$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Zmiany konformacyjne w białku (ligand i receptor) zawsze zachodzą w oparciu o funkcje oparte na strukturze. Badanie możliwych rowków wiążących białko i przewidywanie stabilnej interakcji wiązania jest zaawansowaną metodą przygotowania leków do lepszego zastosowania w organizmie człowieka. Modelowanie homologii, a następnie dokowanie i symulacja dynamiki molekularnej to prosta metoda dokładnego przewidywania stabilnych interakcji wiązania między resztami receptorów i skonstruowanych przeciwciał, które są używane jako specyficzna medycyna spersonalizowana1,2. Przewidywana struktura modelu może wykazywać zmiany konformacyjne i rearanżacje w miejscach wiązania ligand-receptor, szczególnie na granicy faz przeciwciało-receptor. Przyczyn tych zmian jest wiele, takich jak rotacja łańcuchów bocznych, globalna transformacja strukturalna lub bardziej złożone modyfikacje. Głównym powodem modelowania homologii jest odróżnienie trzeciorzędowej struktury białka od jego struktury pierwszorzędowej2,3.
Receptor kinazy tyrozynowej zwany receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) odgrywa wiele ról biologicznych w komórkach nowotworowych, w tym apoptozę4,5, differentiation6,7, progresja cyklu komórkowego8,9, development9,10, oraz Transkrypcja11. EGFR jest jednym z dobrze znanych celów terapeutycznych w leczeniu raka piersi12. Nadekspresja regularnej aktywności kinazy, takiej jak EGFR, zwykle prowadzi do progresji komórek rakowych, która może być tłumiona przez wiele rodzajów inhibitorów raka13. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) został wykorzystany jako receptor dla zmiennej pojedynczego fragmentu łańcucha specjalnie skonstruowanej do pracy przeciwko temu receptorowi. Jego przewidywana struktura została wykorzystana do zbadania aktywności wiązania przeciwciał.
W tym artykule struktura przeciwciała scFv została zamodelowana za pomocą oprogramowania do modelowania za pomocą skryptu Python i metody modelowania homologii14,15. Model homologiczny można zbudować na podstawie sekwencji białek i aminokwasów receptorów i ligandów16,17. Ponadto wykorzystano zaawansowane technologie bioinformatyczne, takie jak dokowanie molekularne, aby przewidzieć, w jaki sposób ligandy małocząsteczkowe będą wiązać się z właściwym docelowym miejscem wiązania. Dokowanie zrównoważyłoby rozwój nowych leków ukierunkowanych na wiele chorób. Zachowanie powiązania jest brane pod uwagę5,18.
Ponadto, dokowanie molekularne jest kluczową techniką ułatwiającą i przyspieszającą rozwój wiązania ligand-receptor. Dokowanie molekularne umożliwia naukowcom wirtualne badanie przesiewowe biblioteki ligandów pod kątem białka docelowego oraz przewidywanie konformacji i powinowactwa ligandów do docelowego białka receptorowego. Symulacja dynamiki molekularnej (MNS) pokazuje, w jaki sposób reszty poruszają się w przestrzeni, symuluje ruchy przeciwciał w kierunku ich receptorów, a na koniec dostarcza informacji na temat projektowania przeciwciał. Badanie to jest nowatorskim przewidywaniem wymiarów siatki, które decydowało o tym, w jaki sposób przeciwciało scFv wiąże się z EGFR oraz o wykryciu energii i czasu tego wiązania w symulacji MD.