Artykuł metodologiczny

Randomizowane, pozorowane kontrolowane badanie stymulacji elektrycznej czaszki w leczeniu bólu fibromialgii i funkcji fizycznych, przy użyciu biomarkerów obrazowania mózgu

2.3K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/65790

⸱

5 stycznia 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Atlanta Veterans Affairs Healthcare System, 2Emory University School of Medicine, 3Rollins School of Public Health, 4Spaulding Rehabilitation Hospital, Harvard Medical School, 5The Ohio State University Wexner Medical Center

W tym artykule

Podsumowanie

Obecne badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, mającym na celu określenie skuteczności elektrycznej stymulacji czaszki (CES) w poprawie bólu i funkcji w fibromialgii oraz dalszy rozwój rezonansu magnetycznego opartego na łączności funkcjonalnej (rs-fcMRI) jako narzędzia klinicznego do oceny neuronalnych korelatów i mechanizmów przewlekłego bólu i odpowiedzi przeciwbólowej.

Streszczenie

Fibromialgia to przewlekły zespół bólowy, który objawia się szeregiem objawów, w tym zmniejszoną sprawnością fizyczną, zmęczeniem, zaburzeniami poznawczymi i innymi dolegliwościami somatycznymi. Dostępne terapie są często niewystarczające w leczeniu objawów, a nieodpowiednia kontrola bólu często prowadzi do stosowania opioidów w celu podjęcia próby leczenia. Elektryczna stymulacja czaszki (CES) jest obiecującą niefarmakologiczną opcją leczenia stanów bólowych, która wykorzystuje stymulację pulsacyjnym prądem elektrycznym do modyfikowania funkcji mózgu za pomocą elektrod przezskórnych. Te mechanizmy neuronalne i zastosowania CES w łagodzeniu objawów fibromialgii wymagają dalszych badań.

Łącznie 50 uczestników z Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS), u których zdiagnozowano fibromialgię, zostało zapisanych, a następnie losowo przydzielonych do grupy placebo plus standardowa terapia lub aktywna CES plus standardowa terapia. Oceny wyjściowe uzyskano przed rozpoczęciem leczenia. Obie interwencje występowały przez 12 tygodni, a uczestnicy byli oceniani po 6 tygodniach i 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Pierwszorzędowym wynikiem było zbadanie, czy po zastosowaniu CES występuje poprawa bólu i funkcjonalności. Ponadto uzyskano wyjściowe i uzupełniające obrazowanie rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku (rs-fcMRI) w 6-tygodniowych i 12-tygodniowych punktach czasowych w celu oceny klinicznych zastosowań biomarkerów łączności neuronalnej i leżących u ich podstaw powiązań neuronalnych związanych z efektami leczenia.

To jest randomizowane, kontrolowane placebo badanie mające na celu określenie skuteczności CES w łagodzeniu bólu i funkcji w fibromialgii oraz dalszy rozwój rs-fcMRI jako narzędzia klinicznego do oceny neuronalnych korelatów i mechanizmów przewlekłego bólu i odpowiedzi przeciwbólowej.

Wprowadzenie

Spośród wielu istniejących stanów przewlekłego bólu, jedną z najtrudniejszych chorób do zdiagnozowania, klinicznej oceny i leczenia jest fibromialgia. Fibromialgia to wyniszczający zespół przewlekłego bólu, który obejmuje przewlekły rozległy ból, obniżoną sprawność fizyczną, zmęczenie, zaburzenia psychoemocjonalne i zaburzenia snu oraz różne dolegliwości somatyczne dotykające około 2-3% ogólnej populacji w obu Amerykach (około 8 milionów ludzi w USA)1. Diagnoza choroby jest w dużym stopniu uzależniona od zrozumienia przez pacjenta własnego profilu objawów i doświadczenia bólu, a bez tego właściwego zrozumienia choroby zarówno przez lekarza, jak i pacjenta, metody leczenia tracą znaczną skuteczność2. Lepsze zdefiniowanie początków i wpływu fibromialgii, a także wiarygodny biomarker kliniczny do diagnozowania i leczenia fibromialgii są niezbędne, aby jak najlepiej służyć wszystkim pacjentom.

Nawet z potwierdzoną diagnozą, trudności z procesem leczenia tylko rosną. Ogólnie rzecz biorąc, przewlekły ból dotyka więcej osób niż choroby serca, cukrzyca i rak razem wzięte. Subiektywny charakter jego oceny stawia go jako główny czynnik napędzający epidemię opioidów, zwłaszcza biorąc pod uwagę trudności w odróżnieniu nie w pełni leczonego bólu fizycznego od zaburzeń związanych z używaniem substancji i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków3. W 2020 r. w Stanach Zjednoczonych doszło do 91 799 zgonów z powodu przedawkowania narkotyków (wzrost o 30% w stosunku do 2019 r.), a główną przyczyną tych zgonów były opioidy (74,8% wszystkich zgonów z powodu przedawkowania narkotyków w 2020 r.)4. W związku z tym w leczeniu przewlekłego bólu i fibromialgii potrzebne są niefarmakologiczne alternatywy, aby spowolnić epidemię opioidów, co jest szczególnie ważne w populacji weteranów, gdzie ryzyko samobójstwa i zaburzeń związanych z używaniem opioidów jest wyższe5. Terapie niefarmakologiczne i komplementarne są zatem często stosowane jako terapie pierwszego rzutu6.

Poszukiwanie nowych, skutecznych interwencji w fibromialgii doprowadziło wielu badaczy i klinicystów do metod nieinwazyjnej stymulacji mózgu, w tym stymulacji czaszki. Mimo że mechanizmy patofizjologiczne, które powodują rozwój choroby, nie zostały ostatecznie określone, istniejące dowody potwierdzają ideę, że fibromialgia jest zaburzeniem dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego i ośrodkowych (tj. mózgu i rdzenia kręgowego) mechanizmów przetwarzania bólu7,8. Stymulacja niektórych obszarów mózgu może prowadzić do poprawy funkcji w tych obszarach przetwarzania. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) i przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) były skorelowane ze zmniejszeniem bólu, ale były również związane z podrażnieniem skóry głowy w miejscu aktywacji, bólami głowy i niedostępnością poza placówkami leczniczymi9. Nieinwazyjna stymulacja nerwu błędnego (nVNS), która może zapewnić neuromodulację poprzez stymulację skóry na szyi lub na poziomie ucha, ma potencjał w leczeniu przewlekłego bólu, a inwazyjna stymulacja nerwu błędnego (VNS) wykazała, że łagodzi objawy przewlekłego bólu10. Jednak ani inwazyjny, ani nieinwazyjny VNS nie zostały wystarczająco zbadane w literaturze ani w pełni zatwierdzone do stosowania w leczeniu fibromialgii11,12,13,14.

Elektryczna stymulacja czaszki (CES) to niefarmakologiczna, nieinwazyjna stymulacja mózgu, która składa się z pulsacyjnego, zmiennego mikroprądu (mniej niż 0,5 mA) podawanego przez przezskórne elektrody umieszczone na płatkach uszu15. Jest ona niezwykle łatwo dostępna i może być dostarczana za pośrednictwem urządzeń przenośnych używanych przez pacjentów w ich własnych przestrzeniach mieszkalnych. W porównaniu z innymi metodami stymulacji czaszki, nieinwazyjny charakter i wygoda samodzielnego stosowania przez pacjenta w domu zwiększają potencjał CES jako korzystnej opcji dla szerokiego stosowania leczenia fibromialgii i samodzielnego radzenia sobie z bólem. Został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako lek na bezsenność, depresję, lęk i ból15.

Obecne badanie ocenia skuteczność CES jako metody leczenia fibromialgii, porównując aktywny CES (podawany przez prawdziwe urządzenie badawcze) z pozorowanym CES (podawanym przez pozorowane urządzenie badawcze). Istnieją pewne wstępne dowody na poparcie stosowania CES w leczeniu stanów bólowych, takich jak fibromialgia16,17. Badanie z 2001 roku z udziałem 60 uczestników losowo przydzielonych do aktywnego lub pozorowanego CES na 3 tygodnie codziennych 60-minutowych sesji wykazało 28% poprawę w punktach czułości, 27% poprawę w ogólnych ocenach bólu i brak efektu placebo18. CES nie został oceniony w populacji weteranów, ani nie został odpowiednio oceniony u mężczyzn z fibromialgią. Finansowany przez Veterans Affairs (VA) systematyczny przegląd CES opublikowany w 2018 r. stwierdził, że dowody są niewystarczające, aby CES miał klinicznie istotny wpływ na fibromialgię, biorąc pod uwagę, że większość badań miała małe rozmiary próbek, krótki czas trwania i wysokie ryzyko błędu systematycznego z powodu nieodpowiedniego zaślepienia. Jednak przegląd sugeruje, że CES nie powoduje poważnych skutków ubocznych i istnieją dowody o niskiej mocy, które sugerują umiarkowane korzyści u pacjentów z lękiem i depresją19. Dlatego uzasadnione są dalsze badania dotyczące stosowania tego zatwierdzonego przez FDA urządzenia niskiego ryzyka, szczególnie w fibromialgii.

Aby w pełni ocenić skuteczność, naukowcy ocenili sprawność fizyczną wraz z biomarkerami neuronalnymi i doświadczeniem bólu. Celem leczenia przewlekłych stanów bólowych jest poprawa sprawności fizycznej. Fibromialgia jest konsekwentnie skorelowana z negatywnym wpływem zarówno na sprawność fizyczną, jak i na postrzeganie przez pacjentów własnych możliwości fizycznych20. Poprzednie badania wykorzystywały proste oceny sprawności fizycznej do określenia wytrzymałości i mobilności, takie jak 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 oraz różne miary nośności i siły w kontekście codziennych czynności22. Aby uwzględnić standardowe miary, a jednocześnie złagodzić ilość forsownej aktywności wymaganej tuż przed skanowaniem MRI, zespół badawczy wykorzystał 30-sekundowy test siedzenia na krześle jako miarę wytrzymałości i mobilności, a także uginanie bicepsa i test chwytu dłoni jako miary siły23. Ruchy wymagane w każdej z tych ocen są bardzo powszechne w codziennych czynnościach, więc jest to wyraźna miara tego, jak ludzie fizycznie funkcjonują w swoim codziennym życiu, zarówno z leczeniem, jak i bez niego.

Nawet przy subiektywnych ocenach bólu i miarach skuteczności funkcji fizycznych, mechanizmy CES nie są w pełni zrozumiałe. Wcześniejsze badania neuroobrazowania miały na celu lepsze zrozumienie poprzez zbadanie bezpośredniego wpływu CES na łączność sieciową w mózgu. Feusner i wsp.24 stwierdzili, że CES jest związany z dezaktywacją kory mózgowej dla stymulacji 0,5 Hz i 100 μA obustronnych obszarów czołowych, ciemieniowych i tylnych obszarów linii środkowej i postulowali, że częstotliwość stymulacji może mieć większy wpływ niż obecna intensywność w odniesieniu do dezaktywacji kory. Ich grupa odkryła znaczący wpływ na niektóre, ale nie wszystkie węzły sieci w trybie domyślnym (DMN). Autorzy sugerują, że na podstawie tych danych CES może wpływać na łączność funkcjonalną w stanie spoczynku. Wykazano, że fibromialgia i inne przewlekłe stany bólowe wpływają na wewnętrzną łączność mózgu w regionach związanych z bólem i percepcją25,26, więc terapie, które zmieniają łączność funkcjonalną w odpowiedzi, mogą okazać się zarówno korzystne, jak i skuteczne. Dalsze badania długoterminowych skutków codziennego leczenia w odniesieniu do poprawy klinicznej, a także tego, w jaki sposób martwa aktywacja w mózgu odnosi się do wcześniej obserwowanych spadków częstotliwości elektroencefalogramu, jest potrzebne do lepszego zrozumienia terapeutycznego mechanizmu działania27.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku (rs-fcMRI) to metoda neuroobrazowania, która pozwala na obserwację tych zmian funkcjonalnej łączności. Podłużny rezonans magnetyczny w stanie spoczynku umożliwia klinicystom i badaczom ustalenie punktu odniesienia dla łączności w stanie spoczynku i śledzenie zmian w czasie w odpowiedzi na metody leczenia CES. Pomaga również określić, w jaki sposób zmiany w łączności funkcjonalnej są skorelowane z różnicami w odczuwaniu bólu. Wstępne badania neuroobrazowania w fibromialgii wykorzystywały pozytonową tomografię emisyjną (PET) i tomografię komputerową z emisją pojedynczych fotonów (SPECT) do badania mózgu, ale istnieją problemy z obiema technikami w tym zakresie: SPECT ma niższą rozdzielczość niż PET, a skany PET są inwazyjne, co nie jest preferowane dla pacjentów doświadczających przewlekłego bólu. Funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fMRI) ma większą rozdzielczość niż SPECT, ale bada aktywność mózgu w odpowiedzi na określone działania pacjentów lub percepcję bodźców28. To właśnie skany rs-fcMRI mogą nakreślić funkcjonalną łączność między obszarami mózgu i mogą być w stanie określić, gdzie i jak występuje fibromialgia, a także najlepsze metody leczenia28.

Ocena skuteczności niefarmakologicznych metod leczenia stanów bólowych, takich jak fibromialgia, ma ogromne znaczenie, zarówno w obecnym kontekście epidemii opioidów, jak i w badaniu przewlekłego bólu jako czynnika ryzyka samobójstwa29,30, która znacznie wzrasta wśród populacji weteranów. Ponadto brak odpowiednich klinicznych biomarkerów bólu jest uznaną luką w wiedzy. Wykorzystanie kombinacji miar behawioralnych i neuroobrazowania w wielu punktach czasowych w celu oceny odpowiedzi na leczenie jest nowatorskim podejściem do oceny fibromialgii, podobnie jak wykorzystanie małżowiny usznej jako leczenia.

Protokół ma na celu wypełnienie luki w badaniach nad fibromialgią poprzez zbadanie wpływu CES na ból i wyniki funkcji fizycznych oraz ocenę neuroobrazowania jako narzędzia do przewidywania i odpowiedzi biomarkerów związanych z klinicznymi wynikami terapii CES31.

Protokół

Badanie zostało przeprowadzone za zgodą Komisji Bioetycznych (Institutional Review Boards) Uniwersytetu Emory (IRB 112768) oraz Atlanta VA (1585632-2; numer referencyjny wewnętrzny: 003), a także Komitetu Badań i Rozwoju (R&D Committee) Atlanta VA (numer referencyjny komisji: 3881). Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na udział przed włączeniem do badania. Graficzną reprezentację harmonogramu protokołu badania przedstawiono na Rysunku 1).

Schemat harmonogramu projektu badawczego; badanie kohortowe, analiza danych w ciągu pięciu lat.
Rysunek 1: Harmonogram badania. Wizualna reprezentacja harmonogramu realizacji procedur badawczych w okresie trwania próby. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

1. Rekrutacja uczestników za pomocą dostępnych metod

  1. Należy przestrzegać odpowiednich wytycznych instytucjonalnych dotyczących rozpowszechniania materiałów rekrutacyjnych do badania (ulotek, postów, wiadomości e-mail, telefonów itp.) oraz zatwierdzonych metod rekrutacji.
    UWAGA: W bieżącym badaniu rekrutację prowadzono za pomocą listów rekrutacyjnych wysyłanych do konkretnych kohort oraz telefonicznych rozmów z potencjalnymi uczestnikami. Szczegółowe informacje dotyczące zamawiania urządzeń CES do badania zawarte są w uzupełniających instrukcjach zamawiania urządzeń CES (Supplementary File 1).
  2. W przypadku wyrażenia chęci udziału w badaniu, należy przeprowadzić przesiew telefoniczny, aby upewnić się, że osoba ta spełnia wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia.
    1. Włączyć uczestników spełniających kryteria kwalifikowalności: wiek od 20 do 60 lat (limit ustalony podczas badania wstępnego w celu zminimalizowania zmian strukturalnych w mózgu wynikających ze starzenia się)31; diagnoza fibromialgii według kryteriów American College of Rheumatology z 2016 roku32; praworęczność (w celu zapewnienia spójności struktury i funkcji mózgu); wynik bólu równy lub wyższy niż 4 w skali Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS)33 w ciągu 3 miesięcy przed zapisaniem do badania; przyjmowanie stałych i stabilnych leków związanych z FM przez co najmniej 4 tygodnie przed zapisaniem do badania34; oraz zdolność do bezpiecznego przejścia badania MRI.
      1. W części dotyczącej przesiewu w kierunku fibromialgii, należy wypełnić nowe kliniczne kryteria diagnostyczne fibromialgii32 wspólnie z potencjalnym uczestnikiem, aby uzyskać wynik indeksu bólów rozsianych (WPI) oraz wynik nasilenia objawów (SS). Punktację należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi zamieszczonymi na dole strony.
      2. W części dotyczącej oceny bólu, należy poprosić potencjalnych uczestników o werbalną ocenę ich średniego, stałego bólu z ostatnich 3 miesięcy w skali od zera do dziesięciu.
      3. W części dotyczącej przesiewu pod kątem MRI, należy wypełnić z potencjalnym uczestnikiem formularz przesiewowy dotyczący bezpieczeństwa MRI, dostarczony przez instytucję lub placówkę posiadającą skaner.
    2. Należy zapytać uczestników o wszystkie możliwe kryteria wyłączenia. Kryteria wyłączenia obejmują: historię napadów drgawek lub schorzeń neurologicznych zmieniających strukturę mózgu; ciążę; klaustrofobię, implanty niekompatybilne z MRI lub inne stany wykluczające badanie MRI; oraz historię niekontrolowanych chorób psychiatrycznych lub chorób autoimmunologicznych prowadzących do bólu, które mogą lepiej wyjaśniać objawy31.
      1. Jeśli jakiekolwiek kryteria wyłączenia dotyczą danej osoby, nie przechodzi ona przesiewu. Takiej osoby nie należy włączać do badania.
  3. Po pomyślnym przejściu przesiewu należy wyznaczyć termin wizyty w celu uzyskania zgody oraz wykonania bazowego skanu MRI. Należy zarezerwować 2 h na uzyskanie zgody i wykonanie skanu.

2. Przeprowadzenie wizyt badawczych uczestników w punkcie wyjściowym, w połowie oraz po zakończeniu badania (patrz Tabela 1)

UWAGA: Wszystkie wizyty odbywają się w miejscu lokalizacji skanera MRI.

CzasDziałalność badawcza
Faza 1Tydzień 1Rekrutacja, przesiew, włączenie do badania 
Faza 2Tydzień 2–3Oceny wyjściowe, rs-fcMRI 
Faza 3Tygodnie 2–14Interwencja 
Faza 4Tydzień 6–10Krótkoterminowa obserwacja, rs-fcMRI (6 tygodni po rozpoczęciu leczenia) 
Faza 5Tydzień 12–16Długoterminowa obserwacja, rs-fcMRI (12 tygodni po rozpoczęciu leczenia) 

Tabela 1: Plan badania. Harmonogram faz udziału poszczególnych osób w ciągu 12 tygodni badania.

  1. Przed każdą wizytą wyjściową przygotuj urządzenie CES, które zostanie przekazane uczestnikowi.
    1. Otwórz etui, aby upewnić się, że urządzenie znajduje się w środku (powinno być w folii bąbelkowej). Zdejmij tylną obudowę urządzenia i włóż dwie baterie AAA.
    2. Zamknij obudowę urządzenia. Włącz urządzenie, aby upewnić się, że działa, zanim przekaziesz je uczestnikowi. Aby je włączyć, przytrzymaj górny przycisk przez około 2 s, aż ekran się zaświeci; aby wyłączyć, przytrzymaj go przez około 2 s, aż ekran zgaśnie.
    3. Upewnij się, że każde etui zawiera urządzenie, zapasowe baterie, smycz, mały aplikator do roztworu oraz klipsy do uszu. Upewnij się, że torba przekazywana uczestnikom zawiera etui urządzenia, butelkę roztworu przewodzącego, dodatkową nasadkę do napełniania małego aplikatora oraz zapasowe elektrody do klipsów do uszu.
  2. Po zaplanowaniu terminu wyrażenia zgody i wyjściowego badania MRI, spotkaj się z uczestnikiem w miejscu lokalizacji skanera MRI na umówioną godzinę, zabierając dwa egzemplarze formularza zgody, urządzenie CES wraz z akcesoriami, dokumentację testów kwalifikacyjnych oraz pakiet kwestionariuszy do wypełnienia. Dodatkowo zabierz urządzenie do transferu danych, za pomocą którego dane MRI zostaną przesłane do ośrodka analizy.
    UWAGA: W tym badaniu wykorzystano zaszyfrowany dysk USB.
    1. W dokumentacji kwalifikacyjnej uwzględnij nowe kliniczne kryteria diagnostyczne fibromialgii32 oraz skalę DVPRS33.
      UWAGA: Skala DVPRS powinna być dołączona do każdej wizyty.
    2. Do testów sprawności fizycznej dołącz formularz do zapisywania wyników każdego testu20,21,35.
    3. Do kwestionariuszy, które wypełnią uczestnicy, dołącz odpowiednie miary PROMIS (PROMIS Scale v1.2 - Global Health, Neuro-QOL Item Bank v2.0 - Cognition Function - Short Form, PROMIS Item Bank v1.0 - Substance Use/Alcohol: Alcohol Use, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress - Anxiety- Short Form 7a, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress-Depression - Short Form 4a, PROMIS Item Bank v1.0 - Fatigue - Short Form 6a, PROMIS Item Bank v1.0 - Pain Interference - Short Form 4a, PROMIS Item Bank v1.2 - Physical Function - Short Form 8b, PROMIS Item Bank v2.0 - Social Isolation - Short Form 4a)36.
  3. W miejscu badania MRI przeprowadź wizytę wyjściową. Zadzwoń do uczestnika z wyprzedzeniem, aby potwierdzić termin.
    1. Przeczytaj z uczestnikiem pełny formularz zgody, upewniając się, że rozumie zawarte w nim informacje. Zapytaj, czy chce wziąć udział w badaniu, a jeśli wyrazi zgodę, poproś o wpisanie imienia i nazwiska, podpisanie i datowanie formularza.
    2. Po wyrażeniu zgody, jeśli uczestnik zdecyduje się wziąć udział w badaniu, wypełnij z nim dokumentację testów włączenia. Jeśli uczestnik kwalifikuje się do dalszego udziału, wykonaj poniższe kroki; w przeciwnym razie zakończ jego udział w badaniu w tym momencie.
      1. Upewnij się, że dokumentacja testów kwalifikacyjnych zawiera nowe kliniczne kryteria diagnostyczne fibromialgii oraz skalę DVPRS.
    3. Jeśli uczestnik zakwalifikował się po testach włączenia, wyjaśnij mu sposób obsługi urządzenia CES.
      1. Wyjmij urządzenie z etui i pokaż uczestnikom, jak włączać i wyłączać je za pomocą przycisku na górze. Przypomnij uczestnikom, że urządzenie wyłączy się automatycznie po upływie 60 min.
      2. Pokaż uczestnikom, jak przymocować przewód klipsów do uszu z boku. Przeciwny koniec przewodu wpinamy do małego otworu po lewej stronie urządzenia, oznaczonego cyfrą „1”.
      3. Zademonstruj, jak zdjąć stare elektrody z klipsów do uszu i założyć nowe. Aby zdjąć stare elektrody, odciągnij warstwę klejącą w miejscu połączenia z klipsem. Aby założyć nowe elektrody, dopasuj otwór w zapasowej elektrodzie do wypukłego obszaru w centrum klipsa i mocno dociśnij.
        UWAGA: Nie ciągnij elektrod za miękką górną część. Jest ona podatna na rozerwanie, co spowoduje pozostanie kleju na klipsach.
      4. Zademonstruj, jak przypiąć klipsy do płatków usznych i poproś o jednorazowe wypróbowanie. Ściśnij zielone końcówki klipsa, aby go otworzyć, umieść płatek ucha pomiędzy nimi i delikatnie zamknij klips, aby go przymocować.
      5. Pokaż, jak zdjąć plastikową górną część z małego aplikatora do roztworu i napełnić go roztworem z większej butelki (patrz kroki 2.3.3.6-2.3.3.8). Przypomnij, że roztwór jest niezbędny do prawidłowego działania urządzenia.
      6. Aby zdjąć górną część małego aplikatora do roztworu, zdejmij nasadkę i mocno naciśnij bok końcówki. Plastikowa końcówka oddzieli się od reszty butelki.
      7. Przymocuj zamienną nasadkę do napełniania małego aplikatora do góry większej butelki z roztworem. Wysuń małą dyszę, wsuń ją do małego aplikatora i ściśnij dużą butelkę, aby go napełnić.
      8. Poinformuj uczestników, że powinni dodać tylko około 1-2 krople roztworu na każdą elektrodę klipsa do uszu. Nadmiar roztworu należy odsączyć przed użyciem.
      9. Poleć uczestnikom korzystanie z urządzenia każdego dnia tygodnia przez 60 min wieczorem, około 1 h przed pójściem spać. Poinformuj uczestników, aby używali urządzenia w spoczynku (tzn. siedząc nieruchomo lub leżąc, nie poruszając się).
        UWAGA: Zarówno w odniesieniu do czasu, jak i pozycji, uczestnikom pozwolono na normalne wariacje w ich domowym środowisku użytkowania, aby zwiększyć praktyczny charakter tej terapii do stosowania w domu. Nie określono parametrów dotyczących dopuszczalnego hałasu w otoczeniu ani wymaganych warunków przechowywania urządzenia.
      10. Przekaż uczestnikom pusty dziennik urządzenia i wyjaśnij, że muszą wpisywać każdą datę użycia urządzenia, poziom bólu przed i po użyciu oraz czas korzystania z urządzenia.
      11. Jeśli uczestnicy nie są w stanie korzystać z urządzenia przez pewien czas w ciągu 6 tygodni między wizytami, ale są w stanie stawić się na wizyty kontrolne, pozwól im pozostać w badaniu. Jeśli nie są w stanie korzystać z urządzenia lub pojawić się na wizytach badawczych, zakończ ich udział. Zobacz uzupełniający dziennik urządzenia CES (Supplementary File 2), aby zapoznać się z dziennikiem używanym w tym badaniu.
        UWAGA: Poniższe kroki będą powtarzane podczas wszystkich trzech wizyt.
    4. Po wyjaśnieniu obsługi urządzenia poproś uczestnika o wykonanie trzech krótkich testów sprawności fizycznej23. Dla każdego testu zapisana zostanie maksymalna liczba punktowa (całkowita liczba powtórzeń dla dwóch pierwszych i siła w każdej próbie dla trzeciego).
      UWAGA: Stoperem używanym w tym badaniu był Apple iPhone 12.
      1. Przeprowadź 30-sekundowy test wstawania z krzesła. Postępuj zgodnie z krokami 2.3.4.2-2.3.4.6.
      2. Ustaw krzesło oparciem do ściany w pomieszczeniu testowym. Poproś uczestnika o usiądź na krześle z plecami opartymi o oparcie.
      3. Poleć uczestnikowi wstać do pełnej pozycji stojącej, a następnie usiąść całkowicie z plecami opartymi o oparcie krzesła tak wiele razy, jak tylko może w ciągu 30 s.
        UWAGA: Jeśli uczestnik jedynie dotknie krzesła, ale nie przeniesie w pełni ciężaru ciała na nie w pozycji siedzącej, powtórzenie nie jest zaliczane.
      4. Poinformuj uczestników o rozpoczęciu. Uruchom stoper w momencie, gdy zaczną się ruszać.
      5. Poproś uczestników o wykonanie ugięć ramion z hantlem w każdej ręce przez 30 s na stronę. Zacznij od prawej ręki, a następnie przejdź do lewej.
      6. Zapisz całkowitą liczbę ugięć na stronę. Użyj obciążenia 5 lb dla kobiet i 8 lb dla mężczyzn. Upewnij się, że uczestnicy siedzą podczas testu ugięć ramion.
      7. Poproś uczestników o wykonanie trzech prób siły chwytu każdą ręką na dynamometrze. Postępuj zgodnie z krokami 2.3.4.8-2.3.4.11. Zacznij od prawej ręki, a następnie przejdź do lewej.
      8. Umieść dynamometr w dłoni uczestnika. Powinien on ściskać uchwyt na dole i nie dotykać tarczy na górze.
      9. Poleć uczestnikom ścisnąć dynamometr tak mocno, jak potrafią, a następnie puścić. Wskazówka na tarczy zatrzyma się na najwyższym poziomie wykazanej siły chwytu.
      10. Zapisz wyniki siły chwytu, zapisując liczbę, którą osiągnęła wskazówka na tarczy. Zresetuj tarczę między powtórzeniami, obracając małe pokrętło z przodu tarczy przeciwnie do ruchu wskazówek zegara, aż wskazówka spocznie na zerze.
      11. Upewnij się, że uczestnicy siedzą podczas testu siły chwytu.
        UWAGA: Między każdą serią uczestnicy otrzymują około 15-20 s odpoczynku podczas przenoszenia sprzętu do drugiej ręki. Między każdym testem uczestnicy otrzymują około 2 min odpoczynku podczas przygotowywania sprzętu i dokumentacji do następnego testu.
    5. Po testach sprawności fizycznej poproś uczestników o wypełnienie pakietu kwestionariuszy długopisem. Sprawdź pakiet po zakończeniu, aby upewnić się, że odpowiedzieli na wszystkie pytania.
    6. Po zakończeniu wszystkich przeglądów, testów i kwestionariuszy, odprowadź uczestników do samego skanera MRI (wszystkie informacje dotyczące protokołu MRI znajdują się w sekcji 3). Przejrzyj formularz przesiewowy z technikami MRI i upewnij się, że uczestnicy usunęli z siebie wszystkie przedmioty metalowe.
      1. Upewnij się, że członkowie zespołu badawczego nie mają przy sobie żadnych przedmiotów metalowych.
      2. Pomóż technikom MRI wygodnie umieścić uczestników w skanerze. Przeprowadź protokół skanowania MRI.
      3. Poinformuj uczestników o procedurach bezpieczeństwa (testowy przycisk wezwania i głośniki).
      4. Przypomnij uczestnikom, aby w ogóle się nie ruszali podczas skanowania.
      5. Przypomnij uczestnikom o całkowitym czasie trwania skanowania, który powinien wynosić 60 min.
      6. Po zakończeniu skanowania pomóż uczestnikom wyjść ze skanera.
    7. Po skanowaniu zakończ wizytę wyjściową uczestników i zaplanuj ich wizytę środkową za 6 tygodni. Uczestnicy wezmą udział w trzech wizytach badawczych łącznie, w odstępach 6-tygodniowych. Prześlij dane MRI na bezpieczne serwery badania w celu analizy.
  4. W wyznaczonym dniu przeprowadź wizytę środkową zgodnie z krokami wizyty wyjściowej. Zadzwoń do uczestnika z wyprzedzeniem, aby potwierdzić termin.
    1. Przeprowadź pomiar skalą DVPRS. Poproś uczestników o zwrot pierwszego wypełnionego dziennika urządzenia i przekaż im drugi dziennik urządzenia.
    2. Wykonaj kroki 2.3.4-2.3.6 (tak samo jak podczas wizyty wyjściowej).
    3. Zakończ wizytę środkową uczestników i zaplanuj ich wizytę końcową za 6 tygodni. Prześlij dane MRI na bezpieczne serwery badania w celu analizy.
  5. W wyznaczonym dniu przeprowadź wizytę końcową zgodnie z krokami wizyty środkowej. Zadzwoń do uczestnika z wyprzedzeniem, aby potwierdzić termin.
    1. Przeprowadź pomiar skalą DVPRS. Poproś uczestników o zwrot drugiego wypełnionego dziennika urządzenia.
    2. Wykonaj kroki 2.3.4-2.3.6 (tak samo jak podczas wizyt wyjściowej i środkowej). Przy ostatniej wizycie nie jest wymagane planowanie kolejnych spotkań.
    3. Jeśli potrzebne są jakiekolwiek informacje w celu wynagrodzenia uczestników, przygotuj i zgromadź te informacje podczas tej wizyty.
      UWAGA: W tym badaniu wymagane było podanie imienia, nazwiska i adresu w celu wystawienia czeków z Atlanta VA w ramach rekompensaty.
    4. Zakończ wizytę końcową uczestników. Prześlij dane MRI na bezpieczne serwery badania w celu analizy.
      UWAGA: Przez cały okres trwania badania pamiętaj o dzwonieniu do uczestników i kontakcie z nimi między wizytami, aby upewnić się, że korzystają z urządzenia, wypełniają dzienniki urządzenia i wiedzą, kiedy odbędzie się ich następna wizyta.

3. Konfigurowanie protokołów skanowania MRI

  1. W protokole skanowania MRI należy przeprowadzić rs-fMRI BOLD na skanerze MRI 3T z 32-kanałową cewką głowową typu phased array, stosując sekwencję gradientowego obrazowania echo-planarnego (EPI). Należy zastosować następujące parametry MR: FOV (pole widzenia) = 220 mm2; TR (czas repetycji)/TE (czas echa) = 1500/25 ms, współczynnik przyspieszenia multiband = 3; kąt odchylenia = 50˚; rozmiar macierzy 110 x 110; grubość warstwy = 2 mm; współczynnik GRAPPA = 2; Partial fourier 6/8; 34 referencyjne linie kodowania fazy, 72 przeplatane warstwy osiowe obejmujące cały mózg, około 350 wolumenów skanowania, aby uzyskać 8 min danych fMRI w stanie spoczynku dla stabilnej estymacji sieci łączności.
  2. W protokole dla anatomicznego obrazowania T1w MPRAGE (magnetization prepared rapid gradient echo), należy ustawić TR = 2530 ms, TE = 3 ms, kąt odchylenia = 7°, grubość warstwy = 0.8 mm, rozdzielczość fazowa 1 mm. Akwizycja T1w trwa około 6 min.
  3. Skanowanie obrazowania tensora dyfuzji (DWI) należy przeprowadzić na skanerze MRI 3T z 32-kanałową cewką głowową typu phased array, stosując schemat obrazowania widma dyfuzji. Należy zebrać łącznie 129 kierunków próbkowania dyfuzji z maksymalną wartością b-value wynoszącą 3000 s/mm2, rozdzielczością w płaszczyźnie 2x2 mm2 oraz grubością warstwy 2 mm.
  4. Dane fizjologiczne (dane krążeniowo-oddechowe z wykorzystaniem pasa monitorującego oddech i pulsoksymetrii) należy pozyskiwać symultanicznie (zsynchronizowanie czasowe) z danymi fMRI.
  5. Dane MRI należy bezpiecznie przesłać z lokalizacji skanera do zabezpieczonego miejsca w celu przeprowadzenia preprocessingu i analizy. Pliki DICOM należy przekonwertować na format NIfTI, aby były zgodne z formatowaniem BIDS, wykorzystując oprogramowanie dc2bids v2.1.6.
  6. Z danych należy usunąć indywidualne identyfikatory. We wszystkich danych, tam gdzie to możliwe, należy stosować numer podmiotu badania. Należy przeprowadzić kontrolę jakości za pomocą MRIQC v21.0.0, aby upewnić się, że w danych nie wystąpiły anomalne artefakty, takie jak nadmierne ruchy.

4. Przetwarzanie wstępne i analizy

  1. Po otrzymaniu danych z badania MRI, należy wykorzystać dwa oddzielne potoki przetwarzania w celu ich analizy: jeden do analizy łączności funkcjonalnej między uczestnikami, a drugi do analizy traktografii istoty białej.
  2. Przeprowadzić wstępne przetwarzanie strukturalnych danych T1w oraz danych rsfMRI badanych przy użyciu oprogramowania fMRIPrep v20.2.5, obejmujące ekstrakcję mózgu, segmentację tkanek i normalizację obrazów T1-zależnych (T1w), a także estymację wolumenu referencyjnego, estymację ruchu głowy, korekcję czasu akwizycji warstw (slice timing correction) oraz rejestrację obrazów funkcjonalnych do obrazów T1w. Proces ten pozwala na uzyskanie danych T1w i rsfMRI znormalizowanych do przestrzeni MNI152NLin2009cAsym.
    1. Wykorzystaj wstępnie przetworzone dane MRI w analizie łączności funkcjonalnej (CONN).
    2. Zapoznaj się z uzupełniającym dokumentem fMRIPrep Boilerplate (Plik uzupełniający 337,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56). Więcej szczegółów znajduje się pod linkiem: https://fmriprep.org/en/stable/
  3. Zaimportuj wstępnie przetworzony zbiór danych do programu CONN Toolbox v22a w celu dalszej analizy.
    UWAGA: W trakcie niniejszego badania narzędzie CONN Toolbox zostało zaktualizowane z wersji v21a do v22a.
    1. W fazie przygotowawczej należy ustanowić 2nd zastosować współzmienne poziomu w celu zdefiniowania grup badawczych (TRUE vs. SHAM) do późniejszej analizy oraz zapewnić jakość obrazów T1w i rsfMRI. Wygładzić dane fMRI przy użyciu jądra Gaussa o rozmiarze 8 mm.
    2. Po wstępnym przetwarzaniu należy odszumić dane w celu usunięcia szumów zewnętrznych i fizjologicznych.
      UWAGA: W ramach niniejszego badania przeprowadzono analizę pierwszego poziomu, jednak nie poddano jej ocenie ani nie wykorzystano, ponieważ badaczy nie interesowały wyniki dla pojedynczych osób.
    3. Wybierz ziarna/ROI oraz kowarianty badanych i ustaw kontrasty. Przeprowadź analizę seed-to-voxel na poziomie grupowym.
    4. Po zakończeniu etapów konfiguracji, przetwarzania wstępnego i odszumiania w ramach potoków analizy, należy ustawić progi dla klastrów i wokseli, aby zobrazować wzorce łączności.
    5. Zobacz Uzupełniające Rycina 1 or uzupełniające instrukcje CES CONN (Plik uzupełniający 4) dokument.
  4. Zastosuj traktografię korelacyjną57 w celu określenia podłużnych zmian w integralności istoty białej skorelowanych z grupą eksperymentalną oraz zidentyfikowania pęczków włókien i obszarów związanych z leczeniem CES. Poniżej przedstawiono główne etapy analizy:
    1. Konwertuj surowe obrazy DWI z formatu .dcm (DICOM) do formatu .nii.gz (NIfTI).
    2. Przeprowadź wstępne przetwarzanie obrazów w celu skorygowania zniekształceń indukowanych przez podatność magnetyczną, używając narzędzia TOPUP z pakietu FSL (wersja 6.0.6).58,59 or w celu korekcji zniekształceń prądów wirowych przy użyciu narzędzia EDDY z pakietu FSL60.
    3. Generuj wskaźniki kontroli jakości (QC) obrazów DWI związane z ruchem na poziomie pojedynczego badanego oraz na poziomie całego badania, wykorzystując narzędzia EDDY QC z pakietu FSL.
    4. Przeprowadź dwuczynnikową analizę wariancji (ANOVA) z powtarzanymi pomiarami dla tych wskaźników kontroli jakości (QC), aby zidentyfikować wszelką wariancję międzygrupową, która może zakłócać wyniki traktografii grupowej. Jeśli wskaźnik wykaże istotną statystycznie wariancję międzygrupową (p > (0,05), należy go uwzględnić jako współzmienną w analizie traktografii korelacyjnej.
    5. Zaimportuj wstępnie przetworzone dane do programu DSI Studio (wersja „Chen” z 21 listopada 2022 r.), w którym zostaną one przekonwertowane na pliki .src (source). Więcej informacji na temat programu DSI Studio znajduje się na stronie internetowej oprogramowania (https://dsi-studio.labsolver.org). 
    6. Odtwórz zaimportowane dane dyfuzyjne, korzystając z metody Q-Space Diffeomorphic Reconstruction (QSDR)61 aby określić orientację włókien istoty białej w przestrzeni szablonu MNI. Dla każdego obrazu generowany jest plik .fib (orientacji włókien). Opcje wyboru dla rekonstrukcji to:
      metoda (wybór metody rekonstrukcji) - QSDR
      param0 (długość próbkowania dyfuzyjnego) - 1,25 (wartość domyślna)
      szablon (do której przestrzeni szablonu należy zrekonstruować dane) - ICBM152
      align_acpc (czy obrócić wolumen obrazu w celu wyrównania linii ac-pc) - 0 (fałsz)
    7. Utwórz bazę danych konektometrii z tych plików .fib, wyodrębniając wartości anizotropii ilościowej (QA) z zrekonstruowanych danych dyfuzyjnych. Oblicz podłużną zmianę QA dla każdego badanego w bazie danych. Do bazy danych dodaj dane demograficzne, takie jak grupa eksperymentalna, wiek i płeć, wraz z wszelkimi współzmiennymi zidentyfikowanymi w kroku kontroli jakości (QC) za pomocą pliku .csv.
    8. Następnie załaduj bazę danych konektometrii do interfejsu graficznego użytkownika (GUI) analizy grupowej konektometrii (Group Connectometry Analysis GUI).
    9. Wybierz kowarianty, które zostaną uwzględnione w analizie. Jedną z tych wybranych kowariantów wyznacza się jako Zmienna badania.
      1. Do niniejszej analizy należy wybrać Grupa jako zmienną badaną. Drogi wykazujące podłużne zmiany QA korelowały z Grupa zostaną zidentyfikowane, podczas gdy wpływ pozostałych wybranych współzmiennych zostanie wyeliminowany za pomocą regresji.
      2. Opcje wyboru dla analizy konektometrii grupowej to:
        - Kontrola FDR (próg współczynnika odkryć fałszywych; zostaną wyświetlone tylko te pęczki włókien, których korelacja jest istotna poniżej poziomu FDR) - 0,05
        - Próg długości (wartość minimalnej długości traktu w woksclach, przyjęta jako hipoteza zerowa) – 20 wokseli (lub 40 mm dla rozmiaru woksela 2 mm)
        - Próg T (próg pomiaru statystyki t dla efektu korelacji) - 2,5
        - Obszar badania (ten panel umożliwia włączanie/wykluczanie obszarów z analizy) - wybierz Cały mózg z - Wyklucz móżdżek sprawdzono
        UWAGA: W niniejszym badaniu móżdżek został wykluczony ze względu na to, że na niektórych skanach dyfuzyjnych fragmenty móżdżku zostały ucięte podczas akwizycji.
    10. Naciśnij Uruchomienie konektometrii przycisk do przeprowadzenia analizy, która generuje kilka plików:
      - plik .fib przechowujący statystyki t, który można otworzyć w programie DSI studio w celu wizualizacji statystyk t dla traktów o rosnącej wartości QA (zapisanych jako „inc_t”) lub malejącej wartości QA (zapisanych jako „dec_t”), które korelują z Grupa.
      - A .fdr_dist.values.txt, w którym wymieniono wartości FDR w odniesieniu do długości traktu
      - Plik .inc.tt.gz, będący plikiem traktograficznym, przechowuje trakty o zwiększonej podłużnej anizotropii (QA) skorelowanej ze zmienną badania (w naszym przypadku grupą). Plik .dec.tt.gz przechowuje trakty o zmniejszonej podłużnej anizotropii (QA) skorelowanej ze zmienną badania.
      - Plik report.html, który w wygodny sposób przedstawia wyniki konektometrii wraz z dołączonymi wykresami traktów i obrazami, a także standardowe informacje na temat etapów analizy korelacyjnej traktografii do celów publikacji.
      UWAGA: Przykłady kodu R wykorzystanego w niniejszym badaniu znajdują się w dodatkowym materiale CES R Code Plots (Plik uzupełniający 5) oraz uzupełniające pliki kodu R CES eddy-qc Anova (Plik uzupełniający 6).

Wyniki

W odniesieniu do wyników rekrutacji, uczestnicy byli pozyskiwani głównie poprzez wysyłkę listów rekrutacyjnych oraz następujące po nich rozmowy telefoniczne, zgodnie z określonymi regulacjami Atlanta VA Healthcare System. Zespół badawczy zrekrutował łącznie 50 uczestników, co potwierdziło skuteczność zastosowanych metod w osiągnięciu celu rekrutacyjnego (patrz Rysunek 2). Zastosowanie nowych klinicznych kryteriów diagnostycznych fibromialgii pozwoliło zespołowi badawczemu na prawidłowe odfiltrowanie osób, które nie spełniały kryteriów fibromialgii32. Pytanie potencjalnych uczestników o rozpoznanie fibromialgii nie jest tak wiarygodną miarą jak dodatkowy screening i mogłoby doprowadzić do niewłaściwego zaplanowania wizyt wyjściowych lub błędnego włączenia do badania. Czterdziestu ośmiu uczestników zostało przydzielonych losowo do grupy aktywnej i grupy pozorowanej; dwóch uczestników zostało wykluczonych, ponieważ nie spełniali kryteriów kwalifikacji na podstawie testów włączenia do badania.

Schemat CONSORT przedstawiający przepływ uczestników badania: rekrutację, przydział, obserwację oraz grupy pozorowane i aktywne.
Rysunek 2: Schemat rekrutacji. Raport i schemat blokowy rekrutacji do badania, randomizacji oraz przydziału do interwencji. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Do obliczeń wielkości próby wykorzystano trzy punkty końcowe: DVPRS (ból kliniczny), test wstawania z krzesła przez 30 s (funkcja) oraz łączność DMN-SMN (rs-fcMRI). Wszystkie obliczenia mocy oparto na danych wstępnych. Jako główny punkt końcowy wybrano zmiany bólu klinicznego mierzone skalą DVPRS. Test wstawania z krzesła przez 30 s (30sCST) wybrano jako reprezentatywny punkt końcowy funkcjonalny, ponieważ wykazał on najmniejszą różnicę między grupami. Łączność DMN-SMN wybrano jako wtórny punkt końcowy, służący jako biomarker neuroobrazowy dla bólu klinicznego i odpowiedzi na leczenie. Analizy wielkości próby przeprowadzono przy założeniu poziomu istotności 1% i mocy 80% (test 2-próbkowy, jednostronny).

Nasiona dla tej analizy wybrano w oparciu o dane wstępne oraz literaturę dotyczącą fibromialgii, bólu i CES16,24,26,63,64,65,66,67,68,69. Na podstawie danych wstępnych średnia (SD) zmiany po leczeniu w łączności między lewą pierwotną korą czuciowo-ruchową (L-S1M1) a lewą tylną korą obręczy (L-PCC) wyniosła 0,041 (0,079) dla grupy leczonej i -0,026 (0,049) dla grupy standardowego leczenia; obserwowana wielkość efektu różnicy między grupami wyniosła 1,03 (patrz Tabela 216,21,26,62,63,64,70,71,72,73). W badaniu potrzeba byłoby 20 osób w każdej grupie, aby osiągnąć moc 80% w celu wykrycia różnicy między grupą CES a grupą standardowego leczenia w zmianie łączności między L-S1M1 a L-PCC po leczeniu, przy poziomie istotności 0,01 przy użyciu dwustronnego testu t, zakładając, że wielkość efektu różnicy między grupami wynosi 1,03, zgodnie z obserwacjami z danych pilotażowych. Chociaż w badaniu pilotażowym odnotowano 17% wskaźnik rezygnacji wśród 12 osób w naszym poprzednim badaniu nad neuromodulacją małżowiny usznej (wszyscy ukończyli kontrolne badanie MRI, ale dwie osoby odpadły z obserwacji w 8. i 12. tygodniu), w celu zachowania konserwatywnego szacunku dla obliczeń wielkości próby, w niniejszym badaniu przyjęto 20% wskaźnik rezygnacji. Przy oczekiwanym 20% wskaźniku rezygnacji podczas wizyty po leczeniu, badanie wymagało zrekrutowania 20/0,8 = 25 osób na grupę.

Ziarna DMN (x,y,z) Ziarna SMN (x,y,z) Ziarna SN (x,y,z) 
Przyśrodkowa kora przedczołowa62,67Prawe jądro skorupowe64,71Prawa grzbietowo-boczna kora przedczołowa62
Prawy PCC70Lewy M170Lewa przednia część wyspy62
Lewy PCC16,67Prawy M170Prawa przednia część wyspy62
Kuneus71Prawy S1-dłoń16,72Lewa tylna część wyspy64
Lewy S1-dłoń16,72Prawa tylna część wyspy63
Wzgórze21Grzbietowa przednia kora obręczy72,73
Prawy złącze skroniowo-ciemieniowe62

Tabela 2: Regiony seed do analizy. Regiony seed DMN, SMN i SN wybrane do analizy na podstawie hipotez a priori. Przy każdym regionie seed podano odniesienia do wcześniejszej literatury uzasadniającej jego badanie w zespołach bólowych.

W oparciu o wcześniejsze badania nad CES u osób cywilnych z fibromialgią, łączna liczba 50 uczestników (n = 25 w grupie pozorowanej i n = 25 w grupie rzeczywistej) powinna zapewnić 80% mocy statystycznej niezbędnej do wykrycia różnicy w ocenach bólu między dwiema grupami17 (patrz Tabela 3). Obliczenia wielkości próby dla niniejszego badania zostały przeprowadzone przy użyciu serwisu sealedenvelope.com i oparto je na danych wstępnych.

KontrolaInterwencjaliczba N w grupie
Średnia zmianaODŚrednia zmianaOdchylenie standardowe
Ból kliniczny (DVPRS)0.375 1.493 -1.833 2.229 10 
Funkcja (30sCST)-0.250 1.500 3.000 4.980 14 
rs-fcMRI (S1M1 do PCC)-0.026 0.049 0.041 0.079 20 

Tabela 3: Obliczanie wielkości próby. Obliczenia związane z wielkością próby badania.

Zaimportowane funkcjonalne dane fMRIPrep zostały wygładzone przy użyciu splotu przestrzennego z jądrem Gaussa o pełnej szerokości połówki maksimum (FWHM) wynoszącej 8 mm (patrz Rysunek 3), który przedstawia funkcjonalny wynik z fMRIPrep znormalizowany do przestrzeni szablonu MNI152NLin2009cAsym (po lewej) oraz wygładzony obraz funkcjonalny z CONN Toolbox (po prawej). Przynosi to wzrost stosunku sygnału do szumu, co z kolei poprawia detekcję sygnałów zależnych od poziomu utlenowania krwi (BOLD).

Porównanie skanów MRI mózgu, przekrój poprzeczny, pokazujące różnice strukturalne, obrazowanie diagnostyczne.
Rycina 3: Pojedynczy badany; porównanie niewygładzonego obrazu funkcjonalnego w przestrzeni MNI (lewo) z jego wygładzonym odpowiednikiem przy 8 mm FWHM. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Następnie dane odszumiono za pomocą standardowego potoku odszumiania74, obejmującego regresję potencjalnych efektów zakłócających określonych przez szeregi czasowe istoty białej (5 komponentów szumu CompCor), szeregi czasowe CSF (5 komponentów szumu CompCor), parametry ruchu i ich pochodne pierwszego rzędu (12 czynników)75, skany odstające (poniżej 295 czynników)48 oraz trendy liniowe (2 czynniki) w każdym przebiegu funkcjonalnym, a następnie filtrowanie pasmowe szeregów czasowych BOLD76 w zakresie od 0.008 Hz do 0.09 Hz. Komponenty szumu CompCor49,77 w obrębie istoty białej i CSF oszacowano poprzez obliczenie średniego sygnału BOLD, a także największych głównych komponentów ortogonalnych do średniej BOLD, parametrów ruchu i skanów odstających w obrębie erodowanych masek segmentacji każdego badanego (patrz Rysunek 4). Biorąc pod uwagę liczbę składników szumu uwzględnionych w tej strategii odszumiania, oszacowano, że efektywne stopnie swobody sygnału BOLD po odszumianiu wynosiły od 33 do 240.6 (średnio 173.4) we wszystkich badanych. Odszumianie doprowadziło do redukcji szumu fizjologicznego i innych szumów zewnętrznych w danych, które mogłyby spowodować efekty zakłócające.

Wykresy rozkładu łączności funkcjonalnej (FC) przed i po odszumianiu; relacje FC-QC; analiza statystyczna.
Rysunek 4: Kontrola jakości. Wykresy kontroli jakości z CONN Toolbox przedstawiające wpływ odszumiania na łączność funkcjonalną (FC), średni sygnał globalny oraz maksymalny ruch. Uwaga (A) najwyższy wykres przedstawia dane dla pojedynczego badanego i sesji, (B,C) wykresy B i C są wynikami odszumiania na poziomie grupowym. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Analizy na poziomie grupowym przeprowadzono przy użyciu ogólnego modelu liniowego (GLM)78. Dla każdego pojedynczego woksela oszacowano oddzielny model GLM, przyjmując miary łączności na pierwszym poziomie dla tego woksela jako zmienne zależne (jedna niezależna próba na badanego i jeden pomiar na zadanie lub warunek eksperymentalny, jeśli dotyczy) oraz grupy lub inne identyfikatory na poziomie badanych jako zmienne niezależne. Hipotezy na poziomie wokseli oceniano za pomocą wielowymiarowej statystyki parametrycznej z efektami losowymi między badanymi oraz szacowaniem kowariancji próby dla wielu pomiarów. Wnioskowanie przeprowadzono na poziomie poszczególnych klastrów (grup sąsiednich wokseli). Wnioskowanie na poziomie klastrów oparto na statystyce parametrycznej z teorii gaussowskich pól losowych62,79. Wyniki poddano progowaniu, stosując kombinację progu na poziomie wokseli p < 0.005 dla tworzenia klastrów oraz progu wielkości klastra p < 0.0016 z korekcją błędu rodzinnego (familywise error)80. Postępowanie zgodnie z tymi krokami prowadzi do uzyskania wartości łączności funkcjonalnej na poziomie grupowym, porównujących warunki CES i sham w oparciu o obszary zainteresowania (ROI). Wyniki te można wizualizować na wiele sposobów za pomocą interfejsu GUI eksploratora wyników w CONN Toolbox. Aby zapoznać się z wizualizacją wolumetryczną przykładowych wyników na poziomie grupowym, gdzie obszar czerwony wskazuje regiony o większej dodatniej łączności z ROI, a obszar niebieski regiony o większej ujemnej łączności z ROI, należy przejść do Rysunku 5.

Schemat łączności mózgowej, z koncentracją na obszarach zakrętu obręczy tylnego, zakrętu obręczy przedniego i przedklinia.
Rycina 5: Wyświetlanie objętościowe ziarna z zakrętu obręczy tylnego. Obraz przedstawia silniejszą dodatnią łączność z zakrętem obręczy przedniego (kolor czerwony) oraz silniejszą ujemną łączność z przedkliniem (kolor niebieski) w warunku True w porównaniu do warunku Sham, pFWEc < 0.05. Rycina ta przedstawia częściowe dane na poziomie grupy (n = 34). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Plik uzupełniający 1: Instrukcje zamawiania urządzenia CES Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 2: Dziennik urządzenia CES Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 3: Szablon fMRIPrep Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 4: Instrukcje CES CONN Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 5: Kod R do wykresów CES Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 6: Kod R CES eddy-qc Anova Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina uzupełniająca 1: Arkusz roboczy CONN.(A) Współzmienne drugiego poziomu. (B) Warunki eksperymentalne. (C) Odszumianie. (D) Wyniki. (E) Dane strukturalne. Kliknij tutaj, aby pobrać tę rycinię.

Dyskusja

Metody niniejszego badania dają nie tylko możliwość wysoce skutecznej metody leczenia fibromialgii, ale także możliwość poprawy procesu diagnostycznego fibromialgii od pierwszego wystąpienia profilu objawów bólowych. Stosowanie zarówno aktywnego CES, jak i pozorowanego CES, przy czym odkrycie typu każdego pojedynczego urządzenia jest zależne od numerów seryjnych i oddzielnego klucza, pozwoliło na zaślepienie zarówno badanych, jak i badaczy do końca uczestnictwa, chroniąc w ten sposób wewnętrzną ważność podczas przeprowadzania ocen i przedstawiając jaśniejszy obraz kliniczny skuteczności zarówno wyrobu, jak i stymulacji81. Dodanie badania środków neuroobrazowania łączności funkcjonalnej pomaga złagodzić część wagi przywiązywanej do subiektywnych raportów uczestników w celu określenia, jak skuteczne są naprawdę metody leczenia. Elastyczność domowego urządzenia do leczenia bólu wprowadza łatwość użycia i dostępu, które zmniejszają obciążenie uczestników, co jest szczególnie korzystne dla populacji, która zazwyczaj doświadcza znacznego bólu nawet podczas przyziemnych lub podstawowych czynności. Zmniejszenie zarówno bólu fizycznego, jak i wysiłku może pomóc jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność leczenia fibromialgii i bólu przewlekłego.

Aby zapewnić sprawne działanie zastosowanych metod, w trakcie procesu konieczne było wprowadzenie szeregu modyfikacji. Okresowo, podczas zbierania danych do skanów rs-fcMRI, kilka osób czuło się niekomfortowo leżąc w skanerze z powodu odczuwania bólu. Trudności te powodowały, że albo musieli na chwilę opuścić skaner przed powrotem, aby dokończyć skanowanie, albo poruszali się tak bardzo, że tworzyli artefakt ruchu, którego nie dało się uratować. Aby zrekompensować wszelkie bezużyteczne dane podczas tego procesu, dziewięciu badanych otrzymało dwa skany anatomiczne T1w, z których wyraźniejszy został ostatecznie wykorzystany do celów analizy. MRIQC wykorzystano do zidentyfikowania wszelkich nadmiernych ruchów głowy stwierdzonych w innych częściach danych MRI, dla których nie przeprowadzono dodatkowego skanowania. Korzystając z progu przemieszczenia klatki wynoszącego 0,8 mm, ustalono, że czterech badanych miało co najmniej jedną sesję, w której wykazywało nadmierny ruch. Sesje te zostały usunięte z analizy. Badacze przeprowadzający analizę łączności funkcjonalnej w CONN Toolbox musieli rozwiązać problemy, które pojawiły się podczas analizy. Na przykład czterech badanych nie miało map łączności opartej na nasionach (SBC) w wynikach analizy pierwszego poziomu zarówno dla skanów środkowych, jak i końcowych, ani nie miało matryc projektowych pierwszego poziomu, nawet po ich przetworzeniu i odszumieniu. Ustalono, że w poprzedniej iteracji projektu CONN zebrano i przetworzono tylko ich podstawowe skany. Ich skany w trakcie i po nich zostały później zaimportowane, ale CONN stworzył warunki/zmienne odnoszące się do tych sesji, mimo że osoby te nie miały w tym czasie danych dla nich. W związku z tym CONN zignorował nowo zaimportowane dane. Rozwiązaniem było ponowne uruchomienie tych tematów z etapu wstępnego przetwarzania i upewnienie się, że poprzednie wstępnie przetworzone dane zostały nadpisane.

Oprócz zajęcia się kwestią adaptacji metodologicznej, naukowcy dostrzegli również ograniczenia metodologiczne obecnego badania. Istnieje możliwość, że badane urządzenia nie pozostały w grupie, do której zostały przydzielone (prawdziwe kontra fikcyjne CES). Chociaż jest to mało prawdopodobne, w pewnym momencie mogli rozpocząć lub przerwać leczenie, co niedokładnie zniekształciło wyniki. Ograniczenie to zostanie rozwiązane przez samą firmę produkującą urządzenia, która przesłucha urządzenia po ich powrocie do placówki, aby upewnić się, że konsekwentnie stosowały lub nie stosowały CES zgodnie z pierwotnym przeznaczeniem. Innym ograniczeniem metod leczenia jest to, że zapisy dotyczące korzystania z urządzenia są w dużym stopniu uzależnione od dokładnej samooceny i zrozumienia przez uczestników. Urządzenie rejestruje całkowity czas użytkowania, ale istnieje możliwość, że uczestnicy włączą urządzenie bez bezpośredniego użycia lub błędnie poinformują o innych aspektach użytkowania, takich jak data i godzina. Na dzienniki urządzenia może mieć wpływ błąd odpowiedzi, co oznaczałoby niedokładne raportowanie zastosowanego leczenia82. W odpowiedzi na ten problem może być pewne korzyści z ustanowienia częstszego i bardziej ustrukturyzowanego planu komunikacji z każdym uczestnikiem, tak aby konsekwentnie przypominano mu o dziennikach, a także o tym, kiedy i jak je wypełnić. Zachęca również do dalszych rozważań nad samymi urządzeniami, ich działaniem i tym, jak można poprawić prowadzone przez nie zapisy oprócz stymulacji, którą zapewniają.

Metody zbadane w tym badaniu mogą mieć znaczący wpływ na wszystkie dziedziny badań nad fibromialgią i oceną bólu przewlekłego jako całości. W odniesieniu do istniejących metod leczenia fibromialgii, CES uszny i jego dostępność jako niefarmakologicznej, nieinwazyjnej opcji leczenia bólu wypełniają istotną lukę w istniejących metodach. Jeśli okaże się skuteczny, CES odpowie na obecny klimat niewłaściwego zarządzania opioidowymi lekami przeciwbólowymi, zapewniając możliwą alternatywę niefarmakologiczną i może złagodzić niepotrzebny dodatkowy ból spowodowany inwazyjnymi środkami zarówno interwencji, jak i diagnozy. Cele neuroobrazowania tego badania służą również ważnemu i nowatorskiemu celowi w implikacjach tych metod. Wcześniej nie było żadnych wyników laboratoryjnych ani radioaktywnych zwalidowanych jako markery fibromialgii, co doprowadziło do trudności napotkanych przy próbach diagnozy2. Badanie połączeń funkcjonalnych i ich związku z aktywnością mózgu specyficzną dla fibromialgii może drastycznie zmienić proces diagnostyczny, a także określenie leczenia, poprawiając oba systemy. Szybsza i bardziej wiarygodna diagnoza daje również możliwość poprawy jakości życia pacjentów z tą chorobą. Ich cierpienie nasila się, gdy nie ma odpowiedzi i gdy rozmiar ich bólu nie jest rozumiany przez nikogo innego. Obiektywne miary oceny bólu pozwalają klinicystom lepiej zrozumieć, przez co przechodzą i jak im pomóc.

Techniki zastosowane w tym badaniu otwierają drzwi do dalszych badań nad lepszymi metodami diagnozowania i leczenia fibromialgii i nie tylko. Fibromialgia nie jest jedynym przewlekłym stanem bólowym, który zależy od samooceny pacjenta i subiektywnych miar oceny83. Techniki neuroobrazowania zastosowane w tym badaniu mogą mieć szerokie zastosowanie w dziedzinach diagnostycznych i interwencyjnych, jeśli naukowcy będą nadal badać znaczenie aktywności mózgu w zrozumieniu i leczeniu przewlekłego bólu. Sam CES uszny, jeśli okaże się skuteczny i stanie się bardziej powszechną i dostępną opcją leczenia, może zapewnić powszechną pomoc w leczeniu bólu populacji bardzo potrzebującej. Analiza danych jest nadal w toku, więc nie wiadomo jeszcze więcej na temat skuteczności stosowania przedstawionych metod. Ostatecznie wyniki będą nadal dostarczać informacji i przedstawiać argumenty za tym, w jaki sposób należy zająć się fibromialgią i podobnymi przewlekłymi stanami bólowymi w przyszłości.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie są im znane żadne konkurencyjne interesy finansowe ani powiązania osobiste, które mogłyby mieć wpływ na pracę opisaną w tym artykule. Poglądy wyrażone w tym artykule są poglądami autorów i niekoniecznie odzwierciedlają stanowisko lub politykę Departamentu ds. Weteranów lub rządu Stanów Zjednoczonych.

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować za wsparcie badaczy z Centrum Rehabilitacji Wizualnej i Neurokognitywnej, w tym dr Bruce'a Crossona i dr Lisy Krishnamurthy, za ich wkład w pracę. Autorzy dziękują również Grace Ingham za jej nieocenioną pomoc w procesie kręcenia filmu. Praca ta była częściowo wspierana przez Departament ds. Weteranów Stanów Zjednoczonych, Rehabilitację, Służbę Badań i Rozwoju Career Award, IK2 RX003227 (Anna Woodbury) oraz Center Grant 5I50RX002358. Podmiot finansujący nie odgrywa żadnej roli w projektowaniu badań, gromadzeniu danych, zarządzaniu, analizie, interpretacji ani sprawozdawczości.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Skaner 3T Siemens MAGNETOM PrismaSiemens HealthineersN/AZe strony internetowej Emory: "System MR całego ciała Siemens Magnetom Prisma 3T jest wyposażony w: najnowocześniejszy system gradientowy o maksymalnej wytrzymałości (na oś) 80 mT/m i szybkości narastania 200 T/m/sek
64 niezależne kanały odbiornika RF zdolne do 204 połączeń odbiornika
2-kanałowym nadajnikiem RF. Dostępnych jest wiele cewek, w tym: 64-kanałowa cewka głowy/szyi z 52 kanałami do obrazowania obszaru głowy
32-kanałowa cewka tylko dla głowy
20-kanałowa cewka głowica/szyja z 16 kanałami dla cewki głowy
Cewka kręgosłupa
elastyczna cewka klatki piersiowej
Duża i mała elastyczna cewka do obrazowania kończyn.
Zestaw Alpha-Stim AID ElectromedicalProducts International Inc.SKU: 500KITŁącznie 50 urządzeń zamówionych do celów badawczych.
Ze strony: "Do zakupu tego urządzenia (na terenie USA) wymagana jest recepta lub zamówienie od licencjonowanego pracownika służby zdrowia. FDA dopuszczona tylko do lęku, bezsenności i bólu, z aprobatą na depresję poza Stanami Zjednoczonymi."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550) Whitfield-Gabrieli and Nieto-CastanonVersion v21a16 (RRID:SCR_009550)CONN to wieloplatformowe oprogramowanie oparte na SPM o otwartym kodzie źródłowym do obliczeń, wyświetlania i analizy funkcjonalnej łączności obrazowania rezonansu magnetycznego (fcMRI). CONN służy do analizy danych dotyczących stanu spoczynku (rsfMRI), a także projektów związanych z zadaniami.
Studio DSI ( RRID:SCR_009557) Fang-Cheng (Frank) YehRRID:SCR_009557DSI Studio to oprogramowanie do analizy traktografii, które mapuje połączenia mózgowe i koreluje wyniki z zaburzeniami neuropsychologicznymi. Jest to zbiorcza implementacja kilku metod dyfuzyjnego rezonansu magnetycznego, w tym obrazowania tensora dyfuzji (DTI), uogólnionego obrazowania q-sampling (GQI), dyfeomorficznej rekonstrukcji q-space (QSDR), dyfuzyjnej konektometrii MRI i uogólnionego deterministycznego śledzenia włókien.
fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216) NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)Wersja 20.2.5. (RRID:SCR_016216)Funkcjonalny potok wstępnego przetwarzania danych z rezonansu magnetycznego (fMRI), który został zaprojektowany w celu zapewnienia łatwo dostępnego, najnowocześniejszego interfejsu, który jest odporny na zmiany w protokołach akwizycji skanów i który wymaga minimalnego wkładu użytkownika, zapewniając jednocześnie łatwe do interpretacji i kompleksowe raportowanie błędów i wyników. Wykonuje podstawowe etapy przetwarzania (korejestracja, normalizacja, usuwanie zniekształceń, ekstrakcja komponentów szumu, segmentacja, zdzieranie czaszki itp.), zapewniając wyniki, które można łatwo przesłać do różnych analiz na poziomie grupy, w tym fMRI opartego na zadaniach lub w stanie spoczynku, miar teorii grafów oraz statystyk opartych na powierzchni lub objętości.
Rezonans magnetyczny NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)MRIQC ekstrahuje niereferencyjne IQM (metryki jakości obrazu) ze strukturalnych (T1w i T2w) i funkcjonalnych danych MRI (obrazowanie rezonansu magnetycznego). (nie wykorzystywane bezpośrednio do analiz)
Hydrauliczna dynamometr ręczny Sammons Preston JamarAlpha Med Inc.SKU SAMP5030J1Ze strony internetowej: Idealny do rutynowych badań przesiewowych siły chwytu oraz wstępnej i bieżącej oceny klientów z urazami i dysfunkcjami ręki.
Urządzenie jest dostarczane z walizką do przenoszenia/przechowywania, certyfikatem kalibracji i kompletnymi instrukcjami. Gwarancja na cały rok. Gwarancja nie obejmuje kalibracji. Nie zawiera lateksu.
SPRI 5-funtowy ciężar pokryty winylemSPRI | Amazonnie dotyczyKolor: (E) Ciemnoniebieski | 5-funtowy. Pojawia się na Amazon: Hantle Ciężarki do rąk Zestaw 2 sztuk - ćwiczenia powlekane winylem & Hantle fitness do ćwiczeń w domowej siłowni Trening siłowy Wolne ciężary dla kobiet, mężczyzn (1-10 funtów, 12, 15, 18, 20 funtów), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1
SPRI 8-funtowy ciężarek pokryty winylemSPRI | Amazonnie dotyczykoloru: (H) |8-funtowy. Pojawia się na Amazon: Hantle Ciężarki do rąk Zestaw 2 sztuk - ćwiczenia powlekane winylem & Hantle fitness do ćwiczeń w domowej siłowni Trening siłowy Wolne ciężary dla kobiet, mężczyzn (1-10 funtów, 12, 15, 18, 20 funtów), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1

Bibliografia

  1. Heidari, F., Afshari, M., Moosazadeh, M. Prevalence of fibromyalgia in general population and patients, a systematic review and meta-analysis. Rheumatology International. 37 (9), 1527-1539 (2017).
  2. Dennis, N. L., Larkin, M., Derbyshire, S. W. G. 'A giant mess' - making sense of complexity in the accounts of people with fibromyalgia. British Journal of Health Psychology. 18 (4), 763-781 (2013).
  3. Woodbury, A. Opioids for nonmalignant chronic pain. AMA Journal of Ethics. 17 (3), 202-208 (2015).
  4. Hedegaard, H., Minino, A. M., Spencer, M. R., Warner, M. Drug overdose deaths in the United States, 1999-2020. NCHS Data Brief. 428, 1-8 (2021).
  5. Report No.: 17-01846-316. Opioid prescribing to high-risk veterans receiving VA purchased care. Office of Healthcare Inspections. , Department of Veterans Affairs. (2017).
  6. Perry, R., Leach, V., Davies, P., Penfold, C., Ness, A., Churchill, R. An overview of systematic reviews of complementary and alternative therapies for fibromyalgia using both AMSTAR and ROBIS as quality assessment tools. Systematic Reviews. 6 (1), 97(2017).
  7. Martinez-Lavin, M., Hermosillo, A. G. Dysautonomia in Gulf War syndrome and in fibromyalgia. The American Journal of Medicine. 118 (4), 446(2005).
  8. Petersel, D. L., Dror, V., Cheung, R. Central amplification and fibromyalgia: disorder of pain processing. Journal of Neuroscience Research. 89 (1), 29-34 (2011).
  9. Marlow, N. M., Bonilha, H. S., Short, E. B. Efficacy of transcranial direct current stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation for treating fibromyalgia syndrome: A systematic review. Pain Practice. 13 (2), 131-145 (2013).
  10. Molero-Chamizo, A., et al. Noninvasive transcutaneous vagus nerve stimulation for the treatment of fibromyalgia symptoms: A study protocol. Brain sciences. 12 (1), 95(2022).
  11. Cimpianu, C. L., et al. Vagus nerve stimulation in psychiatry: A systematic review of the available evidence. Journal of Neural Transmission. 124 (1), 145-158 (2017).
  12. Napadow, V., et al. Evoked pain analgesia in chronic pelvic pain patients using respiratory-gated auricular vagal afferent nerve stimulation. Pain Medicine (Malden, Mass). 13 (6), 777-789 (2012).
  13. Zhang, Y., et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) for migraine: an fMRI study. Regional Anesthesia and Pain. 46 (2), 145-150 (2021).
  14. Tassorelli, C., et al. Noninvasive vagus nerve stimulation as acute therapy for migraine: The randomized PRESTO study. Neurology. 91 (4), e364-e373 (2018).
  15. NBC4 Washington - Electrotherapy Device Treats Anxiety, Insomnia, Depression. Alpha-Stim. , https://alpha-stim.com/blog/nbc4-washington-electrotherapy-device-treats-anxiety-insomnia-depression/ (2021).
  16. Taylor, A. G., Anderson, J. G., Riedel, S. L., Lewis, J. E., Bourguignon, C. A randomized, controlled, double-blind pilot study of the effects of cranial electrical stimulation on activity in brain pain processing regions in individuals with fibromyalgia. Explore (NY). 9 (1), 32-40 (2013).
  17. Taylor, A. G., Anderson, J. G., Riedel, S. L., Lewis, J. E., Kinser, P. A., Bourguignon, C. Cranial electrical stimulation improves symptoms and functional status in individuals with fibromyalgia. Pain Management Nursing. 14 (4), 327-335 (2013).
  18. Lichtbroun, A. S., Raicer, M. M., Smith, R. B. The treatment of fibromyalgia with cranial electrotherapy stimulation. Journal of Clinical Rheumatology. 7 (2), 72-78 (2001).
  19. Shekelle, P. G., Cook, I. A., Miake-Lye, I. M., Booth, M. S., Beroes, J. M., Mak, S. Benefits and harms of cranial electrical stimulation for chronic painful conditions, depression, anxiety, and insomnia: A systematic review. Annals of Internal Medicine. 168 (6), 414-421 (2018).
  20. Dailey, D. L., et al. Perceived function and physical performance are associated with pain and fatigue in women with fibromyalgia. Arthritis Research & Therapy. 18, 68(2016).
  21. Gowans, S. E., deHueck, A., Voss, S., Silaj, A., Abbey, S. E., Reynolds, W. J. Effect of a randomized, controlled trial of exercise on mood and physical function in individuals with fibromyalgia. Arthritis & Rheumatism. 45 (6), 519-529 (2001).
  22. Jones, J., Rutledge, D. N., Jones, K. D., Matallana, L., Rooks, D. S. Self-Assessed physical function levels of women with fibromyalgia: A national survey. Women's Health Issues. 18 (5), 406-412 (2008).
  23. Rikli, R. E., Jones, C. J. Development and validation of criterion-referenced clinically relevant fitness standards for maintaining physical independence in later years. The Gerontologist. 53 (2), 255-267 (2013).
  24. Feusner, J. D., et al. Effects of cranial electrotherapy stimulation on resting state brain activity. Brain and Behavior. 2 (3), 211-220 (2012).
  25. Harris, R. E., et al. Pregabalin rectifies aberrant brain chemistry, connectivity, and functional response in chronic pain patients. Anesthesiology. 119 (6), 1453-1464 (2013).
  26. Napadow, V., Harris, R. E. What has functional connectivity and chemical neuroimaging in fibromyalgia taught us about the mechanisms and management of 'centralized' pain. Arthritis Research & Therapy. 16 (5), 425(2014).
  27. Schroeder, M. J., Barr, R. E. Quantitative analysis of the electroencephalogram during cranial electrotherapy stimulation. Clinical Neurophysiology. 112 (11), 2075-2083 (2001).
  28. Cordes, D., et al. Mapping functionally related regions of brain with functional connectivity MR imaging. American Journal of Neuroradiology. 21 (9), 1636-1644 (2000).
  29. Hassett, A. L., Aquino, J. K., Ilgen, M. A. The risk of suicide mortality in chronic pain patients. Current Pain and Headache Reports. 18 (8), 436(2014).
  30. Stenager, E., Christiansen, E., Handberg, G., Jensen, B. Suicide attempts in chronic pain patients. A register-based study. Scandinavian Journal of Pain. 5 (1), 4-7 (2014).
  31. Woodbury, A., et al. Feasibility of auricular field stimulation in fibromyalgia: Evaluation by functional magnetic resonance imaging, randomized trial. Pain Medicine. 22 (3), 715-726 (2021).
  32. Wolfe, F., et al. Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 46 (3), 319-329 (2016).
  33. Polomano, R. C., et al. Psychometric testing of the defense and veterans pain rating scale (DVPRS): A new pain scale for military population. Pain Medicine. 17 (8), 1505-1519 (2016).
  34. Electromedical Products International, Inc. Scientific and clinical literature examination for the Alpha-Stim M microcurrent and cranial electrotherapy stimulator. , Mineral Wells. Texas. (2016).
  35. Lein, D. H. Jr, Alotaibi, M., Almutairi, M., Singh, H. Normative reference values and validity for the 30-second chair-stand test in healthy young adults. International Journal of Sports Physical Therapy. 17 (5), 907-914 (2022).
  36. Revicki, D. A., Cook, K. F., Amtmann, D., Harnam, N., Chen, W. H., Keefe, F. J. Exploratory and confirmatory factor analysis of the PROMIS pain quality item bank. Quality of Life Research. 23 (1), 245-255 (2014).
  37. Tustison, N. J., et al. N4ITK: improved N3 bias correction. IEEE Transactions on Medical Imaging. 29 (6), 1310-1320 (2010).
  38. Avants, B. B., Epstein, C. L., Grossman, M., Gee, J. C. Symmetric diffeomorphic image registration with cross-correlation: evaluating automated labeling of elderly and neurodegenerative brain. Medical Image Analysis. 12 (1), 26-41 (2008).
  39. Zhang, Y., Brady, M., Smith, S. Segmentation of brain MR images through a hidden Markov random field model and the expectation-maximization algorithm. IEEE Transactions on Medical Imaging. 20 (1), 45-57 (2001).
  40. Dale, A. M., Fischl, B., Sereno, M. I. Cortical surface-based analysis: I. Segmentation and surface reconstruction. NeuroImage. 9 (2), 179-194 (1999).
  41. Klein, A., et al. Mindboggling morphometry of human brains. PLoS Computational Biology. 13 (2), e1005350(2017).
  42. Fonov, V. S., Evans, A. C., McKinstry, R. C., Almli, C. R., Collins, D. L. Unbiased nonlinear average age-appropriate brain templates from birth to adulthood. NeuroImage. 47 (Supplement 1), S102(2009).
  43. Evans, A. C., Janke, A. L., Collins, D. L., Baillet, S. Brain templates and atlases. NeuroImage. 62 (2), 911-922 (2012).
  44. Greve, D. N., Fischl, B. Accurate and robust brain image alignment using boundary-based registration. NeuroImage. 48 (1), 63-72 (2009).
  45. Jenkinson, M., Bannister, P., Brady, M., Smith, S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. NeuroImage. 17 (2), 825-841 (2002).
  46. Cox, R. W., Hyde, J. S. Software tools for analysis and visualization of fMRI data. NMR in Biomedicine. 10 (4-5), 171-178 (1997).
  47. Pruim, R. H. R., Mennes, M., van Rooij, D., Llera, A., Buitelaar, J. K., Beckmann, C. F. ICA-AROMA: A robust ICA-based strategy for removing motion artifacts from fMRI data. NeuroImage. 112, 267-277 (2015).
  48. Power, J. D., Mitra, A., Laumann, T. O., Snyder, A. Z., Schlaggar, B. L., Petersen, S. E. Methods to detect, characterize, and remove motion artifact in resting state fMRI. NeuroImage. 84, 320-341 (2014).
  49. Behzadi, Y., Restom, K., Liau, J., Liu, T. T. A component based noise correction method (CompCor) for BOLD and perfusion based fMRI. NeuroImage. 37 (1), 90-101 (2007).
  50. Satterthwaite, T. D., et al. An improved framework for confound regression and filtering for control of motion artifact in the preprocessing of resting-state functional connectivity data. NeuroImage. 64, 240-256 (2013).
  51. Lanczos, C. Evaluation of noisy data. Journal of the Society for Industrial and Applied Mathematics Series B Numerical Analysis. 1 (1), 76(1964).
  52. Oscar, E., et al. fMRIPrep: A robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nature Methods. 16, 111-116 (2019).
  53. Oscar, E., et al. FMRIPrep. Software. Zenodo. , (2018).
  54. Gorgolewski, K. J., et al. Nipype: a flexible, lightweight and extensible neuroimaging data processing framework in python. Frontiers in Neuroinformatics. 5, 13(2011).
  55. Gorgolewski, K. J., et al. Nipype. Software. Zenodo. , (2018).
  56. Abraham, A., et al. Machine learning for neuroimaging with scikit-learn. Frontiers in Neuroinformatics. 8, 14(2014).
  57. Yeh, F. -C., Badre, D., Verstynen, T. Connectometry: A statistical approach harnessing the analytical potential of the local connectome. NeuroImage. 125 (2016), 162-171 (2015).
  58. Andersson, J. L. R., Skare, S., Ashburner, J. How to correct susceptibility distortions in spin-echo echo-planar images: application to diffusion tensor imaging. NeuroImage. 20 (2), 870-888 (2003).
  59. Smith, S. M., et al. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. NeuroImage. 23 (S1), 208-219 (2004).
  60. Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. An integrated approach to correction for off-resonance effects and subject movement in diffusion MR imaging. NeuroImage. 125, 1063-1078 (2016).
  61. Yeh, F. -C., Tseng, W. -Y. I. NTU-90: a high angular resolution brain atlas constructed by -q-space diffeomorphic reconstruction. Neuroimage. 58 (1), 91-99 (2011).
  62. Nieto-Castanon, A. Cluster-Level Inferences. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  63. Hemington, K. S., Wu, Q., Kucyi, A., Inman, R. D., Davis, K. D. Abnormal cross-network functional connectivity in chronic pain and its association with clinical symptoms. Brain Structure & Function. 221 (8), 4203-4219 (2016).
  64. Ichesco, E., et al. Altered resting state connectivity of the insular cortex in individuals with fibromyalgia. Journal of Pain. 15 (8), 815-826 (2014).
  65. Kim, J., et al. The somatosensory link in fibromyalgia: functional connectivity of the primary somatosensory cortex is altered by sustained pain and is associated with clinical/autonomic dysfunction. Arthritis & Rheumatology. 67 (5), 1395-1405 (2015).
  66. Napadow, V., LaCount, L., Park, K., As-Sanie, S., Clauw, D. J., Harris, R. E. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis and Rheumatism. 62 (8), 2545-2555 (2010).
  67. Napadow, V., Kim, J., Clauw, D. J., Harris, R. E. Decreased intrinsic brain connectivity is associated with reduced clinical pain in fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism. 64 (7), 2398-2403 (2012).
  68. Puiu, T., et al. Association of alterations in gray matter volume with reduced evoked-pain connectivity following short-term administration of pregabalin in patients with fibromyalgia. Arthritis & Rheumatology. 68 (6), 1511-1521 (2016).
  69. Fallon, N., Chiu, Y., Nurmikko, T., Stancak, A. Functional Connectivity with the default mode network is altered in fibromyalgia patients. PLoS One. 11 (7), e0159198(2016).
  70. Wang, Y., Kang, J., Kemmer, P. B., Guo, Y. An efficient and reliable statistical method for estimating functional connectivity in large scale brain networks using partial correlation. Frontiers in Neuroscience. 10, 123(2016).
  71. Mease, P. J., et al. Estimation of minimum clinically important difference for pain in fibromyalgia. Arthritis Care and Research (Hoboken). 63 (6), 821-826 (2011).
  72. Bingel, U., et al. Somatotopic organization of human somatosensory cortices for pain: a single trial fMRI study. NeuroImage. 23 (1), 224-232 (2004).
  73. Wager, T. D., et al. Pain in the ACC. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (18), E2474-E2475 (2016).
  74. Nieto-Castanon, A. FMRI Denoising Pipeline. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  75. Friston, K. J., Williams, S., Howard, R., Frackowiak, R. S., Turner, R. Movement-related effects in fMRI time-series. Magnetic Resonance in Medicine. 35 (3), 346-355 (1996).
  76. Hallquist, M. N., Hwang, K., Luna, B. The nuisance of nuisance regression: spectral misspecification in a common approach to resting-state fMRI preprocessing reintroduces noise and obscures functional connectivity. NeuroImage. 82, 208-225 (2013).
  77. Chai, X. J., Nieto-Castanon, A., Ongur, D., Whitfield-Gabrieli, S. Anticorrelations in resting state networks without global signal regression. NeuroImage. 59 (2), 1420-1428 (2012).
  78. Nieto-Castanon, A. General Linear Model. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  79. Worsley, K. J., Marrett, S., Neelin, P., Vandal, A. C., Friston, K. J., Evans, A. C. A unified statistical approach for determining significant signals in images of cerebral activation. Human Brain Mapping. 4 (1), 58-73 (1996).
  80. Chumbley, J., Worsley, K., Flandin, G., Friston, K. Topological FDR for neuroimaging. NeuroImage. 49 (4), 3057-3064 (2010).
  81. Page, S. J., Persch, A. C. Recruitment, retention, and blinding in clinical trials. The American Journal of Occupational Therapy. 67 (2), 154-161 (2013).
  82. McGrath, R. E., Mitchell, M., Kim, B. H., Hough, L. Evidence for response bias as a source of error variance in applied assessment. Psychological Bulletin. 136 (3), 450-470 (2010).
  83. Robinson-Papp, J., George, M. C., Dorfman, D., Simpson, D. M. Barriers to chronic pain measurement: A qualitative study of patient perspectives. Pain Medicine. 16 (7), 1256-1264 (2015).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

fMRI konektywno ci funkcjonalnejfMRI w stanie spoczynkutesty funkcji fizycznychtraktografia istoty bia ejniefarmakologiczna terapia b lurandomizowane badanie kontrolowanebiomarkery neuroobrazowe
Randomizowane, pozorowane kontrolowane badanie stymulacji elektrycznej czaszki w leczeniu bólu fibromialgii i funkcji fizycznych, przy użyciu biomarkerów obrazowania mózgu
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.