Wielośladowe badania metabolizmu tlenu i glukozy w mózgu przy użyciu skanera pozytonowej tomografii emisyjnej i tomografii komputerowej czasu przelotu

Podsumowanie

Ilościowe pomiary metabolizmu tlenu i glukozy za pomocą PET są uznanymi technologiami, ale szczegóły praktycznych protokołów są rzadko opisane w literaturze. W artykule przedstawiono praktyczny protokół, który z powodzeniem został wdrożony na najnowocześniejszym skanerze pozytonowej tomografii emisyjnej i tomografii komputerowej.

Streszczenie

Autorzy opracowali paradygmat wykorzystujący pozytonową tomografię emisyjną (PET) z wieloma znacznikami radiofarmaceutycznymi, który łączy pomiary mózgowej przemiany materii glukozy (CMRGlc), mózgowej przemiany materii tlenu (CMRO₂), mózgowego przepływu krwi (CBF) i objętości krwi mózgowej (CBV), czego kulminacją są szacunki glikolizy tlenowej mózgu (AG). Te szacunki in vivo oksydacyjnego i nieoksydacyjnego metabolizmu glukozy są istotne dla badań nad ludzkim mózgiem w zdrowiu i chorobie. Najnowsze skanery pozytonowej tomografii emisyjnej i tomografii komputerowej (PET-CT) zapewniają obrazowanie czasu przelotu (TOF) oraz krytyczną poprawę rozdzielczości przestrzennej i redukcji artefaktów. Doprowadziło to do znacznej poprawy obrazowania przy niższych dawkach radioznaczników.

Zoptymalizowane metody dla najnowszych skanerów PET-CT polegają na podawaniu sekwencji wdychanych tlenku węgla (CO) i tlenu (_O2) znakowanego ¹⁵O, dożylnie wody znakowanej ¹⁵O (H₂O) i ¹⁸F-deoksyglukozy (FDG) - wszystko w ciągu 2 lub 3 godzin sesji skanowania, które dają wysokiej rozdzielczości, ilościowe pomiary CMRGlc, CMRO₂, CBF, CBV i AG. W artykule opisano praktyczne aspekty skanowania przeznaczonego do ilościowego określania metabolizmu mózgu za pomocą znacznikowych modeli kinetycznych i próbek krwi tętniczej oraz przedstawiono przykłady pomiarów obrazowych metabolizmu ludzkiego mózgu.

Wprowadzenie

Ludzki mózg jest dużym konsumentem tlenu i glukozy do metabolizmu. Część metabolizmu glukozy w zdrowym ludzkim mózgu zachodzi poza zużyciem tlenu, znanym jako glikoliza tlenowa mózgu (AG), której cele są intensywnie badane1^,2,3,4,5. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych i ludziach wskazują na związek między AG a rozwojem i starzeniem się, rozwojem synaps i neurytów, pamięcią, odkładaniem się amyloidu w chorobie Alzheimera oraz funkcją i chorobą istoty białej^{1,6,7,8,9,10,11,12,13}. W związku z tym istnieje ciągłe zainteresowanie badaniem AG i innych aspektów metabolizmu mózgu, aby lepiej zrozumieć ludzki mózg w miarę starzenia się i ponoszenia urazów i chorób.

Obecnie metody oceny ludzkiego mózgu AG in vivo wymagają obrazowania PET za pomocą wielu radioznaczników tlenu i glukozy do pomiaru każdego z mózgowych wskaźników metabolizmu glukozy (CMRGlc)¹⁴, mózgowy metabolizm tlenu (CMRO₂)¹⁵, mózgowy przepływ krwi (CBF)¹⁶, oraz objętość krwi mózgowej (CBV)¹⁷. Poza obrazowaniem, ilościowy pomiar metabolizmu mózgu za pomocą PET wymaga innych złożoności, w tym oceny funkcji wejściowej tętnicy, zwykle poprzez inwazyjną kaniulację tętniczą i pobieranie próbek; upewnienie się, że uczestnicy dokładnie przestrzegają instrukcji dotyczących wdychania radioznacznika, jednocześnie ograniczając ruchy głowy; bezpieczne i skuteczne obchodzenie się z radioznacznikami o bardzo krótkim okresie półtrwania (2 min); zarządzanie dużymi zbiorami danych; oraz wykonywanie zaawansowanych metod analitycznych w celu dokładnego obliczenia parametrów metabolicznych. Godne uwagi są również ograniczenia związane z używaniem [¹⁸F]FDG do szacowania CMRGlc^5,14.

Ten protokół odnosi się do praktycznych kwestii, które są najbardziej istotne dla udanych pomiarów ilościowego metabolizmu mózgu z naszego doświadczenia. Protokół ten zawiera opis podstawowych procedur i uwagi ostrzegawcze dotyczące unikania typowych błędów. Odracza staranne omówienie bardziej ogólnych zasad metabolizmu, neurobiologii, obrazowania, kinetyki znaczników i metod wnioskowania na podstawie obrazowania PET radioznacznika. Grupą docelową są nowicjusze w pomiarach metabolicznych za pomocą PET, a także bardziej doświadczeni badacze PET i klinicyści zainteresowani zastosowaniem radioznaczników ¹⁵O. Protokół ten zakłada znajomość badań obrazowych na ludziach, inwazyjnych procedur medycznych, radioznaczników i ilościowych metod wnioskowania. Istnieje wiele doskonałych odniesień do obrazowania mózgu PET w ogóle¹⁸, a dla ¹⁵O-tlenowych PET bardziej szczegółowo¹⁹. Dla [¹⁸F]FDG, jak również innych praktycznych kwestii związanych z wykonywaniem PET, Centrum PET w Turku udostępnia cenne materiały referencyjne, jak również linki do obszernej literatury dotyczącej badań podstawowych²⁰.

Sekcje protokołu rozpoczynają się od istotnych rozważań dotyczących wyboru uczestników, które są niezbędne do zgodności i udanego skanowania. Następnie w protokole przedstawiono aspekty związane ze wspomaganiem skanowania za pomocą rezonansu magnetycznego w kierunku neuroanatomii. Następnie w protokole opisano kliniczne zlecenia laboratoryjne, które obejmują pomiary ważne dla ilościowego określenia metabolizmu tlenu i glukozy. Następnie w protokole wymieniono kwestie związane z cyklotronem i dostarczaniem radiofarmaceutyków. Opisy przyjmują jedynie perspektywę badaczy pracujących w miejscu opieki nad pacjentem w placówce obrazowania, pomijając względy wymagane od urządzeń cyklotronowych i personelu. Następnie protokół szczegółowo opisuje przygotowanie i zarządzanie liniami tętniczymi. Ustanowienie i utrzymanie linii arteryjnych wymaga spełnienia kryteriów zgodności specyficznych dla instytucji, a protokół określa udane przepływy pracy. Następnie protokół zawiera podstawowe procedury operacyjne skanowania za pomocą PET, w tym szczegóły dotyczące pozycjonowania uczestnika, tomografii komputerowej w celu korekcji tłumienia, podawania radiofarmaceutyków i wykonywania pomiarów tętnic. Pobieranie próbek żylnych omawia potencjalne alternatywy dla pobierania próbek tętniczych w pomiarach CMRGlc z [¹⁸F]FDG. Sekcja poświęcona rekonstrukcji obrazu PET i przechowywaniu danych zawiera szczegółowe informacje na temat parametrów oprogramowania i praktycznych zagadnień technologii informatycznych. W sekcji dotyczącej wypisu ze szpitala i działań następczych po uczestniku zwrócono uwagę na informacje niezbędne dla bezpieczeństwa uczestników. Omówiono również ważne czynności związane z kalibracją. Wiele odpowiednich metod analizy i modeli kinetycznych jest dobrze opisanych w opublikowanych raportach naukowych i ich licznych poprzednikach; W związku z tym protokół ten w dużej mierze kieruje czytelnika do odniesień do opublikowanych podejść. Reprezentatywne wyniki ilustrują pomyślne wdrożenie protokołów. W części dyskusyjnej omówiono korzystne aspekty i ograniczenia protokołu, jego potencjał w neuronauce człowieka oraz kwestie związane z bezpieczeństwem.

Protokół

UWAGA: Instytucjonalna Komisja Rewizyjna i Komitet Badań nad Lekami Radioaktywnymi Szkoły Medycznej Uniwersytetu Waszyngtońskiego zatwierdziły wszystkie badania w oparciu o protokół opisany poniżej. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą pisemną zgodę przed udziałem w badaniach naukowych opartych na poniższym protokole. Szczegółowe informacje dotyczące całego sprzętu, materiałów i odczynników użytych w tym protokole można znaleźć w Tabeli Materiałów.

1. Wybór uczestnika

1. Kryteria włączenia
   1. Uwzględnij tylko pełnoletnich uczestników. Upewnij się, że uczestnicy mogą postępować zgodnie z procedurami badania, w tym instrukcjami dotyczącymi wdychania gazów radiofarmaceutycznych, oraz są w stanie wyrazić świadomą zgodę lub zgodę z odpowiednią zgodą zastępczą. Upewnij się, że uczestnicy mogą wykonywać obrazowanie w pozycji leżącej do 2-3 godzin z przerwami i nieprzerwanie przez 60 minut bez przerw.
2. Kryteria wykluczenia
   1. Wyklucz uczestników, którzy mają przeciwwskazania do badań nad lekami radioaktywnymi, takie jak ciąża w czasie PET. Wyklucz uczestników z przeciwwskazaniami do rezonansu magnetycznego, ponieważ rezonans magnetyczny jest wymagany do rejestracji obrazu anatomicznego, normalizacji przestrzennej i częściowej korekcji objętości.
   2. Wyklucz uczestników z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do kaniulacji tętnicy promieniowej, gdy ma być wykonana kaniulacja tętnicy promieniowej. Wyklucz uczestników ze znaczną niedokrwistością lub tych, którzy niedawno oddali produkty krwiopochodne, ponieważ inwazyjne pobieranie próbek tętniczych powoduje całkowitą utratę objętości krwi, która może przekroczyć 100 ml.
   3. Należy wykluczyć uczestników z poważnymi chorobami płuc, ponieważ ich zdolność do skutecznego wdychania i wymiany znakowanych [¹⁵O]O₂ i [¹⁵O]CO w płucach może być upośledzona. Wyklucz osoby z trwającymi chorobami medycznymi poza tymi, które są przedmiotem zainteresowania, które prawdopodobnie znacząco zmienią metabolizm mózgowy i przepływ krwi.
      UWAGA: Zależy to od konkretnych celów i zadań konkretnego projektu, na przykład, jeśli projekt koncentruje się na zdrowym starzeniu się, wśród kryteriów wykluczenia mogą znajdować się duże udary lub niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
   .
   4. Wyklucz uczestników, którzy nie mogą osiągnąć poziomu glukozy we krwi poniżej 165 mg/dl przed podaniem [¹⁸F]FDG.

2. Rezonans magnetyczny w neuroanatomii

1. Zaplanuj rezonans magnetyczny przed skanowaniem PET. Zapewnij protokół MRI dla skanera 3T, który zawiera sekwencję impulsów szybkiego echa gradientowego (MPRAGE) przygotowaną przez namagnesowanie o izotropowej rozdzielczości 0,8-1,0 mm i, najlepiej, prospektywne metody korekcji ruchu²¹.
   UWAGA: Prospektywna korekcja ruchu zapewnia dodatkową optymalizację anatomii T1w do stosowania w fuzji z obrazowaniem PET, ale jest mało prawdopodobne, aby pominięcie prospektywnej korekcji ruchu miało duże konsekwencje dla obecnego obrazowania PET u uczestników, którzy przestrzegają unikania ruchów głowy. Wysokiej jakości anatomia T1w ma znaczenie dla częściowej korekcji objętości PET^22,23.
2. Zdobądź neuroanatomiczny rezonans magnetyczny do regionalnych parcelacji i segmentacji, rejestracji w atlasie i częściowych korekt objętości. Zweryfikuj powodzenie neuroanatomicznego rezonansu magnetycznego przed zaplanowaniem i poddaniem uczestnika inwazyjnym liniom tętniczym i radiofarmaceutykom.

3. Zamówienia laboratoryjne

1. Zamów gazometrię krwi tętniczej, hemoglobinę, hematokryt i glukozę w osoczu w certyfikowanych laboratoriach. Zamów ilościową oksyhemoglobinę, karboksyhemoglobinę i methemoglobinę dla palaczy i osób ze schorzeniami związanymi ze zmienionymi hemoglobinami.
2. Pomiar pulsoksymetrii za pomocą zatwierdzonych urządzeń, takich jak te przeznaczone do krytycznej opieki medycznej.

4. Dostawa radiofarmaceutyków

UWAGA: Pomiar metabolizmu tlenu w mózgu i AG za pomocą PET wymaga urządzenia cyklotronowego zdolnego do produkcji i dostarczania radiofarmaceutyków ¹⁵O, które mają okres półtrwania 122 s. Transport farmaceutyków promieniotwórczych między urządzeniem cyklotronowym a skanerem PET musi być wystarczająco szybki i niezawodnie, aby zapewnić odpowiednie dawkowanie w czasie podawania radioznacznika.

1. Upewnij się, że wszystkie kalibratory dawki promieniotwórczości są zasilane i poczekaj na wystarczające rozgrzanie przyrządu (zazwyczaj co najmniej 60 minut).
2. W przypadku gazowych radiofarmaceutyków należy umieścić kanister z gazem w osłonie i wbudowany w niego kalibrator dawki pikoamperomierza w pobliżu suwnicy PET skanera PET. Upewnij się, że są bezpiecznie zamocowane sterylizowane mieszki rozprężne, filtr cząstek stałych, rurki polimerowe z tworzywa sztucznego o dużej średnicy, zacisk i jednorazowy ustnik. Zobacz Rysunek 1.
3. Kompletne procedury zapewnienia jakości dla nylonowych przewodów gazowych o średnicy wewnętrznej 1/8 cala, pod wydechem, z cyklotronu w celu dostarczania [¹⁵O]CO i [¹⁵O]O₂. Pełne zapewnienie jakości oczyszczonych źródeł wodoru i jednostek przetwórczych do wytwarzania radiofarmaceutycznego [¹⁵O]H₂O jako pochodnej [¹⁵O]O₂ do późniejszego wtrysku. Zobacz Rysunek 1.

5. Linie tętnicze

1. Umieszczanie i zarządzanie
   1. Kankaniutacja tętnicy promieniowej po konsultacji z lekarzem ze specjalizacją w zakresie rutynowego umieszczania linii tętniczych, na przykład radiologii interwencyjnej, anestezjologii lub medycyny intensywnej terapii.
      1. Należy udostępnić urządzenie ultrasonograficzne z sondą odpowiednią do obrazowania tętnicy promieniowej.
      2. Zaopatrz lekarza interwencyjnego w preferowane materiały eksploatacyjne do umieszczenia linii tętniczej, najczęściej zestaw z prowadnikiem, który implementuje technikę Seldingera.
      3. Dołożyć wszelkich starań, aby wprowadzić angiocewnik w niedominującą rękę uczestnika.
   2. Oceń i zarządzaj uczestnikiem przez cały proces kaniulacji tętnicy promieniowej, korzystając z usług doświadczonej pielęgniarki lub równoważnego pracownika służby zdrowia.
      1. Zapewnić krążenie tętnicze poboczne ręki za pomocą ultradźwięków.
      2. Przygotuj i zarządzaj sterylnym polem podczas kaniulacji tętniczej.
      3. Pomóż lekarzowi interwencyjnemu w sterylnych procedurach kaniulacji.
      4. Zalać sztywne przewody ciśnieniowe i dostarczyć zwykłą sól fizjologiczną pod ciśnieniem 300 mm Hg.
   3. Wykonuj ciągłe zarządzanie linią tętniczą podczas protokołu 2-3 godzin, w tym rutynowe monitorowanie przebiegów ciśnienia tętniczego i manipulację obwodami linii tętniczej. W celu ciągłego pobierania próbek tętniczych należy przełączyć zawory odcinające w linii z dostarczania ciśnienia wstecznego do tętnicy promieniowej na ekstrakcję krwi tętniczej przez pompowanie perystaltyczne na płukanie i utrzymywanie dostępu do tętnicy promieniowej. Podczas zalewania odcinków linii, które nigdy nie wpływają do tętnicy promieniowej, należy przepłukać roztworami heparynizowanymi (do 10 U/ml), aby pomóc w utrzymaniu drożności.
      UWAGA: Jeśli to możliwe, należy zminimalizować stosowanie heparyny w celu utrzymania cewnika tętnicy promieniowej, biorąc pod uwagę niepewne dowody jego skuteczności i aby uniknąć ryzyka wywołania małopłytkowości wywołanej heparyną.
   4. Użyj formowalnej, ale sztywnej deski na ramię, aby zabezpieczyć cewnik i linie tętnicy promieniowej. Upewnij się, że powtarzające się manipulacje kranami nie zakłócają cewnika tętnicy promieniowej.
   5. Przed każdym podaniem radioznacznika należy potwierdzić prawidłowe kształty ciśnienia tętniczego, aby zapewnić drożność cewnika tętnicy promieniowej.
2. Detektory gamma do próbek tętniczych
   UWAGA: Użyj sondy wykrywającej gamma i pompy perystaltycznej do pomiaru funkcji wejścia tętniczego. Chociaż ręcznie pobierane próbki są możliwe do pobrania dla [¹⁸F]FDG i innych radioznaczników o dłuższym okresie połowicznego rozpadu, zastosowanie sekwencji czterech szybkich skanów ¹⁵O jest znacznie ułatwione dzięki automatycznemu pobieraniu próbek za pomocą pompy perystaltycznej i detektora gamma wystarczająco kompaktowego, aby można go było umieścić obok dłoni uczestnika.
   1. Zespoły linii tętniczej należy umieścić jak najbliżej cewnika tętnicy promieniowej, aby wykonać pomiary z minimalną dyspersją i opóźnieniem na sondzie wykrywającej promieniowanie gamma. Upewnij się, że ścieżka od miejsca kaniulacji przez zespoły liniowe do sondy detekcji gamma jest zgodna z danymi kalibracyjnymi dostępnymi dla zespołu linii.
   2. Zasilanie ciągłe przez zasilacz awaryjny w celu zapewnienia stabilności fotopowielaczy dla koincydencyjnych detektorów gamma. Do wykrywania koincydencji użyj okien czasowych 100 ns i upewnij się, że nominalna czułość wykrywania wynosi co najmniej 2,4 cps ^{kBq-1 mL-1} z liniowością <1% przez 10 kcps.
      UWAGA: Falowody wypełnione cieczą do wykrywania koincydencji są delikatne i wymagają ostrożności podczas obsługi i transportu z obszarów magazynowych do zestawu PET.

6. Skanowanie

1. Zminimalizuj ruchy głowy
   1. Przed skanowaniem poinformuj uczestnika, jak ważne jest unikanie ruchów głowy podczas skanowania.
2. Pozycjonowanie uczestników badania
   1. Upewnij się, że konfiguracje sprzętowe i programowe PET-CT umożliwiają skanowanie z ułożeniem głowy lub stóp uczestnika badania. Jeśli to możliwe, preferuj pozycję stóp do przodu dla PET, tak aby kończyny i tułów uczestnika leżały poza suwnicą PET, głowa uczestnika pozostała wyśrodkowana w suwnicy PET, a suwnica CT pozostała niezajęta (Rysunek 1).
   2. Poprowadź i ustaw uczestnika tak, aby leżał na obniżonym stole bramowym zgodnie ze wszystkimi istniejącymi wcześniej protokołami skanowania PET-CT u ludzi, takimi jak zapewnienie niedawnego oddawania moczu, noszenie odpowiedniej odzieży oraz zdejmowanie okularów, biżuterii lub ozdób do włosów niekompatybilnych ze skanerem.
   3. Upewnij się, że wszystkie linie tętnicze i żylne są nienaruszone, gdy stół bramowy wsuwa się w otwór skanera. Zapewnić ciągłe połączenie przewodów tętniczych ze źródłami soli fizjologicznej pod ciśnieniem. Upewnij się, że pompy perystaltyczne, sondy detekcji gamma i wszelkie inne urządzenia, które nie mogą przejść przez otwór skanera, a następnie ponownie podłączyć.
   4. Zadbaj o komfort uczestnika, a w szczególności odpowiednie poduszki do ułożenia głowy, szyi, kręgosłupa, bioder i zgięcia nóg. Zapewnij wygodne ułożenie głowy na swobodnie ustawionych zagłówkach piankowych, a następnie przymocuj czoło uczestnika do stołu bramowego za pomocą elastycznej, samoprzylepnej, samousuwalnej owijki jako przypomnienie dla uczestnika, aby unikał ruchów głowy. Zapewnij wystarczającą ilość zapewniających komfort termiczny. Upewnij się, że uczestnik rozumie konieczność unikania ruchów głowy podczas tomografii komputerowej i badania PET.
      UWAGA: Zagłówki i elastyczne owijki znacznie ograniczają ruchy głowy nawet u uczestników z zaburzeniami poznawczymi.
   5. Upewnij się, że stół bramowy przechodzi przez otwór skanera, aż kończyny i tułów uczestnika znajdą się poza portalem CT, a głowa uczestnika zostanie wyśrodkowana w gantry CT. Wyrównaj linię kantomeatalną uczestnika z pionowymi znacznikami laserowymi po wejściu na gantry CT, a następnie ustaw podbródek nieco niżej. Wykonaj tomografię komputerową zgodnie z poniższym opisem. Potwierdź w tomografii komputerowej, że to ustawienie obejmuje cały mózg i móżdżek w polu widzenia PET.
   6. Upewnij się, że stół bramowy przechodzi przez otwór skanera, aż głowa uczestnika zostanie wyśrodkowana w suwnicy PET. Zapewnić odpowiedni dostęp do linii tętniczych i żylnych, a także odpowiednie wyprostowanie nadgarstka, aby pomieścić kaniulację tętnicy promieniowej. Upewnij się, że otwory wentylacyjne w suficie mogą skutecznie usuwać przypadkowo wydychane gazy radioznacznikowe w pobliżu krawędzi suwnicy PET. Wykonaj CT i PET zgodnie z opisem poniżej w krokach 6.3-6.5.
   7. Rutynowo monitoruj uczestnika podczas PET, oceniając komfort uczestnika przy minimalnej komunikacji werbalnej podczas skanowania.
      UWAGA: Ułożenie stóp do przodu ułatwia podawanie gazów radioznacznikowych dzięki lepszej komunikacji i ulepszonej manipulacji przewodami inhalacyjnymi. Jednak w przypadku większości stołów bramowych ustawienie stóp do przodu może być niezgodne z użyciem termoplastycznych masek przytrzymujących głowę. Ułożenie stóp do przodu może być również niezgodne z urządzeniami, które osłaniają głowę przed emisjami pochodzącymi z ciała znajdującego się niżej od głowy. Takie tarcze mogą w przeciwnym razie redukować losowe przedmioty pochodzące z ciała.
3. CT do korekcji tłumienia
   1. Uzyskać tomografię komputerową głowicy o niskiej dawce promieniowania, odpowiednią do korekcji tłumienia. Jeśli uczestnik wymaga przerwy podczas skanowania i opuszcza skaner, powtórz tomografię komputerową przed wznowieniem sesji PET, aby umożliwić rekonstrukcję kolejnego obrazowania PET za pomocą konsoli. Przydatne parametry CT to prąd lampy 75 mA, czas obrotu 0,5 s, skok spirali 1,5 i napięcie lampy 120 kVp, z zalecanymi przez dostawcę jądrami konwolucyjnymi i rekonstrukcją do matrycy 512 x 512 x 88, rozdzielczości 0,98 x 0,98 x 3,00 mm^3.
4. Podawanie gazowych preparatów promieniotwórczych
   1. Poinstruuj uczestników o procedurze inhalacji przed pierwszym podaniem gazu, z naciskiem na wdychanie i wydychanie przez rurkę i nieoddychanie przez nos.
   2. Przygotować zbiornik do przechowywania gazu w osłonie wyposażony w pikoamperomierz kalibrujący dawkę. Wewnątrz pojemnika z gazem podłączyć mieszek rozprężny do sztywnej nylonowej rurki o wąskiej średnicy z cyklotronu, a także do półsztywnej rurki polimerowej z tworzywa sztucznego o dużej średnicy, która jest utrzymywana w pozycji zaciśniętej, z wyjątkiem czasu podawania. Umieść filtr cząstek stałych wychwytujący wirusy w jednej linii z rurką o dużej średnicy, zgodnie z wymogami kontroli zakażeń opracowanymi na potrzeby pandemii Covid-19. Przymocuj jednorazowy plastikowy ustnik do końca rurki.
   3. Zażądać, aby instalacja cyklotronowa dostarczyła radiofarmaceutyki gazowe do pojemnika z gazem.
   4. Przygotować się do podania wszystkich gazowych radiofarmaceutyków w postaci bolusów. Procedura inhalacji jest identyczna we wszystkich przypadkach.
      1. Monitoruj aktywność każdego gazu dostarczanego do miecha rozprężalnego do osiągnięcia szczytowej aktywności, a następnie poczekaj, aż aktywność spadnie poniżej maksymalnej dawki dozwolonej przez Komitet Badań nad Lekami Promieniotwórczymi (55 mCi). Monitoruj czynności za pomocą pikoamperomierza, kalibratorów dawki. Zainicjuj rejestrację emisji za pomocą skanera.
      2. Rozpocznij skanowanie bezpośrednio przed rozpoczęciem wdechu, aby upewnić się, że uzyskano początek krzywej aktywności w czasie. Uzyskaj 6-7 minut emisji z 3 s klatki x 23, 5 s klatki x 6, 10 s klatki x 20, a następnie 30 s klatki przez pozostałą część skanowania.
      3. Poinstruuj uczestnika, aby w pełni wypuścił powietrze i opuścił maskę uczestnika.
      4. Umieść ustnik w ustach uczestnika. Poproś uczestnika, aby szczelnie zacisnął usta wokół ustnika, a następnie wdychał jak najwięcej. Poproś uczestnika, aby wstrzymał oddech na kilka sekund, aby ułatwić płucom wchłonięcie gazowego radiofarmaceutyku.
      5. Poproś uczestnika, aby ponownie wydychał powietrze przez rurkę, wdmuchując resztki gazowego radiofarmaceutyku z powrotem do miechów. Ponownie zaciśnij rurkę i odzyskaj ją od uczestnika.
      6. Monitorować aktywność gazu w miechu od początku wdechu do końca wydechu. Obliczyć całkowitą podaną dawkę na podstawie różnicy w aktywnościach. Należy dążyć do tego, aby całkowita podana dawka przekroczyła 20 mCi.
   5. Podać jedną dawkę [¹⁵O]CO. Monitorować pomiary tętnicze dla nominalnych krzywych aktywności w czasie. Jeśli pomiary tętnicze są technicznie niewystarczające, należy podać dawkę zastępczą [¹⁵O]CO. Pozwól, aby wewnątrznaczyniowe [¹⁵O]CO osiągnęło stan stacjonarny, wymagający około 1-2 min¹⁷.
   6. Podać dwie kolejne dawki [¹⁵O]O₂ . Monitoruj pomiary tętnic dla krzywych aktywności w czasie nominalnym.
      UWAGA: Ta procedura jest solidna nawet w przypadku uczestników z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Jednak uczestnicy, którzy nie są w stanie wykonać tej procedury, z powodu poważnych zaburzeń poznawczych lub osłabienia twarzy, są wykluczeni, aby zminimalizować ryzyko nieodpowiedniego podania radioznacznika i wycieku gazu do otaczającego powietrza podczas wydechu. W przypadku ciągłego podawania i stosowania masek do usuwania gazowych radioznaczników, należy zapoznać się z alternatywnymi metodami opisanymi i odwołującymi się przez Iguchi et al.²⁴ Powtarzanie dawkowania [¹⁵O]O₂ w dwóch egzemplarzach jest zalecane ze względu na niższe proporcje sygnału do szumu (niekorzystne równoważniki szumów) zwykle uzyskiwane przy [¹⁵O]O₂.
5. Podawanie radiofarmaceutyków wstrzykiwanych
   1. Zażądać, aby instalacja cyklotronowa dostarczyła dożylne radiofarmaceutyki do komory skanera.
   2. Należy przygotować się do dożylnego podania wszystkich radiofarmaceutyków w postaci bolusów. Procedura wstrzyknięcia dożylnego jest podobna we wszystkich przypadkach.
      1. Monitorować dawkę w dozymetrze studzienkowym do momentu, gdy spadnie poniżej maksymalnej dopuszczalnej wartości (25 mCi dla [¹⁵O]_H2O i 6 mCi dla [¹⁸F]FDG).
      2. Rozpocznij skanowanie bezpośrednio przed wstrzyknięciem dożylnym, aby zapewnić uzyskanie początku krzywej aktywności w czasie. W przypadku [¹⁵O]H₂O uzyskaj 6-7 minut emisji przy 3 klatkach x 23, 5 s klatkach x 6, 10 s klatkach x 20, a następnie 30 s klatek przez pozostałą część skanowania. W przypadku [¹⁸F]FDG uzyskaj 60 minut emisji przy 3 klatkach x 23, 5 s klatkach x 24, 20 s x 9, 60 s klatkach x 13, 300 s klatkach x 7 i 351 s klatkach x 1.
      3. Niezwłocznie należy wstrzyknąć dawkę dożylną. Zmierzyć radioaktywność resztkową w strzykawce, aby obliczyć podaną dawkę na podstawie różnic. Upewnić się, że całkowita podana dawka nie jest niższa od minimalnej dozwolonej dawki (15 mCi dla [¹⁵O]H₂O i 4 mCi dla [¹⁸F]FDG).
      4. Monitoruj pomiary tętnic dla krzywych aktywności w czasie nominalnym. W przypadku [¹⁵O]H₂O, jeśli pomiary tętnicze są technicznie niewystarczające, należy podać dawkę zastępczą.
         UWAGA: Podawanie [¹⁵O]H₂O jest pod pewnymi względami prostsze niż podawanie gazów, ponieważ te pierwsze mogą być wstrzykiwane dożylnie. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania [¹⁵O]H₂O, nadal wymaga to starannej orkiestracji, w zależności od lokalizacji skanera PET oraz miejsca produkcji i otrzymywania [¹⁵O]H₂O.

7. Pomiary tętnicze

1. Po umieszczeniu uczestnika badania w skanerze należy przygotować wszystkie urządzenia potrzebne do pomiarów tętniczych aktywności radiofarmaceutycznej.
   1. Zapewnić integralność połączeń między angiocathetherem tętnicy promieniowej, sztywnymi przewodami ciśnieniowymi, kurkami, workiem ciśnieniowym do dostarczania soli fizjologicznej, zestawami cewników przedłużających do detektorów gamma i zestawami cewników przedłużających do pomp perystaltycznych. Zapewnić prawidłowe zalewanie, aby żadne pęcherzyki powietrza nie mogły zostać wprowadzone do tętnicy promieniowej i aby żadne pęcherzyki powietrza nie zakłócały pompowania perystaltycznego w celu ekstrakcji krwi tętniczej.
      1. Do detektora gamma należy używać zestawów przedłużek cewnika z mikrootworem o długości nie większej niż 48 cm i objętości zalewowej nie większej niż 0,6 ml.
      2. Dla pompy perystaltycznej ustaw maksymalny dopuszczalny limit ciśnienia okluzji.
      3. Jeśli pompa perystaltyczna jest pompą infuzyjną działającą z odwróconymi kierunkami przepływu, należy wybrać minimalne natężenie przepływu, aby naczynie było otwarte (KVO).
2. Bezpośrednio przed podaniem radiofarmaceutyków należy zamknąć zawór odcinający od worka ciśnieniowego i ciśnieniomierza, a następnie uruchomić pompę z prędkością 300 ml/h. Potwierdzić pobranie krwi z tętnicy promieniowej i jej przejście przez zestawy cewników przedłużających do detektorów gamma i zestawy cewników przedłużających do pompy. Potwierdzić ciągłe pomiary aktywności radiofarmaceutycznej w detektorach gamma podczas całego przepływu radiofarmaceutyków w bolusie przez krążenie tętnicze²⁵.
3. Zweryfikuj jednoczesną akwizycję krzywych aktywności w czasie ze skanera PET.
4. Kontynuować pompowanie z prędkością 300 ml/h i sprawdzić pomiary aktywności radiofarmaceutycznej w detektorach gamma przez co najmniej 300 s po inhalacji [¹⁵O]CO, 120 s po inhalacji [¹⁵O]O₂, 120 s po wstrzyknięciu [¹⁵O]H₂O i 300 s po wstrzyknięciu [¹⁸F]FDG.
   1. W przypadku [¹⁸F]FDG należy kontynuować pompowanie krwi ze zmniejszoną szybkością pompowania nie niższą niż 20 ml/h do końca skanowania PET.
5. Po każdym pomiarze tętniczym należy ponownie skonfigurować linie tętnicze, aby przepłukać cewnik tętnicy promieniowej, a następnie przepłukać obwód linii, który zasila detektory gamma i pompę. W przypadku izolowanego obwodu przez pompę należy ustawić wydajność pompy na 300 ml/h. Opcjonalnie należy użyć drugiego worka z heparynizowaną solą fizjologiczną pod wpływem grawitacji, aby zapewnić dodatkowe przepływy w celu usunięcia krwi z pompy.
   UWAGA: Biorąc pod uwagę przedłużony protokół obrazowania i wielokrotne pobieranie próbek krwi tętniczej, ryzyko niedrożności linii może być wysokie, co wymaga ciągłej czujności zespołu badaczy i pielęgniarki. Stosuj ścisłe środki sterylności i utrzymuj zamknięty obieg, który jest konfigurowany tylko przez zawory odcinające.

8. Pobieranie próbek żylnych

1. Przed skanowaniem należy ustalić dwa miejsca dostępu dożylnego, przeciwległe do kaniulacji tętnicy promieniowej w przypadku wstrzyknięcia radiofarmaceutycznego oraz ipsilateralne do promieniowego kaniulacji tętnicy w celu pobrania próbek żylnych. Preferuj dostęp przedłokciowy.
2. Przed skanowaniem należy przygotować strzykawki i nasadki strzykawek; strzykawki i nakrętki należy oznaczyć w sposób trwały nasadką wszystkie strzykawki i zważyć strzykawki z nakrętką wagą analityczną z dokładnością do 0,0001 g. Rejestruj czas pobierania próbek żylnych na początku i na końcu pobierania co najmniej 2 ml krwi. W temperaturze pokojowej (20-25 °C) odwirować 1 ml krwi przy RCF 3 300 × g przez co najmniej 60 s w celu ekstrakcji osocza. Policz czynności w pełnej krwi i osoczu za pomocą studzienki skalibrowanej dla 68 Ge.
   UWAGA: Pobieranie próbek żylnych jest najbardziej odpowiednie do pomiarów [¹⁸F]FDG 30-60 min po wstrzyknięciu. Próbki żylne uzyskane podczas skanowania ¹⁵O są technicznie bardzo trudne i trudne do kontrolowania oraz nie korelują dobrze z próbkami tętniczymi.

9. Rekonstrukcja obrazu PET i przechowywanie danych

1. Rekonstrukcja obrazów z PET-CT, preferując 3D zwykłe-uporządkowane podzbiory maksymalizacji oczekiwań (OSEM) z 4-8 iteracjami pięciu podzbiorów, TOF, opóźnione losowości, oparte na modelu skalowanie rozproszenia bezwzględnego, korekcja tłumienia, filtrowanie all-pass (bez filtrowania), bez modeli funkcji rozrzutu punktowego, korekcja zaniku do rozpoczęcia skanowania, skalowanie do Bq ^mL-1, rozmiar matrycy 220, powiększenie 2oraz woksele izotropowe o długości 1,65 mm.
   UWAGA: Zoom 2 zmniejsza poprzeczne pole widzenia rekonstrukcji obrazu o połowę, ignorując w ten sposób przestrzeń otoczenia między głową uczestnika a pierścieniami detektora PET. Podane parametry są wartościami początkowymi dla gazu [¹⁵O]O₂ , który jest bardzo podatny na zmienność rozpraszania i wymaga skalowania rozproszenia bezwzględnego opartego na modelu; Historycznie rzecz biorąc, wybór modeli do rozpraszania miał duży wpływ na jakość rekonstrukcji znaczników ¹⁵O. Co więcej, interakcje modeli rozpraszania implementowanych przez dostawcę z innymi modelami, takimi jak modele funkcji rozproszenia punktowego, są obecnie słabo poznane. W związku z tym protokół ten implementuje tylko modele rozpraszania bez modeli rozproszenia punktowego.
2. Przejrzyj zrekonstruowane dane PET na konsoli skanera, aby zapewnić odpowiednie podawanie radioznacznika i minimalny ruch.
   1. Zapisywanie plików DICOM dla zrekonstruowanych danych PET, CT, norm i danych listmode.
      UWAGA: Dane Listmode są niezbędne do zoptymalizowanych rekonstrukcji, które są kosztowne obliczeniowo i zwykle nie mogą być wykonywane w konsoli skanera. Dane Listmode są bardzo duże (>40 GB na sesję PET) i należy zarezerwować odpowiednie urządzenia pamięci masowej.

10. Wypisy i kontynuacja uczestnika

1. Usuwanie linii
   1. Usunąć cewnik tętnicy promieniowej za pomocą sterylnej techniki i ręcznie zastosować bezpośrednie ciśnienie w tętnicy promieniowej (powinno to być wykonane przez wykwalifikowany personel medyczny).
   2. Uciskaj przez 15 minut przy użyciu opatentowanej techniki hemostazy, aby zminimalizować ryzyko niedrożności tętnicy promieniowej.
   3. Sprawdź, czy końcówka cewnika nie ma skrzepów lub pęknięć.
   4. Po upewnieniu się, że osiągnięto odpowiednią hemostazę, należy nałożyć opatrunek uciskowy ze sterylną gazą i elastycznym samoprzylepnym opakowaniem. Sprawdź dłoń pod kątem zmian koloru, temperatury, czucia lub funkcji.
2. Instrukcje dotyczące pielęgnacji domowej
   1. Poinstruuj uczestników, aby utrzymywali opatrunki uciskowe przez 2 godziny po wypisie.
      1. Poinstruuj uczestników, aby po 2 godzinach zbadali miejsce kaniulacji pod kątem krwawienia lub siniaków, a następnie zaplanowali bandażowanie dostępne bez recepty.
      2. Poinstruuj uczestników, aby unikali zginania lub moczenia dotkniętego nadgarstka/ramienia przez 24 godziny i unikali forsownej aktywności z udziałem nadgarstka/ramienia przez 48 godzin.
   2. Poinstruuj uczestników, aby sprawdzili swój dotknięty nadgarstek/ramię pod kątem oznak infekcji, urazu lub krwawienia w ciągu 48 godzin po wypisie.
   3. W razie potrzeby podaj kilka metod skontaktowania się z zespołem badawczym.
   4. Zapewnij gwarancje dotyczące typowych powikłań związanych z łagodnymi siniakami i przejściowym dyskomfortem.
   5. Skontaktuj się z uczestnikiem badania 24-48 godzin po wypisie, aby upewnić się, że nie wystąpiły żadne dodatkowe komplikacje.

11. Kalibracje

1. Kalibracja krzyżowa
   1. Użyj prętowych źródeł odniesienia ^{o wartości 68}Ge lub ²²Na do absolutnej kalibracji liczników studni.
   2. Następnie przeprowadzić kalibrację krzyżową przy użyciu roztworów 10-37 MBq [¹⁸F]FDG w 30-670 ml wody z 2% acetonitrylem lub podobnym rozpuszczalnikiem organicznym. Stosować sztywne butelki z pożywkami (politereftalan etylenu lub polietylen o dużej gęstości), które zapewniają ograniczenie radioaktywności przy znikomym tłumieniu promieniowania gamma. Używaj butelek o mniejszej pojemności, aby zapewnić mniejszą aktywność podczas kalibracji krzyżowej w otworze skanera. Przeprowadzić kalibrację krzyżową wszystkich innych przyrządów do wykrywania promieniowania gamma, używając podwielokrotności pobranych z butelki.
2. Kalibracja cewnika
   1. Wykonaj badania kalibracyjne dyspersji i opóźnienia wynikającego z użycia cewników i linii między tętnicą promieniową a sondą detekcji gamma.
      1. Używaj przeterminowanych produktów krwiopochodnych z lokalnego banku krwi, kąpieli o kontrolowanej temperaturze i kontrolowanej odmiany hematokrytu produktów krwiopochodnych.
      2. Zmontuj urządzenia kompartmentowe, aby szybko przełączać się między nieznakowanymi a znakowanymi FDG produktami krwiopochodnymi, które są dostarczane do zespołu cewników, linii, sondy detektora gamma i pompy perystaltycznej. Dostarcz dane wejściowe Heaviside "step-function" do zespołu i zmierz radioaktywność w czasie.
      3. Oszacuj jądro konwolucyjne pod kątem dyspersji i opóźnienia. Sparametryzuj jądra, aby różniły się hematokrytem. Przeprowadzić wszystkie kalibracje ze źródłem produktów krwiopochodnych w temperaturze 37 °C. Ponownie użyć jądra do wszystkich badań na ludziach z wykorzystaniem identycznego zestawu.
         UWAGA: Te kalibracje uwzględniają tylko dyspersję i opóźnienie przez zewnętrzne zespoły linii, a nie anatomię wewnętrzną.

Wyniki

Niektóre z najtrudniejszych technicznie aspektów tego protokołu obejmują konfigurację, zarządzanie i skuteczne zbieranie danych z linii tętniczych, przy jednoczesnym podawaniu radioznaczników o krótkim okresie połowicznego rozpadu i uruchamianiu skanera. Rysunek 1 przedstawia widok z lotu ptaka na obecną konfigurację, która podsumowuje organizację i operacyjne przepływy pracy wymagane od koordynatorów badań, interwencjonistów, pielęgniarek, technologów i badaczy. Radiofarmaceutyki opisane powyżej można łatwo włączyć do nieilościowych map określonych działań (Rysunek 2), w tym do obliczania współczynników standaryzowanej wartości wychwytu (SUVR). Krzywe aktywności całego mózgu w czasie (Rycina 3) pomagają zidentyfikować znaczące ruchy głowy, które spowodowałyby nieciągłości krzywej aktywności, i dostarczają charakterystycznych cech znaczników po korekcji zaniku, takich jak oczekiwany plateau [¹⁵O]CO po 120 s i wynikające z niego wydalanie nerkowe, plateau [¹⁵O]O₂ po przejściu bolusa, gdy jest ekstrahowany przez tkankę mózgową i metabolizowany do znakowanego radioaktywnie [¹⁵O]H₂O, monotoniczny spadek wstrzykiwanego [¹⁵O]H₂O wraz ze wzrostem objętości dystrybucji w całym organizmie oraz postępujący wychwyt i fosforylacja [¹⁸F]FDG przez heksokinazę w mózgu w ciągu życia ¹⁸F. Szczegółowe szacunki modelowe metabolicznego [¹⁵O]H₂O zostały pierwotnie opisane przez Mintun et al¹⁵.

Prostsza fenomenologia wielomianowa, która pomija rozważania na temat dyspersji wewnątrznaczyniowych i podkreśla solidne cechy w danych dotyczących emisji, była zalecana przez Herscovitch et al^26,27. Przykłady zawarte w niniejszej pracy wykorzystują tylko tę ostatnią fenomenologię metabolizmu tlenu. Tętnicze funkcje wejściowe rejestrowane przez detekcję gamma z cewników kaniulujących dystalną tętnicę promieniową mają znaczną dyspersję i opóźnienie, które muszą zostać zdekonwoluowane. Faworyzowaliśmy metody bayesowskie do estymacji parametrów modeli szeregów rozkładów gamma i wykładniczo rosnących stałych składników²⁸. Rysunek 4 pokazuje wyniki dla [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O, i [¹⁸F]FDG. Wyniki dla [¹⁵O]O₂ ilustrują również pojawienie się [¹⁵O]H₂O metabolizmu. Rysunek 5 przedstawia statystyczne mapy parametrów CBV, CBF, CMRO₂, CMRGlc i AG, które definiujemy jako równowagę molową klasycznej glikolizy: CMRGlc - CMRO₂/6.

Rysunek 1: Podsumowanie procesów konfiguracji i operacji. (A) Schematyczne ilustracje podstawowych przyrządów i części potrzebnych w komorze skanera. W przypadku skanerów PET-CT z długimi otworami skanera, ułożenie stóp uczestników do przodu poprawia podawanie gazowych radiofarmaceutyków poprzez zwiększenie manewrowości urządzeń do dostarczania gazu oraz poprawę komunikacji werbalnej i niewerbalnej z uczestnikiem. System dostarczania gazu (błękitny i niebieski) składa się z nylonowych rurek o wąskiej średnicy pochodzących z cyklotronu, znajdujących się pod wydechem do transportu gazowych radiofarmaceutyków; komorę magazynowania gazu w osłonie zawierającą rozprężny mieszek i kalibrator dawki pikoamperomierza; filtr cząstek stałych odpowiedni do wychwytywania cząstek wirusa; oraz końcową rurkę polimerową z tworzywa sztucznego o dużej średnicy, wyposażoną w zacisk i plastikowy ustnik. Wszystkie części narażone na działanie kropelek oddechowych są jednorazowe lub zgodne z procedurami sterylizacji. Przyrządy i części do pomiarów krwi tętniczej (czerwona i ciemnoszara) dostarczają sól fizjologiczną pod ciśnieniem do utrzymania kaniulacji tętnicy promieniowej, kompaktową detekcję gamma do koincydencji fotonów anihilacji 511 keV, pompę perystaltyczną do pobierania krwi tętniczej oraz pojemnik do pobierania pobranej krwi. Radiofarmaceutyki do wstrzykiwań dożylnych wymagają modułów syntezy do wytwarzania [¹⁵O]_H2Oz gazu [¹⁵O]O₂ zasilanego cyklotronem lub pneumatycznego podawania rurki z radiofarmacji cyklotronowej (kolor zielony). Dożylne podawanie radiofarmaceutyków wymaga dozymetrii klinicznej (magenta). Pomiary aktywności w pełnej krwi i osoczu wymagają licznika studzienek, wagi analitycznej i mikrowirówki (czerwonej). (B) Opisane i szczegółowe widoki systemu dostarczania gazu. Skrót: PET-CT = pozytonowa tomografia emisyjna – tomografia komputerowa. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Reprezentatywne obrazy statyczne dla [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O, i [¹⁸F]FDG, nałożone na ~25% przezroczystości na CT z okienkiem kości skroniowej. Skany radioznaczników ¹⁵O ustawiły uczestnika stopami do przodu, a jedynie elastyczną samoprzylepną owijką mocującą głowę do stołu bramowego. Skan [¹⁸F]FDG nastąpił po przerwie w skanowaniu, a następnie powrót uczestnika do mniej więcej pierwotnej pozycji stóp do przodu. Skróty: CO = tlenek węgla; FDG = fludeoksyglukoza; CT = tomografia komputerowa. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 3: Reprezentatywne krzywe aktywności znacznika całego mózgu. (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O, oraz (D) [¹⁸F]FDG. Cały mózg został zdefiniowany przez maskowanie anatomicznego MPRAGE. Przybycie bolusa podanego znacznika poprzedza lub zbiega się w czasie z terminem założenia pierwszych ramek PET w panelach A i B. Skróty: CO = tlenek węgla; FDG = fludeoksyglukoza; PET = pozytonowa tomografia emisyjna; MPRAGE = echo gradientowe szybkiej akwizycji przygotowane przez namagnesowanie. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 4: Reprezentatywne krzywe aktywności znacznika, stale próbkowane z tętnicy promieniowej oraz dekonwolucje dyspersji i opóźnień w zespołach liniowych. Przykłady opisują (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O, oraz (D) [¹⁸F]FDG. Niebieskie kółka to dane mierzone za pomocą sondy do wykrywania koincydencji otaczającej wąsko zapętlony cewnik, który przepływa przez krew tętniczą. Zliczanie koincydencji z sondy obejmuje scyntylację bazową kryształów LYSO reagujących na fotony otoczenia (losowe spektrum o szerokim spektrum, które mieszczą się w oknie czasowym urządzenia wynoszącym 100 ns). Krew tętnicza przepływa z tętnicy promieniowej przez sondę w wyniku dystalnego działania pompy perystaltycznej. Fioletowa przerywana linia to empiryczne oszacowanie jądra dla dyspersji i opóźnienia opisane w sekcji 11.2 protokołu. Żółta linia opisuje krzywą aktywności znacznika skorygowaną o dyspersję i opóźnienie. Symulowane wyżarzanie szacuje parametry uogólnionego rozkładu gamma dla żółtej linii zgodnej z oszacowanym jądrem i danymi z detekcji koincydencji. Dopasowane dane są wyświetlane jako czerwona linia. Panel (B) wskazuje również [¹⁵O]H₂O z metabolizmu [¹⁵O]O₂ założono, że ma liniowe charakterystyki opisane przez Mintun et al.¹⁵. Skróty: CO = tlenek węgla; FDG = fludeoksyglukoza; PET = pozytonowa tomografia emisyjna; LYSO = oksyortokrzemian lutetu i itru. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 5: Mapy CBV, CBF,_{CMRO 2}, CMRGlc i AG. CBV jest wymagane do ilościowego oszacowania CMRO2, CMRGlc i AG. Jednak aktywność zatok żylnych jest myląca dla CMRGlc i AG. W związku z tym zatoki żylne zostały usunięte z CMRO₂ i CMRGlc poprzez maskowanie. Kontrast między móżdżkiem a korą nową jest zgodny z wcześniejszymi badaniami AG. Skróty: CBV = objętość krwi mózgowej; CBF = mózgowy przepływ krwi; CMRO₂ = tempo metabolizmu tlenu w mózgu; CMRGlc = tempo metabolizmu glukozy w mózgu; AG = glikoliza tlenowa. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 6: Przykłady emisji statycznych [¹⁵O]H₂O od zdrowych uczestników badania kontrolnego zeskanowanych na trzech generacjach skanerów PET. We wszystkich rekonstrukcjach wykorzystano 3D OP-OSEM z opóźnionymi losami, korekcją tłumienia i filtrowaniem all-pass (bez filtrowania). Wszystkie rekonstrukcje wykonywane są z konsol skanera o parametrach odpowiednich do efektywnego przebiegu pracy klinicznej. Nie zastosowano żadnego dodatkowego przetwarzania numerycznego, poprawek ani rozmycia. Dla celów porównawczych, wszystkie wyniki skanera są pokazane po transformacji ciała sztywnego i interpolacji trójliniowej do atlasu MNI152 o rozdzielczości 1,0 mm³. (A) Skaner tylko PET ze scyntylatorami kryształkowymi BGO, OP-OSEM z 4 iteracjami i 16 podzbiorami,^2,0 x 2,0 x 2,4 mm 3 woksele, 6 minut emisji, skanowaniem transmisyjnym z Ge/Ga do mapowania tłumienia i symulacjami pojedynczego rozproszenia. (B) Skaner PET-MR ze scyntylatorami kryształowymi LYSO, OP-OSEM z 4 iteracjami i 16 podzbiorami,^2,1 x 2,1 x 2,0 mm 3 woksele, 10 minut emisji, zewnętrznie pozyskiwany CT do mapowania tłumienia i skalowanie absolutnego rozproszenia oparte na modelu. (C) Skaner PET-CT ze scyntylatorami krystalicznymi LYSO, detekcją czasu przelotu, OP-OSEM z 8 iteracjami i 5 podzbiorami, 1,65 x 1,65 x 1,65 mm³ woksele, 6 minut emisji, zintegrowaną przekładniczkę komputerową do mapowania tłumienia i skalowanie rozrzutu bezwzględnego oparte na modelu. Skróty: PET = pozytonowa tomografia emisyjna; CT = tomografia komputerowa; MR = rezonans magnetyczny; OP-OSEM = zwykłe-uporządkowane podzbiory maksymalizacji oczekiwań uporządkowane przez Poissona; BGO = germanat bizmutu; LYSO = oksyortokrzemian lutetu i itru. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Dyskusja

Obrazowanie PET metabolizmu tlenu i glukozy za pomocą wdychanych gazów [¹⁵O]CO i [¹⁵O]O₂, dożylne wstrzyknięcie [¹⁵O]H₂O i dożylne wstrzyknięcie [¹⁸F]FDG mają znaczące historyczne uprzedzenia oparte na obrazowaniu zgromadzonym ze starszych generacji skanerów PET 14,15,16,17,26,27. Dane te często opierały się na skanowaniu transmisyjnym ze źródłami germanu/galu w celu mapowania tłumienia, układów scyntylacyjnych z germanianu bizmutu (BGO) o ograniczonej luminescencji, dozowania o wysokiej aktywności i akwizycji 2D z przegrodami pierścieniowymi w celu dostosowania do ograniczonej luminescencji scyntylatora i filtrowanych rekonstrukcji projekcji wstecznej, które są niedrogie obliczeniowo. Nowsze skanery, w tym skanery opisane w tym protokole, wykorzystują tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości do korekcji tłumienia, wysoce luminescencyjne układy scyntylacyjne oksyortokrzemianu lutetu i itru (LYSO) ułożone w przestrzennie gęste konfiguracje scyntylacyjne, akwizycje 3D, które zwielokrotniają wydajność detekcji fotonów, elektronikę detekcyjną TOF, która poprawia lokalizację przestrzenną zdarzeń anihilacji oraz zaawansowane obliczeniowo metody rekonstrukcji z podzbiorami 3D uporządkowanymi w skali Poissona maksymalizacja oczekiwań (OP-OSEM). Nowe skanery zapewniają doskonałą jakość obrazu przy niższej dawce promieniowania ^29,30. Porównywalne przykłady z trzech generacji skanerów PET przedstawiono na rysunku 6.

Protokół ten wykorzystuje kilka dodatkowych modyfikacji w celu poprawy jakości informacji ze skanowania PET z nowszych skanerów: pozycjonowanie stóp do przodu, skrupulatnie określone dawki i automatyczne pomiary funkcji wprowadzania tętnic²⁵. Umożliwiają one gromadzenie funkcji wejściowych tętnic i danych dotyczących emisji mózgowych dla czterech odrębnych znaczników metabolizmu tlenu i glukozy w ciągu 2-3 godzin sesji skanowania. Dane te można następnie przesłać do tradycyjnych i nowatorskich metod modelowania kinetycznego, a także algorytmów częściowej korekcji objętości, w celu uzyskania wysokiej rozdzielczości i dokładności ilościowych szacunków metabolizmu mózgu. Co ważne, protokół ten pozwala nie tylko na ilościowe pomiary metabolizmu tlenu i glukozy w mózgu, ale także na obliczanie AG mózgu. Warto zauważyć, że doskonała jakość obrazu z najnowocześniejszych skanerów umożliwia bardziej realistyczne funkcje wprowadzania danych tętniczych na podstawie obrazu, a także nowatorskie podejścia analityczne, które wcześniej były ograniczone przez szum lub wrażliwość na różnice czasowe między próbkowaniem tętniczym a emisjami mózgowymi¹⁹.

Warto zauważyć, że jakość obrazowania jest trudniejsza do poprawy w przypadku radioznaczników ¹⁵O niż [¹⁸F]FDG. Efemeryczny okres półtrwania 122 s wynoszący ¹⁵O powoduje poważną utratę informacji. Jednak zastosowanie gazowych radioznaczników może być również istotne, ponieważ gazy mogą gromadzić się w przestrzeni otoczenia między głową uczestnika a pierścieniami detekcyjnymi PET-CT. Tam emisje z gazów radioznacznikowych mogą stanowić znaczące źródła losowości i rozpraszania, myląc w ten sposób metody korekcji rozproszenia wdrożone przez dostawców, które wykorzystują względne skalowanie źródeł rozpraszania w porównaniu z regionami zidentyfikowanymi jako powietrze. Nawet wstrzyknięcie dożylne [¹⁵O]H₂O może stwarzać trudności, jeśli znaczne ilości są wydychane w postaci oparów [¹⁵O]H₂O. Metody oczyszczania gazowych radioznaczników zostały opisane²⁴, ale nie zostały zastosowane w niniejszej pracy. Konwencjonalne modele korekcji rozproszenia mogą być nieodpowiednie do obrazowania radioznaczników ¹⁵O, a najlepsza wydajność dla tych znaczników zależy od modeli rozpraszania, które uwzględniają bezwzględne źródła fotonów anihilacji w polu widzenia, bez przeskalowania, w połączeniu z dokładnymi mapami tłumienia. Nawet drobne pominięcia w sprzęcie, takie jak lustra przymocowane do cewek głowicy skanerów PET-MR, na których gazy ¹⁵O zwykle tworzą kondensaty, mogą powodować znaczne artefakty w rekonstrukcjach emisji. Zgłoszono również powiązane artefakty wynikające z niedopasowanych map tłumienia po ruchu uczestników³¹. Ze względu na to, że oddziaływania modeli rozpraszania z charakterystyką rozproszenia punktowego radioznaczników gazowych są jeszcze słabo scharakteryzowane, w pracy pominięto metody modelowania rozrzutu punktowego, które w przeciwnym razie są niezbędne dla PET o wysokiej rozdzielczości. Optymalizacja parametrów rekonstrukcji dla listmode dla każdego śledzenia jest najlepszą praktyką, ale ta praca dostarcza przykładów przy użyciu prostych rekonstrukcji konsoli, które zostały identycznie zastosowane do wszystkich znaczników, jak to możliwe, jak opisano w sekcji 9.1 protokołu. Przykłady z konieczności pokazują harmonogramy czasowe ramek, które zostały dostosowane do zmienności znacznikowo-kinetycznych skal czasowych. Przykłady kładą nacisk na prostotę, porównywalność statystyk zliczania i efektywne rozdzielczości przestrzenne dostępne dla każdego znacznika oraz minimalizację błędu systematycznego, który może powstać podczas optymalizacji parametrów rekonstrukcji dla każdego znacznika. W celu zapewnienia porównywalności z istniejącymi badaniami ¹⁵O, reprezentatywne wyniki tej pracy wykorzystują 8 iteracji 5 podzbiorów, wcześniej zgłoszonych jako odpowiednie dla nowoczesnego PET-CT z akwizycją czasu przelotu ^30,32. Czas przelotu może zapewnić lepszą rozdzielczość obrazowania dzięki 4 iteracjom po 5 podzbiorów, a te optymalizacje są aktywnie badane dla znaczników opisanych w tej pracy.

Dłuższy otwór skanera nowoczesnych skanerów PET-CT obciąża badaczy dostarczających gazy radioznacznikowe. Ograniczona geometria portalowa zwiększa trudności w dotarciu do ust uczestnika podczas podawania gazów, przekazywania instrukcji uczestnikom i zapewnienia, że urządzenia do podawania gazu nie przedostają radioznaczników do przestrzeni otoczenia. W ten sposób ułożenie uczestników stóp na pierwszym miejscu pokazuje zalety. Większość sprzętu skanera sprawia, że ułożenie stóp do przodu jest niekompatybilne z umieszczaniem urządzeń neuroekranujących, które zazwyczaj umieszczają osłonę ołowianą, która otacza szyję uczestnika i oddziela głowę uczestnika od ciała. Neuroshielding zmniejszy przypadkowe osoby wchodzące w pole widzenia z ciała. Względne korzyści płynące z neuroosłony w porównaniu z unikaniem radioznaczników gazów w otoczeniu są obecnie słabo poznane.

Kwantyfikacja metabolizmu mózgu
W artykule przedstawiono wyniki analiz z wykorzystaniem tradycyjnych modeli hemodynamiki opisanych przez Raichle i wsp. (CBF)¹⁶ oraz Martina i wsp. (CBV)¹⁷ oraz metabolizmu opisanych przez Mintun i wsp. (CMRO₂)¹⁵ oraz Huang i wsp. (CMRGlc)¹⁴. Analizy te wykorzystują funkcje wejściowe tętnic i dane dotyczące emisji mierzone przy użyciu protokołu opisanego w tym artykule. Alternatywne sposoby pomiaru funkcji wejściowej tętnicy, takie jak metoda oparta na obrazie, są aktywnie poszukiwane i testowane w porównaniu z metodą inwazyjną. Tradycyjne modele również w pełni wykorzystują obrazowanie dynamiczne do szacowania parametrów modelu kinetycznego. Preferowaliśmy stosowanie wielomianowych reprezentacji CBF i CMRO₂^26,27. Faworyzowaliśmy metody Huanga i in. do szacowania CMRGlc, ale stosując estymację parametrów bayesowskich^28,33. AG został niedawno opracowany jako miara glukozy, która dostaje się do szlaków glikolitycznych, ale przyczynia się do funkcji komórkowych innych niż fosforylacja oksydacyjna⁴. Obliczanie AG mózgu wymaga po prostu konwersji CMRGlc i CMRO₂ na odpowiedniki molowe i odjęcia jednej szóstej tych ostatnich od pierwszego.

Częściowa korekcja głośności
Zazwyczaj wykonujemy regionalną częściową korekcję objętości na obrazach SUVR przy użyciu algorytmu symetrycznej geometrycznej macierzy transferu (sGTM)³⁴. Opiera się to na danych o wysokiej rozdzielczości uzyskanych za pomocą rezonansu magnetycznego, które mogą obejmować same sekwencje anatomiczne, chociaż obecny protokół uzyskuje również sekwencje podobne do Human Connectome Project (HCP) w celu bardziej precyzyjnej parcelacji regionalnej. Korzystaliśmy zarówno z atlasów anatomicznych (np. Desikan-Killiany³⁵), jak i funkcjonalnych (np. Schaeffer³⁶ czy Glasser³⁷). Poprzednie atlasy często mają większe obszary zainteresowania, które są bardziej odpowiednie dla obrazów PET uzyskanych w niższej rozdzielczości i były szerzej stosowane we wcześniejszych badaniach PET. Jednak nowsze atlasy są funkcjonalnie i cytoarchitektonicznie lepiej zdefiniowane i mogą być teraz bardziej przydatne w obrazowaniu PET o wyższej rozdzielczości, takim jak to uzyskane za pomocą skanera Siemens Vision. Obrazy SUVR dla skanów ¹⁵O są obliczane tak, jak zostały wcześniej opisane i odnoszą się do wartości całego mózgu⁴. CMRGlc i CMRO₂ w całym mózgu są następnie obliczane przy użyciu modelowania kinetycznego, jak opisano powyżej, w celu przekształcenia obrazów SUVR na bezwzględne wartości ilościowe. Na tej podstawie można następnie obliczyć regionalną AG z częściową korekcją objętości. Podczas gdy nasze przykłady do dynamicznego obrazowania emisji nie wykazują częściowej korekcji objętości dla uproszczenia prezentacji, metody częściowej korekcji objętości, które uwzględniają obrazowanie dynamiczne, są obecnie aktywnie badane.

Możliwość uogólnienia i adaptacji protokołu
Protokół ten opisuje szczegóły metodologiczne związane z uzyskaniem najwyższej osiągalnej dokładności, precyzji, odtwarzalności i możliwości interpretacji na podstawie pomiarów metabolizmu tlenu i glukozy za pomocą PET u ludzi. Najwyższa znana dokładność i precyzja pomiarów należą do analiz opartych na zasadach i praktykach kinetyki znacznika, które obejmują bezpośrednie pomiary tętniczych funkcji wejściowych, wyznaczanie obszarów zainteresowania poprzez jednoczesną rejestrację z rezonansem magnetycznym o wysokiej rozdzielczości oraz bardzo wymagające wykorzystanie zasobów obliczeniowych dla modeli statystycznych. W szczególności inwazyjna kaniulacja tętnicy promieniowej i jej utrzymanie w trakcie seryjnie powtarzanych skanów emisyjnych jest kosztowne i wiąże się ze skończonym ryzykiem poważnych urazów, które wymagają zaangażowania zespołów doświadczonych klinicznie. Zastosowanie znaczników opartych na ¹⁵O jest kolejnym wyzwaniem dla cyklotronów i ich zespołów wsparcia. Zapewniają one zgodność z historycznie zgłaszanymi pomiarami metabolicznymi u ludzi i zapewniają, że interpretacje wyników ilościowych są oparte na wcześniej zgromadzonych informacjach. Jednak te szczegółowe i inwazyjne środki zapewniają również środki do walidacji mniej inwazyjnych, mniej wymagających metod, które mogą być wystarczające dla wielu pytań dotyczących ludzkiego metabolizmu. Po odpowiedniej walidacji kaniulacja tętnicy promieniowej może zostać odpowiednio zastąpiona źródłami funkcji wejściowych pochodzącymi z obrazu³⁸ w wielu specjalistycznych badaniach. Unikanie kaniulacji tętnicy promieniowej wyklucza również bezpośrednie pomiary pierwotnego produktu przemiany materii [¹⁵O]O₂ , a mianowicie [¹⁵O]H₂O, który można oszacować na podstawie próbek tętnicy promieniowej, które zostały odwirowane w celu oszacowania [¹⁵O]H₂O metabolizmu z osocza i [¹⁵O]O₂ z odwirowanych krwinek czerwonych. Jednak metody wymagające dużej mocy obliczeniowej mogą być wykorzystane do parametrycznego rozwiązywania powstawania metabolicznego [¹⁵O]H₂O w krążeniu tętniczym, którego liniowy model został zaproponowany przez Mintun i wsp.15. Wiele metodologii wykorzystujących SUVR może być również podatnych na walidację po porównaniach z danymi uzyskanymi inwazyjnie. Obecnie aktywne programy badawcze dążą do walidacji szacunków natlenienia w oparciu o efekt zależny od poziomu natlenienia krwi, a współczesne pomiary z ¹⁵O mogą zapewnić dalszą walidację³⁹. Dodatkowo, chociaż w tym protokole wspomniano tylko o nich bez przykładów, szczegółowe optymalizacje rekonstrukcji obrazów z trybu listy prawdopodobnie poprawią jakość pomiarów metabolizmu. Co więcej, wiele specjalistycznych metod, takich jak korekcja ruchu danych listmodalnych i częściowa korekta objętości, może zasługiwać na wysiłek, gdy wymagają tego pytania badawcze, na przykład, gdy okazjonalni uczestnicy mają nadmierne ruchy głowy lub badania atrofii kory mózgowej są mylone przez częściowe uśrednianie objętości z płynem mózgowo-rdzeniowym.

Przestrogi dotyczące skanowania PET
Protokół ten naraża uczestników na jonizujące promieniowanie gamma. Obecne szacunki promieniowania u uczestników, którzy przeszli opisaną tutaj całkowitą sesję PET (w tym cztery do sześciu skanów ¹⁵O i jeden skan FDG), dają średnią całkowitą skuteczną dawkę, obejmującą wszystkie podania radioznaczników, wynoszącą około 7 mSv (0,7 rem). Jest ona porównywalna z dawką promieniowania innych radioznaczników stosowanych w badaniach i praktyce klinicznej i stanowi 14% całkowitej dawki promieniowania dopuszczalnej dla pracownika radioaktywnego w ciągu jednego roku. Wszyscy uczestnicy (i/lub ich prawnie dopuszczalny przedstawiciel) są dokładnie informowani, zarówno pisemnie, jak i ustnie, o potencjalnym ryzyku promieniowania przed uzyskaniem zgody na włączenie do badania.

Przestrogi dotyczące linii tętniczych
Powikłania kaniulacji tętniczej obejmują siniaki (często), ból, obrzęk, krwiak (niezbyt często), krwawienie w miejscu wprowadzenia, skurcz naczyń, zakrzepicę (rzadko) i reakcję na heparynizowaną sól fizjologiczną podczas stosowania (bardzo rzadko). Rutynowo korzystamy z usług radiologii interwencyjnej w celu umieszczenia linii tętniczych i leczenia wszelkich powikłań, jeśli się pojawią.

Przestrogi dotyczące rezonansu magnetycznego
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wymaga, aby wszystkie urządzenia medyczne, które wchodzą w pole magnetyczne skanera MRI, przeszły znormalizowane testy bezpieczeństwa. Jeśli urządzenie uczestnika jest oznaczone jako bezpieczne dla rezonansu magnetycznego, możemy kontynuować przy użyciu standardowych warunków skanowania zatwierdzonych przez FDA bez dodatkowego ryzyka dla uczestnika. Jeśli urządzenie uczestnika jest warunkowe MRI, sprawdzamy producenta, markę i model urządzenia, a następnie odpowiednio dostosowujemy procedury skanowania MRI. Obrazowanie wiąże się również z potencjalnym ryzykiem ujawnienia przypadkowych ustaleń, które mogą wiązać się z dodatkowym ryzykiem, takim jak niepokój, straty finansowe wynikające z dodatkowych badań i, rzadko, powikłania wynikające z kolejnych, klinicznie wskazanych procedur inwazyjnych.

Podsumowanie ograniczeń
Nieuniknione ograniczenia w pomiarze metabolizmu tlenu i glukozy są specyficzne dla samego radioznacznika. ¹⁵O-tracery mają krótkie okresy półtrwania, które spełniają wiele z najbardziej rygorystycznych wymagań tego protokołu, w tym obecność wysoce wyspecjalizowanych i dostępnych urządzeń cyklotronowych. Gazowe ¹⁵O-tracery wprowadzają złożoność zarządzania gazami, takimi jak oczyszczanie wydychanych gazów²⁴ i specjalistyczne metody korekcji rozproszenia. [¹⁸plików]FDG wymienia poważne wyzwania związane ze śledzeniem metabolitów w znacznikach glukozy [¹¹C] w celu zmylenia przez oszacowania stałej skupionej. Protokół ten ma również ograniczenia wynikające z ograniczonej geometrii zintegrowanych skanerów PET-CT. Podczas gdy ułożenie stopy uczestnika do przodu łagodzi problemy z zamknięciem, może być niezgodne z użyciem urządzeń do ochrony neurologicznej. Wreszcie, zastosowanie inwazyjnej kaniulacji tętnicy promieniowej samo w sobie jest znaczącym ograniczeniem. Tętnica promieniowa jest wskaźnikiem zastępczym dla pierwotnego zaopatrzenia tętniczego mózgu. Jednak tętnica promieniowa może mieć rozbieżną charakterystykę przepływu z dopływów tętniczych do mózgu. Ponadto inwazyjne i bolesne procedury zmieniają stan poznawczy uczestników badania, ograniczając zakres i możliwość uogólnienia badań neuroobrazowych, które mogą być prowadzone za pomocą tego protokołu.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Średnica zewnętrzna 3/16" Rurka nylaflow o średnicy wewnętrznej 1/8"	Rurka Nylaflow, Zazareth, PA
Gaza 4 x 4 cale	McKesson MedSurg	16-4242
Waga analityczna	Fisher Scientific/OHUAS	Pioneer Exal Model Platforma 90 mm #PA84
Filtr bakteryjny/wirusowy	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Malezja	REF 1605 (IPN042652)
Zawór bezigłowy BD SmartSite	Becton Dickinson	2000E
Biograph mMR	Siemens, Erlangen, Niemcy
Biograph Vision 600 Edge	Siemens, Erlangen, Niemcy
Licznik chusteczek Caprac	Mirion Medical (Capintec), Florham Park, NJ	od 1991 r. lub nowsze	NaI dobrze wywiercone kryształowa
folia samoprzylepna Coban	3M		powszechnie stosowana na oddziałach intensywnej terapii
opatrunek, tegaderm, 4 x 4"	3M Health Care	#1626
ECAT EXACT HR+	CTI PET Systems, Knoxville, TN
Edwards TruWave 3 cc/84 in (210 cm)	Cewnik	Lifescience PX284R
o długości 48 cm, objętość zalewania 0,642 ml	Braun	V5424
heparyna sodowa, roztwór 2 U/mL, 1,000 ml	Hospira Worldwide	#409762059
I.V. elastyczny 4 x 9 cali dla dorosłych	DeRoyal	M8125-A
Keithley Pikoamperomierz	Tekronix
Magnetom Prisma pasuje do	Siemens, Erlangen, Niemcy
Adapter męsko-męski 3T do zaworów Luer	Argon Medical Co.	040184000A
MiniSpin Osobista mikrowirówka	Eppendorf, Hamburg, Niemcy	EP-022620151
Ustnik 15 mm ID, 22 mm OD	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Malezja	REF 1565 (IPN042595)
MRIdium	Iradmed, Winter Springs, FL	3860+
Nalgene kwadratowa butelka na nośnik PET z zamknięciem, 650 ml	Thermo Scientific	#3420400650	do
ciśnieniowego worka infuzyjnego do kalibracji krzyżowej z bańką, o pojemności 1 000 ml	Health Care Logi	#10401
taca do monitorowania ciśnienia cewnik polietylenowy; 2,5Fr (2,5 cm) angiocath; drut 0,015" 15 cm; igła 22G (2 cm)	Cook Medical	C-P MSY-250, G02854
RDS 11 MeV Cyclotron	Siemens, Erlangen, Niemcy		bombardowanie protonami 15N w celu wytworzenia 15O
roztworu chlorku sodu IV 0,9%, 1,000 ml	B. Braun Medical	E8000
listwy sterowe (zamknięcie, reż skóry LF 1/2x4")	McKesson MecSurg	#3010
Twilite II	Swisstrace, Zurych, Szwajcaria
Zasilacz awaryjny Zabezpieczenie bateryjne i przeciwprzepięciowe	APC	BR1500MS2