Artykuł metodologiczny

Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

DOI:

10.3791/64937

⸱

10 lutego 2023

 ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Przedstawiono szczegółowy, skalowalny protokół ciągłego przepływu do syntezy fluorku arylu z aminy arylowej w reakcji Balza-Schiemanna.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Zapotrzebowanie na aromatyczne fluorki stale rośnie w przemyśle farmaceutycznym i chemicznym. Reakcja Balza-Schiemanna jest prostą strategią otrzymywania fluorków arylu z amin arylowych poprzez otrzymywanie i przekształcanie produktów pośrednich tetrafluoroboranu diazonium. Istnieje jednak poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa związane z obchodzeniem się z arylowymi solami diazonium podczas zwiększania skali. W celu zminimalizowania zagrożenia przedstawiamy protokół ciągłego przepływu, który został z powodzeniem przeprowadzony w skali kilogramowej, który eliminuje izolację soli arylowo-diazoniowych, ułatwiając jednocześnie wydajną fluorację. Proces diazotyzacji przeprowadzono w temperaturze 10 °C z czasem przebywania 10 minut, a następnie proces fluorowania w temperaturze 60 °C z czasem przebywania 5,4 s z wydajnością około 70%. Czas reakcji został znacznie skrócony dzięki wprowadzeniu tego wieloetapowego systemu ciągłego przepływu.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Reakcja Balza-Schiemanna to klasyczna metoda zastępowania grupy diazonowej fluorem przez podgrzewanie ArN2+BF4− bez rozpuszczalnika1,2. Reakcja może być stosowana do szerokiej gamy substratów arylaminowych, co czyni ją ogólnie stosowanym podejściem do syntezy amin arylowych, które są często wykorzystywane do zaawansowanych półproduktów w przemyśle farmaceutycznym lub chemicznym2,3. Niestety, w reakcji Balza-Schiemanna często stosuje się trudne warunki reakcji, a reakcja generuje potencjalnie wybuchowe sole arylodiazonium4,5,6,7,8. Inne wyzwania związane z reakcją Balza-Schiemanna to powstawanie produktów ubocznych podczas procesu rozkładu termicznego i jego skromna wydajność. W celu zminimalizowania powstawania produktów ubocznych, dediazotację termiczną można przeprowadzić w rozpuszczalnikach niepolarnych lub przy użyciu czystych soli diazonium9,10, co oznacza, że sole arylodizanium powinny być wyizolowane. Jednak diazotyzacja amin aromatycznych jest na ogół egzotermiczna i szybka, co stanowi ryzyko związane z izolacją wybuchowej soli diazoniowej, zwłaszcza w produkcji na dużą skalę.

W ostatnich latach technologie syntezy ciągłego przepływu pomogły przezwyciężyć problemy związane z bezpieczeństwem związane z reakcjami Balza-Schiemanna11,12. Chociaż istnieje kilka przykładów diazotyzacji amin aromatycznych przy użyciu ciągłych mikroreaktorów do deaminacji w pozycjach para: chlorki arylu, 5-azedye i chlorosulfonylacja, wkłady te zostały zgłoszone tylko w skali laboratoryjnej13,14,15,16,17. Yu i jego współpracownicy opracowali ciągły proces syntezy fluorków arylu w skali kilogramów18. Wykazali, że poprawa wymiany ciepła i masy w systemie przepływowym byłaby korzystna zarówno dla procesu diazotyzacji, jak i procesu fluorowania. Używali jednak dwóch oddzielnych reaktorów o ciągłym przepływie; W związku z tym procesy diazotyzacji i rozkładu termicznego badano oddzielnie. Kolejny wkład został opublikowany przez Buchwalda i współpracowników19, w którym przedstawili hipotezę, że jeśli tworzenie produktu przebiega przez mechanizm SN2Ar lub SN1, to wydajność może zostać poprawiona poprzez zwiększenie stężenia źródła fluoru. Opracowali oni hybrydowy proces reaktora zbiornikowego z mieszadłem (CSTR), w którym sole diazonium są wytwarzane i zużywane w sposób ciągły i kontrolowany. Jednak wydajność wymiany ciepła i masy CSTR nie jest wystarczająco dobra jako reaktora przepływowego rurowego i nie można oczekiwać, że duży reaktor CSTR będzie używany z wybuchowymi solami diazonium w produkcji na dużą skalę. Następnie Naber i współpracownicy opracowali w pełni ciągły proces przepływu do syntezy 2-fluoroadeniny z 2,6-diaminopuryny20. Okazało się, że egzotermiczna reakcja Balza-Schiemanna jest łatwiejsza do kontrolowania w sposób ciągły i że wymiary przewodów reaktora przepływowego wpływają na aspekty wymiany ciepła i kontroli temperatury - reaktor rurowy o dużych wymiarach wykazuje pozytywną poprawę. Jednak efekt zwiększenia skali reaktora rurowego będzie zauważalny, a słaba rozpuszczalność polarnej soli arylowo-diazoniowej w rozpuszczalnikach organicznych jest kłopotliwa dla statycznych reaktorów rurowych, które są narażone na ryzyko zablokowania. Mimo że osiągnięto znaczny postęp, nadal istnieją pewne problemy związane z wielkoskalowymi reakcjami Balza-Schiemanna. W związku z tym opracowanie ulepszonego protokołu, który zapewniłby szybki i skalowalny dostęp do fluorków arylu, jest nadal znaczące.

Wyzwania związane z przetwarzaniem reakcji Balza-Schiemanna na dużą skalę obejmują następujące:(i)niestabilność termiczną nagromadzonego pośredniego diazonium w krótkim okresie czasu21; (ii) długi czas rozpatrywania wniosków; oraz (iii) nierównomierne ogrzewanie lub obecność wody we fluoroboranie diazonu, prowadząca do niekontrolowanego rozkładu termicznego i zwiększonego powstawania produktów ubocznych22,23. Dodatkowo (iv) w niektórych trybach przetwarzania przepływowego nadal wymagana jest izolacja półproduktu diazonium ze względu na jego niską rozpuszczalność14, który jest następnie wprowadzany do niekontrolowanej reakcji rozkładu. Nie można uniknąć ryzyka związanego z obchodzeniem się z dużą ilością soli diazoniowej w linii. W związku z tym istnieje znaczna korzyść z opracowania strategii ciągłego przepływu w celu rozwiązania wyżej wymienionych problemów i uniknięcia zarówno akumulacji, jak i izolacji niestabilnych gatunków diazonium.

Aby zapewnić z natury bezpieczniejszą produkcję chemikaliów w farmaceutykach, nasza grupa skupiła się na wieloetapowej technologii ciągłego przepływu. W niniejszej pracy stosujemy tę technologię do syntezy Balza-Schiemanna w skali kilogramowej w sposób eliminujący izolację arylowych soli diazoniowych, ułatwiając jednocześnie wydajną fluorację.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

UWAGA: Dokładnie sprawdź właściwości i toksyczność opisanych tutaj substancji chemicznych pod kątem właściwego postępowania chemicznego z odpowiednim materiałem, zgodnie z kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS). Niektóre ze stosowanych chemikaliów są szkodliwe dla zdrowia i należy zachować szczególną ostrożność. Unikać wdychania i kontaktu tych materiałów ze skórą. Podczas całego procesu należy nosić odpowiednie środki ochrony osobistej.

1. Przygotowanie pasz do protokołu ciągłego przepływu

  1. Zakup BF3·Et2O o stężeniu 8,1 mmol/ml. Oznaczyć szklaną butelkę 2,5 kg BF3·Et2O jako paszy A.
  2. Przygotować roztwór substratu 1 jako paszę B. Dodać 12,7 l tetrahydrofuranu (THF) do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchomić mieszadło przy 150 obr./min, a następnie ostrożnie dodać 2-metylopirydyn-3-aminę (0,5 kg) do powyższego naczynia. Sprawdź wzrokowo, czy całkowicie się rozpuścił. Następnie zatrzymaj mieszadło i przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako Feed A.
    UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji Karla Fischera (KF) THF jest poniżej 0.5% w/w. Zawartość wody wpływa na wytwarzanie produktów ubocznych, takich jak hydrolizowany OH Imp-1; w związku z tym zastosowano bezwodny THF. Jeśli zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej przekracza 1%, procent produktu ubocznego wzrośnie do 5%. THF o zawartości wody <0,5% to normalny standard, nie ściśle dla bezwodnego standardu THF.
  3. Przygotować roztwór azotynu tert-butylu jako paszę C. Dodać 10,7 l THF do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchom mieszadło z umiarkowaną prędkością obrotową i dodaj azotyn tert-butylu (0,53 kg) do powyższego naczynia. Mieszaj przez 10 minut. Następnie przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako paszę C.
  4. Oznaczyć pojemnik z 25 L heptanem jako Feed D.
    UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji KF heptanu wynosi poniżej 0.5%. W tym protokole heptan odgrywa dwie role: i) rozcieńczanie zawiesin soli diazoniowej, które mogą spowolnić strumień gazu podczas procesu rozkładu diazonium; oraz ii) usunięcie zanieczyszczeń niepolarnych w procesie destylacji podczas rozdzielania faz po raz pierwszy.
  5. Oznacz pojemnik z 2 litrami THF jako paszę E, która zostanie użyta jako roztwór myjący.

2. Konfiguracja sprzętu do ciągłego przepływu

  1. Przygotować dwa moduły reaktora mikroprzepływowego o pojemności wewnętrznej reakcyjnej 9 ml, jeden dynamiczny reaktor rurowy o objętości wewnętrznej 500 ml reakcji, jedną pompę o stałym przepływie z głowicą pompy PTFE oraz trzy pompy o stałym przepływie z głowicą pompy o pojemności 316 l.
  2. Zmontuj sprzęt zgodnie z arkuszem technologicznym procesu pokazanym w Rysunek 1. Przed użyciem sprawdź integralność mechaniczną wszystkich połączeń między pompami, rurociągami i reaktorami przepływowymi.
  3. W przypadku pomp należy ustawić następujące natężenia przepływu: pompa A przy 23,8 ml/min; pompa B przy 3,4 ml/min; pompa C przy 22,8 ml/min; i pompa D przy 50 ml/min.
  4. Utrzymać regulację temperatury, ustawiając temperaturę na wylocie płaszcza w strefie wstępnego mieszania i tworzenia soli diazoniowej na -5 °C, a temperaturę na wylocie płaszcza w strefie rozkładu termicznego na 60 °C.
  5. W celu sprawdzenia bezpieczeństwa sprzętu i testu szczelności wykonaj następujące czynności.
    1. Umieść rurociągi dozujące pomp A, B, C i D w butelce Feed E. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.
    2. Uruchom pompy A, B, C i D. Powoli reguluj ciśnienie wsteczne do 3 barów.
    3. Obserwuj stabilność każdej pompy i sprawdź wszystkie złącza, rurociągi i reaktory pod kątem wycieków rozpuszczalnika.
    4. Obserwuj temperaturę wlotu i wylotu płaszcza każdej strefy oraz ciśnienie wlotowe każdej pompy w czasie rzeczywistym i sprawdź, czy mieszczą się one w docelowych zakresach.
    5. Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.

3. Przetwarzanie reakcji ciągłego przepływu

  1. Rurociągi dozujące A, B, C i D należy umieścić odpowiednio w pompach A, B, C i D. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.
  2. Uruchom pompy A i B jednocześnie i zarejestruj czas. Pompę C uruchomić po 30 s, a pompę D po 8 minutach.
  3. Umieścić rurociąg odprowadzający w naczyniu odbierającym produkt po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.
  4. Obserwuj i zapisuj temperaturę każdej strefy oraz ciśnienie każdej pompy.
  5. Umieścić rurociąg dozujący B w paszy E po zakończeniu pompowania paszy B.
  6. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów. Umieść rurociągi dozujące A, C i D w butelce Feed E.
  7. Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach procesu mycia.

4. Destylacja rozpuszczalników organicznych

  1. Dostosować wartość pH do 1-2, dodając 4 M HCl do naczynia zbiorczego produktu w temperaturze 20-30 °C.
  2. Oddzielić warstwę wodną od zbiornika przejściowego.
    UWAGA: Po dodaniu 4 M HCl w celu dostosowania wartości pH, w naczyniu znajdują się dwie warstwy. Produkt został zakwaszony w postaci soli chlorowodorku, która może być rozpuszczona w dolnej warstwie wodnej, natomiast niektóre zanieczyszczenia niepolarne rozpuszczono w górnej warstwie heptanu.
  3. Dostosować wartość pH powyższej oddzielonej warstwy wodnej do 9-10, dodając 20% NaOH w temperaturze 20-30 °C.
  4. Dodać eter metylowy tert-butylu (5,4 l) do powyższego naczynia.
  5. Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.
  6. Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Zebrać warstwę organiczną do pojemnika i odprowadzić warstwę wodną do naczynia separatora.
  7. Dodać eter ter-butylowo-metylowy (4,6 l) do naczynia separatora.
  8. Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.
  9. Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Przechowywać warstwę organiczną w naczyniu separatora, a warstwę wodną zebrać do pojemnika na odpady.
  10. Dodać pierwszą część oddzielonej warstwy organicznej do naczynia separatora.
  11. Umyj połączoną fazę organiczną 4% kwasem cytrynowym do pH 4-5.
  12. Podzielić powyższą mieszaninę i przenieść warstwę organiczną do sprzętu do destylacji.
  13. Destylować rozpuszczalniki organiczne w temperaturze 1 atm i temperaturze 60 °C, a następnie destylować próżniowo (25 mmHg) w temperaturze 60 °C w celu otrzymania produktu.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Modelowa reakcja jest pokazana w Rysunek 2. 2-metylopirydyno-3-amina (związek 1 w Rysunek 2) została wybrana jako materiał wyjściowy do przygotowania 2-metylopirydyno-3-fluorku (związek 3 w Rysunek 2) poprzez reakcję Balza-Schiemanna. Parametry eksperymentalne były systematycznie badane poprzez zmianę temperatury reakcji i czasu przebywania. Pasza A to 0,35 M 2-metylopirydyno-3-amina w THF. Pasza B to czysty BF3·Et2O w stężeniu 8...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Protokół ciągłego przepływu w reakcji Balza-Schiemanna został z powodzeniem przeprowadzony dzięki połączeniu reaktora z przepływem mikrokanałowym i reaktora o dynamicznie mieszanym przepływie. Strategia ta ma kilka zalet w porównaniu z procesem wsadowym: (i) jest bezpieczniejsza przy kontrolowanym tworzeniu soli diazoniowej; (ii) jest bardziej podatny na wyższą temperaturę reakcji, 10 °C w porównaniu z -20 °C; oraz (iii) jest bardziej wydajny bez izolacji półproduktu diazonium, dwóch etapów w jednym ciągłym procesie. W s...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Żaden z autorów tego protokołu nie ma żadnych konkurencyjnych interesów finansowych ani konfliktów interesów.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Chcielibyśmy podziękować za wsparcie Programu Nauki i Technologii w Shenzhen (Grant No. KQTD20190929172447117).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
2-metylopirydyno-3-aminaRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, Woda firmy KF ≤
Pompa tłokowa o stałym przepływie 0,5% 316LOushisheng (Beijing) Technology Co., LtdDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
Kwas cytrynowyTitan Technology Co., LtdG83162G
con. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
Reaktor o przepływie dynamicznie mieszanymAutichem LtdDM500316L reator o objętości wewnętrznej 500 ml
HeptanShenzhen HuachangHCH606Water firmy KF ≤ 0,5%
reaktor mikroprzepływowyCorning Reactor Technology Co., LtdG1 Galss AFRSzklany moduł z 9 ml objętości wewnętrznej
Pompa tłokowa o stałym przepływie z PTFESanotac ChinyMPF1002C
Wodorotlenek soduFoshang Xilong Huagong1010310101700
eter metylowy tert-butyluTitan Technology Co., Ltd01153694
tert-butyl azotynyWhmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930Woda firmy KF ≤ 0,5 %
o objętości wewnętrznej

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Synteza fluork w arylowychtworzenie soli diazoniowychfluorki aromatycznechemia przep ywowaprodukcja chemii subtelnejsynteza farmaceutycznaspektrometria masanaliza NMR

Powiązane artykuły