik uzupełniający 1: Wyniki IPC HPLC fluorowania w procesie wsadowym. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 2: Wyniki IPC HPLC fluorowania w procesie przepływu. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 3: Widmo MS 3. MS (ESI), obliczone m/z - 112,05 (M+H)+ i wykryte - 112,07. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 4: Widmo 1H NMR 3. 400 MHz w CDCl3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 5: 19F NMR widma 3. 376,5 MHz w CDCl3: δ-124,10. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Żaden z autorów tego protokołu nie ma żadnych konkurencyjnych interesów finansowych ani konfliktów interesów.