Artykuł metodologiczny

Pipeline do planowania i wykonywania eksperymentów z przezczaszkową neuromodulacją ultrasonograficzną u ludzi

2.8K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/66972

⸱

28 czerwca 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Neurosciences, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 2Hotchkiss Brain Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 3Department of Radiology, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 4Department of Biomedical Engineering, Schulich School of Engineering, University of Calgary

W tym artykule

Podsumowanie

Przezczaszkowa stymulacja ultradźwiękowa (TUS) to nowa nieinwazyjna technika neuromodulacji, która wymaga starannego planowania symulacji akustycznych i termicznych. Metodologia opisuje proces przetwarzania obrazów i symulacji ultradźwiękowej w celu zapewnienia wydajnego, przyjaznego dla użytkownika i usprawnionego planowania eksperymentów na ludziach.

Streszczenie

Przezczaszkowa stymulacja ultradźwiękowa (TUS) to nowa nieinwazyjna technika neuromodulacji, zdolna do manipulowania zarówno strukturami korowymi, jak i podkorowymi z dużą precyzją. Przeprowadzanie eksperymentów z udziałem ludzi wymaga starannego planowania symulacji akustycznych i termicznych. Planowanie to jest niezbędne do dostosowania się do ingerencji kości w kształt i trajektorię wiązki ultradźwięków oraz do zapewnienia, że parametry TUS spełniają wymogi bezpieczeństwa. T1- i T2-zależne, wraz z obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRI) echem zerowym (ZTE) z rozdzielczością izotropową 1 mm, są rejestrowane (alternatywnie skany rentgenowskie tomografii komputerowej (CT)) do rekonstrukcji czaszki i symulacji. Mapowanie celu i trajektorii odbywa się za pomocą platformy neuronawigacyjnej. SimNIBS służy do wstępnej segmentacji czaszki, skóry i tkanek mózgu. Symulacja TUS jest przeprowadzana za pomocą narzędzia BabelBrain, które wykorzystuje skan ZTE do tworzenia syntetycznych obrazów CT czaszki, które mają zostać przekształcone w właściwości akustyczne. Używamy przetwornika ultradźwiękowego Phased Array z możliwością elektrycznego sterowania. Układ kierowniczy Z jest regulowany tak, aby zapewnić osiągnięcie docelowej głębokości. Inne konfiguracje przetworników są również obsługiwane w narzędziu do planowania. Symulacje termiczne są przeprowadzane w celu upewnienia się, że wymagania dotyczące temperatury i indeksu mechanicznego mieszczą się w wytycznych akustycznych dla TUS u ludzi, zgodnie z zaleceniami FDA. Podczas sesji dostarczania TUS, mechaniczne ramię pomaga w przemieszczaniu przetwornika do wymaganej lokalizacji za pomocą bezramkowego stereotaktycznego systemu lokalizacji.

Wprowadzenie

Powszechnie stosowane techniki neurostymulacji nieinwazyjnej obejmują przezczaszkową stymulację prądem stałym (tDCS) i przezczaszkową stymulację magnetyczną (TMS). Jednak oba mają ograniczoną głębokość penetracji i niską precyzję1,2. Z kolei ultrasonografia przezczaszkowa (TUS) jest nową nieinwazyjną techniką zdolną do zwiększania lub tłumienia aktywności neuronalnej3,4,5 i celowania w struktury korowe lub podkorowe z dokładnością do milimetra6,7. Modele zwierząt wykorzystujące gryzonie4,8,9, króliki10, sheep5,11, swine6, oraz naczelne niebędące ludźmi7,12,13,14 wykazały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania TUS. Badania wykazały, że celowanie w różne obszary mózgu może wywoływać ruchy kończyn8 u szczurów, somatosensoryczne potencjały wywołane (SSEP) u świń6 oraz zmiany w aktywności wzrokowo-ruchowej12, poznawcze i motywacyjne podejmowanie decyzji u naczelnych innych niż ludzie13 wśród innych zmian w zachowaniu. U ludzi zaobserwowano, że TUS zmienia motoryczne potencjały wywołane (MEP) i wydajność w zadaniu czasu reakcji podczas celowania w pierwszorzędową korę ruchową15,16 i zmienia wydajność w zadaniu dyskryminacji dotykowej i SSEP podczas celowania w korę somatosensoryczną17 i wzgórze sensoryczne18. Analizy histologiczne nie wykazały żadnych poważnych ani mikroskopijnych zmian strukturalnych związanych z TUS u świń6, sheep5,11, rabbits10 i naczelnych14, i nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych, które znacząco różniłyby się od innych nieinwazyjnych technik neurostymulacji19.

TUS używa pulsacyjnych, skoncentrowanych ultradźwięków o niskiej intensywności o częstotliwości od 200 kHz do 700 kHz do wytworzenia przejściowego efektu neuromodulacyjnego. Typowa średnia intensywność impulsów przestrzennych (Isppa) in situ wynosi 10 W/cm2 lub mniej, przy zgłaszanych cyklach pracy (procent czasu, w którym ultradźwięki są włączone) w zakresie od 0,5% do 70% u ludzi20,21,22,23,24. Chociaż zaproponowano, że mechanizmy neuromodulacji TUS obejmują głównie mechaniczne poruszenie błon lipidowych prowadzące do otwarcia kanałów jonowych25,26,27, nie można ignorować możliwych efektów termicznych i kawitacyjnych. Ocenia się je za pomocą wskaźników mechanicznych (MI) i termicznych (TI). MI opisuje przewidywane efekty biologiczne związane z kawitacją, które wystąpią w przypadku TUS, podczas gdy TI opisuje potencjalny wzrost temperatury w tkankach po zastosowaniu ultradźwięków28,29. Co więcej, zmiana częstotliwości i intensywności wejściowej powoduje również zmianę MI i TI. Wyższe częstotliwości mają lepszą rozdzielczość przestrzenną i zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia mechanicznych efektów biologicznych; Mają jednak silniejsze wchłanianie w tkance, co zwiększa potencjał wzrostu temperatury28. Alternatywnie, niższe częstotliwości przy tym samym natężeniu zwiększają MI. Podobnie, zwiększenie intensywności ma tendencję do zwiększania wielkości mechanicznych i termicznych efektów biologicznych30. W związku z tym konieczne jest dokładne zaplanowanie i przeprowadzenie symulacji przed sesjami eksperymentalnymi dla wszystkich parametrów TUS, które zostaną wdrożone.

Planowanie eksperymentu TUS wymaga identyfikacji celu i trajektorii zainteresowania oraz przeprowadzenia symulacji termicznych i akustycznych. Symulacje pomagają w optymalizacji efektów mechanicznych i łagodzeniu skutków termicznych TUS na tkanki. Wymagają zrozumienia przewidywania ogrzewania czaszki, amplitudy ciśnienia ultradźwięków w punkcie ogniskowym, korekcji ogniskowej i innego ogrzewania w obrębie czaszki i skóry. Odpowiednia symulacja zapewnia, że punkt ogniskowy osiągnie cel zainteresowania i parametry bezpieczeństwa stosowania ultradźwięków określone w wytycznych bezpieczeństwa biofizycznego zgodnie z zaleceniami Międzynarodowego Konsorcjum ds. Bezpieczeństwa i Standardów Przezczaszkowej Stymulacji Ultradźwiękowej (ITRUSST)31, które są oparte na zaleceniach FDA i Health Canada, są przestrzegane. Ostatnie badania wykazały również efekt zakłócający słuch, któremu towarzyszy TUS32,33,34 u zwierząt i ludzi, przy czym stymulacja TUS może aktywować ścieżki słuchowe w mózgu w celu wywołania reakcji32,33,34. Przecięcie nerwów słuchowych 32, usunięcie płynu ślimakowego32, lub głuchota chemiczna33 u gryzoni zostały zastosowane w celu zmniejszenia tych efektów u zwierząt. U ludzi podawanie tonu dźwiękowego przez słuchawki zostało wykorzystane do skutecznego maskowania hałasu słuchowego z TUS, kontrolując aktywność słuchową wywołaną przez TUS conconfusing34. Podkreśla to potrzebę kontrolowania hałasu słuchowego w warunkach pozorowanej stymulacji, która musi być uwzględniona w planowaniu, projektowaniu i wdrażaniu protokołu.

Tutaj prezentujemy przewodnik, jak prawidłowo przeprowadzić przygotowanie (krok 1, krok 2), planowanie (krok 3), symulacje (krok 4) i dostarczenie TUS (krok 5) wymagane do przeprowadzenia eksperymentu neuromodulacji TUS u ludzi.

Protokół

Wszystkie metody z udziałem ludzi zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Tri-Council Ethical Conduct for Research Involving Humans, a protokół został zatwierdzony przez Conjoint Health Research Ethics Board (CHREB) na Uniwersytecie w Calgary. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę przed udziałem w badaniu. Uczestnicy musieli być zdrowymi, praworęcznymi osobami dorosłymi w wieku od 18 do 40 lat, chętnymi i zdolnymi do poddania się badaniu obrazowemu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Kryteria wykluczenia obejmowały rodzinną historię napadów drgawkowych, zaburzeń nastroju lub schorzeń sercowo-naczyniowych, urazy ucha, zależność od alkoholu lub narkotyków, stosowanie leków na receptę, implanty metalowe w tym rozruszniki serca, ciążę, schorzenia sercowo-naczyniowe, historię zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, niezdolność do komunikacji z badaczem i personelem badania oraz niezdolność prawną lub ograniczoną zdolność do czynności prawnych. Poniższy protokół jest zgodny z zaleceniami ITRUSST dotyczącymi standaryzowanego raportowania badań TUS35. Szczegóły dotyczące sprzętu, oprogramowania i niezbędnych linków internetowych wykorzystanych w tym badaniu znajdują się w Tabeli materiałów.

1. Magnetyczny rezonans obrazowy o wysokiej rozdzielczości

  1. Wykonaj obrazowanie uczestnika przy użyciu 24-kanałowej cewki głowy/szyi.
    UWAGA: Alternatywnie, najlepsza dostępna w ośrodku cewka głowy/szyi jest wystarczająca do uzyskania anatomicznego MRI.
  2. Zbierz obrazy MR ważone w czasie T1 i T2 oraz sekwencje Zero-time echo (ZTE) w rozdzielczości 1 mm.
    UWAGA: Zaleca się gromadzenie obrazów MR bez słuchawek wokółusznych uczestnika, ponieważ mogą one wpłynąć na rekonstrukcję obrazu i utrudnić kolejne etapy planowania i implementacji. Zamiast tego zaleca się, aby uczestnik stosował jedynie zatyczki do uszu w celu zapewnienia bezpieczeństwa podczas badania MR.
    1. Do obrazowania ważonego w czasie T1 użyj 3D sekwencji fast spoiled gradient echo (FSPGR) z przygotowaniem przez inwersję (inversion recovery) z następującymi parametrami: czas repetycji (TR) = 8.4 ms, czas echa (TE) = 3.2 ms, czas inwersji (TI) = 650 ms, kąt odchylenia 10 stopni, pole widzenia (FOV) o wymiarach 256 mm x 256 mm x 188 mm, rozmiar macierzy 256 x 256 x 188, współczynnik GRAPPA (ARC) wynoszący 2 w kierunku kodowania fazy oraz orientacja strzałkowo-ukośna w celu przybliżonego wyrównania z linią AC-PC.
      UWAGA: Całkowity czas skanowania wynosi 5 min i 21 s.
    2. Do obrazowania ważonego w czasie T2 użyj 3D sekwencji fast-spin echo (FSE) z następującymi parametrami: TR = 3000 ms, TE = 60-90 ms, długość pociągu ech 130, pole widzenia o wymiarach 256 mm x 225 mm x 188 mm, rozmiar macierzy 256 x 256 x 188 oraz orientacja strzałkowo-ukośna przybliżona do osi AC-PC. W kierunku kodowania fazy i kierunku warstw zastosowano współczynnik GRAPPA (ARC) wynoszący dwa.
      UWAGA: Całkowity czas skanowania wynosi 3 min i 58 s.
    3. Do obrazowania ZTE użyj izotropowego skanowania 3D ZTE z następującymi ustawieniami: TR = 698 ms, TE = 16 µs, kąt odchylenia 1 stopień, szerokość pasma odbiorczego 62.5 kHz, liczba uśrednień = 3.5, pole widzenia o wymiarach 256 mm x 256 mm x 256 mm, rozmiar macierzy 256 x 256 x 256.
      UWAGA: Całkowity czas skanowania wynosi 5 min i 23 s.
      UWAGA: Obrazowanie MR musi zostać zakończone przed rozpoczęciem planowania TUS.

2. Przetwarzanie wstępne obrazów uczestników

  1. Konwertuj pliki skanów DICOM T1-w, T2-w i ZTE z formatu DICOM do formatu Nifti przy użyciu narzędzia dcm2niix. W oknie terminala wykonaj polecenie: dcm2niix <Ścieżka do plików skanów DICOM>.
    UWAGA: Narzędzie dcm2niix jest dostępne w serwisie GitHub (patrz Tabela materiałów). Narzędzie BabelBrain dokonuje korejestracji obrazów uczestnika w celu uwzględnienia obrazów zebranych w różne dni. Jeśli obrazy T1-w nie są izotropowe, są one przepróbkowane do izotropowych wokseli 1 mm; obrazy CT/ZTE nie są tak traktowane. Zamiast tego maski do symulacji są przepróbkowane do końcowej rozdzielczości w odniesieniu do PPW. Nie są wymagane żadne dodatkowe kroki korejestracji ani wyrównania.
  2. Wykonaj korejestrację i ekstrakcję masek tkanek za pomocą narzędzia charm z pakietu SimNIBS. W oknie terminala wykonaj polecenie: charm <ID> <Ścieżka do pliku Nifti T1-W> <Ścieżka do pliku Nifti T2-W> --forceqform, gdzie <ID> jest ciągiem znaków służącym do identyfikacji. Na tym etapie planowanie eksperymentu można przerwać i kontynuować w innym czasie.
    UWAGA: Utworzone pliki zostaną zapisane w podkatalogu m2m <ID>, który będzie wykorzystywany w kolejnych etapach planowania. Przetwarzanie wstępne obrazów za pomocą narzędzia charm jest niezbędne do segmentacji tkanek, co jest wymagane do użytkowania narzędzia BabelBrain36.

3. Planowanie trajektorii

  1. Otwórz program Brainsight, kliknij New Empty Project i załaduj obraz Nifti T1-w uczestnika, utworzony w kroku 2.1.
    UWAGA: W przypadku korzystania z wersji Brainsight sprzed v2.5.3 można wybrać opcję „New Empty Project” lub „New SimNIBS Project”. W wersji Brainsight v2.5.3 i nowszych istnieje integracja między programami Brainsight a BabelBrain i zdecydowanie zaleca się kliknięcie „New SimNIBS Project”; jednak obie opcje są wystarczające do wykonania etapów planowania. Opcja „New Empty Project” wymaga załadowania obrazu T1-w, natomiast „New SimNIBS Project” wymaga załadowania pliku .msh, który bezpośrednio ładuje obraz T1-w. Wszystkie pozostałe funkcjonalności i kroki pozostają bez zmian.
  2. Kliknij Overlays, a następnie Configure Overlays, aby utworzyć i wyświetlić nakładkę. Kliknij Add, aby wybrać plik do nałożenia.
    UWAGA: Jeśli cel nie może zostać zwizualizowany na obrazie T1-w, musi on zostać najpierw zlokalizowany na współrejestrowanym obrazie T2-w (tak aby współrzędne T1-w i T2-w były takie same). Następnie przenieś współrzędne na obraz T1-w w celu przeprowadzenia kolejnych etapów planowania. Narzędzie charm z kroku 2.2 generuje współrejestrowany obraz T2-w w ścieżce pliku m2m /T2_reg.nii.gz.
  3. Zamknij sekcję nakładek, kliknij kartę Targets, a następnie Configure Targets. Kliknij niebieski przycisk informacji, aby zmienić przezroczystość, kolor i próg nakładki w celu umożliwienia porównania obrazów.
    UWAGA: Można to wykonać w celu wizualizacji współrejestrowanych obrazów Nifti i należy tego użyć, aby sprawdzić, jak symulacje akustyczne będą nakładać się na cel.
  4. Kliknij kartę Reconstructions, a następnie rozwijane menu New Reconstruction…. Kliknij Skin, a następnie Compute Skin w nowym oknie. Po zakończeniu kliknij przycisk zamknij w lewym górnym rogu okna.
  5. W karcie „Reconstructions” kliknij rozwijane menu New Reconstruction…, a następnie Full Brain Curvilinear.
    1. Dostosuj każde pole na obrazach strzałkowych (Rysunek 1A), czołowych (Rysunek 1B) i poprzecznych (Rysunek 1C), przeciągając krawędzie zielonego pola tak, aby linie ściśle otaczały mózg (Rysunek 1).
    2. Przejrzyj wszystkie przekroje, aby upewnić się, że krawędzie tkanki nie nakładają się na siebie. Kliknij Compute Curvilinear i ustaw głębokość obierania (peel depth) na 4 mm (Rysunek 1D).
      UWAGA: Opcja full brain curvilinear zapewnia rekonstrukcję 3D kory, którą można obierać warstwowo, aby obserwować różne głębokości. Umożliwia to dokładne i spójne umieszczenie cewki TMS nad mózgiem w celu zlokalizowania obszaru zainteresowania.
  6. Kliknij kartę Landmarks w programie Brainsight, a następnie Configure Landmarks.
    1. Umieść celownik (kursor) na czubku nosa, a w polu „Name:” oznacz punkt orientacyjny jako „Nose” (Rysunek 2A). Umieść celownik pomiędzy oczami nad nasadą nosa i oznacz punkt orientacyjny jako „Nasion” (Rysunek 2A).
    2. Umieść celownik na lewym uchu i oznacz punkt orientacyjny jako „L Ear” (Rysunek 2B). Umieść celownik na prawym uchu i oznacz punkt orientacyjny jako „R Ear” (Rysunek 2C).
  7. Kliknij kartę Targets i użyj celownika (kursora), aby zlokalizować wybrany cel.
    1. Umieść celownik (kursor) w miejscu pożądanego celu i użyj przełączników kąta po prawej stronie ekranu, aby ustawić kąt trajektorii.
    2. Po wybraniu pożądanego celu i trajektorii kliknij rozwijane menu New i wybierz Trajectory. Nazwij cel, wpisując nazwę w polu tekstowym obok „Name:”.
    3. Wyeksportuj cel, klikając Export… i zapisz go w odpowiednim folderze uczestnika. Po zapisaniu pliku planowanie można przerwać, a eksperyment wznowić w późniejszym czasie.
      UWAGA: Cel zostanie wykorzystany w kolejnych krokach do przeprowadzenia symulacji termicznych i akustycznych.

figure-protocol-1
Rycina 1: Tworzenie pełnej rekonstrukcji krzywoliniowej mózgu w programie Brainsight. (A) Ramka dopasowana do krawędzi obrazu MR w płaszczyźnie strzałkowej. (B) Ramka dopasowana do krawędzi obrazu MR w płaszczyźnie czołowej. (C) Ramka dopasowana do krawędzi obrazu MR w płaszczyźnie poprzecznej. (D) Pełna rekonstrukcja krzywoliniowa mózgu z głębokością obierania 4 mm. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

figure-protocol-2
Rysunek 2: Punkty orientacyjne naniesione na rekonstrukcję skóry i obraz MR. (A) Rozmieszczenie punktów orientacyjnych nosa i nasionu. (B) Rozmieszczenie punktu orientacyjnego lewego ucha. (C) Rozmieszczenie punktu orientacyjnego prawego ucha. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

4. Symulacje z użyciem BabelBrain

UWAGA: Szczegóły dotyczące symulacji z wykorzystaniem BabelBrain można znaleźć w instrukcji BabelBrain: https://proteusmrighifu.github.io/BabelBrain/index.html.

  1. Otwórz program BabelBrain i wybierz wymagane pliki do symulacji akustycznych i termicznych.
    UWAGA: W niniejszym opracowaniu wykorzystano przetwornik z fazowaną macierzą, jednak inne przetworniki są w pełni kompatybilne z tym oprogramowaniem planistycznym. Program ten umożliwia przeprowadzanie symulacji dla przetworników Single, CTX_500, H-317 oraz H-246. W poniższej metodzie jako wybrany przetwornik zostanie zastosowany model H-317.
    1. Kliknij, aby wybrać plik txt wyeksportowany wcześniej z programu Brainsight w kroku 3.7.3. Wybór trajektorii… oraz wybór odpowiedniego pliku uczestnika. Kliknij w Wybierz SimNIBS… wybrać plik SimNIBS (nazwa folderu m2m) utworzony w kroku 2. Kliknij w Wybierz T1W… następnie należy wybrać obraz T1-w wygenerowany w kroku 2.1, który został wcześniej wykorzystany do mapowania celu i trajektorii.
    2. W menu rozwijanym obok "Stosować tomografię komputerową (TK)?" etykieta, wybierz rzeczywista tomografia komputerowa (CT) w przypadku zastosowania tomografii komputerowej (TK), ZTE jeśli stosowane jest skanowanie ZTE, lub NIE jeśli używasz uproszczonej maski wygenerowanej przez narzędzie charm w przypadku dostępności jedynie obrazów T1- i T2-wzweighted. Podczas korzystania z obrazu CT lub ZTE kliknij w Korekta? menu rozwijane, a następnie TK do MRKliknij w Wybierz i wybierz odpowiadający obraz z odpowiedniego pliku uczestnika.
    3. Kliknij "Wybór profilu termicznego …" następnie należy wybrać plik profilu termicznego, który opisuje parametry sonikacji eksperymentu w zakresie czasu włączenia, czasu wyłączenia oraz cyklu pracy.
      UWAGA: Szczegółowe informacje można znaleźć w instrukcji obsługi BabelBrain: https://proteusmrighifu.github.io/BabelBrain/index.html. Przykłady profili są dostępne pod adresem https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain/tree/main/Profiles.
    4. Kliknij menu rozwijane obok "Przetwornik" i wybierz przetwornik użyty w doświadczeniu. Kliknij menu rozwijane obok "Backend obliczeniowy" oraz wybierz backend obliczeniowy komputera przeprowadzającego symulacje. Po wprowadzeniu wszystkich informacji kliknij KONTYNUUJ aby przeprowadzić pozostałe symulacje.
  2. Podkrok A: Oblicz maskę.
    1. Wybierz częstotliwość ultradźwięków przetwornika oraz odpowiednią liczbę punktów na długość fali (PPW).
      UWAGA: 6 PPW jest wystarczające w większości scenariuszy.
    2. Zakres znormalizowanego ZTE oraz jednostki Hounsfielda (HU) pozostaw bez zmian.
      UWAGA: W przypadku użycia rzeczywistego badania TK pojawi się tylko próg HU. Jeśli nie dostarczono skanu ZTE lub TK, wpis ten nie będzie widoczny.
    3. Kliknij w Oblicz maskę planowaniaNależy sprawdzić obraz, aby upewnić się, że granice skóry, czaszki i mózgu zostały prawidłowo rozpoznane.
      UWAGA: W przypadku wystąpienia rozbieżności należy skorygować znormalizowany zakres ZTE i/lub próg HU.
  3. Podkrok B: Symulacja akustyczna. Kliknij w Krok 2 – Symulacja AC zakładka do otwarcia.
    UWAGA: Wygląd tej karty zmienia się w zależności od wybranego przetwornika. Poniższe informacje dotyczą przetwornika H-317.
    1. Dostosuj odległość stożka do punktu ogniskowania, aby odzwierciedlała ona odległość od powierzchni stożka do celu, wpisując odpowiednią wartość.
      UWAGA: Jest to determinowane przez fizyczny stożek używany w doświadczeniach.
    2. Uruchom symulację, klikając w Obliczanie pól przycisk
    3. Dostosuj wartość sterowania osią Z (mm) tak, aby celownik (wskazujący cel) znajdował się w centrum punktu ogniskowania (Rycina 3). Naciśnij przycisk strzałki w górę lub w dół lub ręcznie wprowadź wymaganą wartość, a następnie kliknij Obliczanie pól.
      UWAGA: Wartości dodatnie skierują punkt ogniskowania głębiej w głąb mózgu, natomiast wartości ujemne spowodują przesunięcie punktu ogniskowania powierzchownie.
    4. Skoryguj ustawienia mechaniczne osi X/Y, jeśli plamka ogniskowa znajduje się bocznie względem zamierzonego celu. Pozostaw ustawienia mechaniczne osi Z bez zmian. Kliknij w Obliczanie pól.
      UWAGA: Wartość Z mechaniczna jest przeliczana jako funkcja odległości od stożka w punkcie 4.3.1. Jeśli po zakończeniu obliczeń konieczna jest korekta sterowania Z, wartości X/Y mechanicznych lub maksymalnej głębokości poza celem, pliki symulacji akustycznej muszą zostać przeliczone ponownie. Kliknij w Obliczanie pól i wybierz Tak do ponownego obliczenia. Wybierz Nie aby ponownie załadować istniejące pliki.
  4. Podkrok C: Symulacja termiczna. Kliknij w Krok 3 – Symulacja termiczna zakładka, a następnie kliknij Obliczanie pól termicznychOceń symulacje mechaniczne i termiczne (Rycina 4) aby upewnić się, że spełniają one wytyczne akustyczne dla uczestników będących ludźmi, zalecane przez ITRUSST31 (indeks mechaniczny (MI) w tkance miękkiej ≤1,9; wzrost temperatury ≤2 °C, dawka termiczna ≤0,25 CEM43, czas ekspozycji ograniczony do 80 min dla 1,5 < czaszkowy indeks termiczny (TIC) ≤ 2,0, 40 min dla 2,0 < TIC ≤ 2,5, 10 min dla 2,5 < TIC ≤ 3,0, 160 s dla 3,0 < TIC ≤ 4,0, 40 s dla 4,0 < TIC ≤ 5,0 oraz 10 s dla 5,0 < TIC ≤ 6,0).
    UWAGA: BabelBrain rozwiązuje równanie transportu ciepła w tkankach biologicznych w celu oszacowania wzrostu temperatury36W rzadkich przypadkach mogą wystąpić woksle o nieprawidłowo wysokiej temperaturze; w takiej sytuacji należy przeanalizować obrazy MR pod kątem cech anatomicznych, które mogłyby wyjaśnić nietypowy wzrost temperatury.
    1. Dostosuj Isppa poprzez kliknięcie w strzałki w górę lub w dół obok Isppa (W/cm²2) pola lub ręcznego wprowadzenia wartości powyżej 0,1, aby zaobserwować, jak parametry zmieniają się przy różnych intensywnościach.
      UWAGA: Podsumowanie wszystkich natężeń, zmian temperatury i indeksów mechanicznych można wyeksportować do pliku CSV w celu późniejszego odniesienia. Oprogramowanie oblicza wymagane natężenie w warunkach wodnych (Isppa w wodzie), którą należy zastosować w celu uzyskania pożądanej intensywności in situ.
    2. Kliknij w MTB, MTS, i MTC przyciski w dolnej części interfejsu, aby wyświetlić przekrój z najwyższą temperaturą w mózgu, skórze i czaszce. Po zakończeniu etapu symulacji termicznej procesy symulacyjne zostają ukończone.
      UWAGA: Pliki zostaną zapisane automatycznie w tej samej lokalizacji co obraz T1-w.
      ​UWAGA: Pliki akustyczne z zakończeniem <…FullElasticSolution_Sub_NORM.nii.gz> mogą zostać załadowane do programu Brainsight w celu wizualizacji nałożenia pola akustycznego w przestrzeni T1. Dostępne będą pliki dla warunków z samą wodą (z wstawką "Woda" (w nazwie pliku) oraz pliki dla warunków z obecnością tkanki (brak wstawki w nazwie pliku). Należy postępować zgodnie z krokami opisanymi w uwadze po kroku 3.1, aby dodać nakładkę. Po etapie symulacji termicznej symulacje zostają zakończone, a eksperyment można wstrzymać do czasu sesji podawania TUS.

figure-protocol-3
Rycina 3: Symulacja akustyczna z wykorzystaniem BabelBrain. Aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

figure-protocol-4
Rycina 4: Symulacja termiczna z użyciem BabelBrain. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

5. Sesja podania TUS

  1. Otwórz program Brainsight i kliknij Open Existing Project. Wybierz plik Brainsight utworzony i zapisany podczas mapowania trajektorii i celu.
  2. Kliknij Sessions, aby rozpocząć nową sesję eksperymentalną. Kliknij menu rozwijane i wybierz New, a następnie Online Session. Kliknij nazwę celu, a następnie Add i Next, aby dodać cel do sesji eksperymentalnej i przejść do okna eksperymentu.
    UWAGA: Jeśli podawanie TUS jest realizowane przy użyciu innego komputera niż ten użyty do planowania, Brainsight będzie wymagał wybrania odpowiedniego obrazu T1-w. W takim przypadku otworzy się nowe okno z prośbą o wybranie powiązanego obrazu uczestnika T1-w z pliku uczestnika.
  3. Kliknij Window, a następnie Tool Calibration, wybierz narzędzia, które będą używane, a następnie kliknij Re-Calibrate.
    UWAGA: Krok ten musi zostać wykonany dla przetwornika i wszystkich innych narzędzi używanych podczas sesji eksperymentalnej, takich jak cewka TMS.
    1. Przymocuj duży tracker cewki i blok kalibracyjny do przetwornika. Upewnij się, że kamera widzi punkty referencyjne na obu narzędziach. Kliknij Begin Calibration Countdown, aby przeprowadzić ponowną kalibrację.
      UWAGA: Zapisanie kalibracji zapewni jej niezmienność w danym dniu eksperymentów. Jeśli tego nie zrobimy, a komputer zostanie wyłączony, sprzęt będzie wymagał ponownej kalibracji.
  4. Przygotuj przetwornik zgodnie z procedurami ustawiania do eksperymentów. Przed ustawieniem zdejmij tracker z przetwornika, aby go nie uszkodzić.
    UWAGA: Opisane ustawienie dotyczy przetwornika H-317 z dostosowanym stożkiem sprzęgającym.
    1. Zmontuj stożek zgodnie z wymaganiami, umieszczając folię przetwornika między stożkiem a zaślepką. Przymocuj stożek sprzęgający do kołnierza przetwornika za pomocą śrub, podkładek i nakrętek, upewniając się, że wszystkie są mocno dokręcone, aby zapobiec wyciekom.
    2. Napełnij przetwornik wodą dejonizowaną i podłącz rurki z pompy do przetwornika, łącząc rurkę oznaczoną jako „IN” z „OUT”, a „OUT” z „IN”. Zatkaj otwór wodny, naciskając przycisk „DRAIN” na pompie, aby zmniejszyć ciśnienie.
    3. Odwróć przetwornik do góry dnem, aby odizolować pęcherzyki powietrza na folii, a następnie obróć go do góry, pozwalając im wyjść przez rurkę przetwornika oznaczoną jako „OUT”. Powtarzaj tę czynność, aż wszystkie widoczne pęcherzyki powietrza zostaną usunięte. Ustaw przetwornik tak, aby rurka „OUT” była skierowana do przodu i znajdowała się w najwyższym punkcie, a następnie pozostaw go z włączoną pompą na 30 min.
    4. Odwróć przetwornik do góry dnem, aby sprawdzić, czy wszystkie pęcherzyki powietrza zostały usunięte. Jeśli niektóre pozostały, odizoluj pęcherzyki powietrza na folii i obróć przetwornik jak wcześniej, aby upewnić się, że opuszczają go przez rurkę „OUT”. Powtarzaj do czasu usunięcia wszystkich pęcherzyków.
    5. Wyłącz pompę, odłącz węże i zablokuj przetwornik w pozycji neutralnej. Ponownie przymocuj tracker do przetwornika i przystąp do przygotowania uczestnika.
  5. Przymocuj tracker badanego do głowy uczestnika za pomocą okularów, opaski na głowę umieszczonej nad uszami i brwiami (Rysunek 5) lub lekkiego trackera adhezyjnego. Upewnij się, że punkty referencyjne są zorientowane tak, aby były widoczne dla kamery i nie zostaną zasłonięte ani uderzone przez przetwornik podczas poruszania się w stronę jego końcowej pozycji lub po jej osiągnięciu.
    1. Ustaw kamerę przed uczestnikiem tak, aby widziała tracker badanego i wskaźnik.
      UWAGA: Jeśli nie są one widoczne, wskaźnik w lewym dolnym rogu ekranu będzie czerwony. Można to również zweryfikować, wchodząc w zakładkę „Polaris” w programie Brainsight.
  6. Kliknij zakładkę Registration w programie Brainsight. Umieść wskaźnik na wszystkich czterech punktach orientacyjnych ustalonych w kroku 3.6, stabilizując go obiema rękami, a następnie kliknij Sample & Go To Next Landmark.
    UWAGA: Ważne jest, aby opaska lub okulary ściśle przylegały do głowy uczestnika i aby tracker badanego się nie przemieszczał. Jeśli tak się stanie, przeprowadź rejestrację ponownie. Jeśli punkty referencyjne muszą zostać obrócone, aby umożliwić ruch przetwornika po zakończeniu rejestracji, powtórz rejestrację.
  7. Kliknij zakładkę Validation, aby zwalidować rejestrację uczestnika. Delikatnie przyłóż wskaźnik do różnych pozycji na skórze głowy i upewnij się, że wszystkie punkty znajdują się w odległości mniejszej niż 3 mm.
    UWAGA: Do eksperymentów TUS u ludzi wykorzystuje się komercyjne systemy neuronawigacyjne stworzone dla TMS. Błąd translacyjny rzędu 3 mm jest dopuszczalny dla kalibracji przetwornika trzymanego w ręku37, ponieważ jest on zgodny z dokładnością celu38,39 oraz innymi systemami neuronawigacyjnymi40. Wartość 3 mm jest wpisana w oprogramowanie neuronawigacyjne Brainsight.
    1. Jeśli jakiekolwiek punkty przekraczają 3 mm, kliknij przycisk Add, aby dodać dodatkowe punkty orientacyjne, maksymalnie do trzech punktów. Jeśli do uzyskania spójnej walidacji poniżej 3 mm wymagane jest więcej niż trzy punkty, powtórz rejestrację.
      UWAGA: Aby zwiększyć skuteczność rejestracji, zaleca się gromadzenie obrazów MR bez słuchawek nausznych uczestnika, ponieważ mogą one wpłynąć na rekonstrukcję obrazu i utrudnić rejestrację. Należy dbać o to, aby wskaźnik był umieszczony jak najbliżej punktu orientacyjnego przed kliknięciem Sample & Go To Next Landmark oraz upewnić się, że wskaźnik jest stabilizowany obiema rękami. Walidacja daje pewność, że średnia ze wszystkich punktów na powierzchni skóry głowy znajduje się poniżej progu. Nie kontynuuj, dopóki wszystkie losowe lokalizacje na skórze głowy nie znajdą się poniżej progu 3 mm.
  8. Zabezpiecz głowę uczestnika za pomocą podpórki pod brodę i stabilizatora umieszczonego z tyłu głowy, aby zapobiec ruchom (Rysunek 5). Upewnij się, że uczestnik siedzi wygodnie w fotelu przez cały czas trwania eksperymentu.
  9. Kliknij Perform. Użyj ramienia mechanicznego, aby ustawić przetwornik nad wybranym celem wzdłuż wybranej trajektorii.
    UWAGA: Należy poćwiczyć i zapoznać się z tym, jak poruszają się elementy ramienia mechanicznego, aby dotrzeć do celu. Skuteczne pozycjonowanie ramienia mechanicznego wynika ze zrozumienia jego mobilności i zapoznania się z tym, jak porusza się ono względem orientacji głowy, co jest silnie zależne od lokalizacji celu.
    1. Użyj celownika w oknie „bullseye”, aby uzyskać prawidłowe pozycjonowanie i kąt (Rysunek 6). Wyrównaj oba okręgi (translacyjny i rotacyjny) tak, aby znajdowały się na celowniku, i odnieś się do odczytu dokładności w celu weryfikacji.
    2. Rozdziel włosy badanego wzdłuż ich naturalnego przedziałka i wetrzyj żel ultradźwiękowy, aby upewnić się, że we włosach nie ma kieszonek powietrznych. Jeśli wymagane jest sprzężenie na dużym obszarze, nałóż żel ultradźwiękowy na folię przetwornika. Wypełnij pozostałe kieszonki powietrzne dodatkowym żelem ultradźwiękowym za pomocą strzykawki.
    3. Obniż przetwornik do odpowiedniej wysokości, obserwując, kiedy celownik znajduje się w środku pola otaczającego cel (Rysunek 6). Wskaże to osiągnięcie odpowiedniej głębokości celu.
  10. Dostosowany skrypt w języku Python wykorzystuje wyniki symulacji z kroku 4 do zaprogramowania jednostki z 128 wzmacniaczami i generowania dźwięku przez słuchawki (https://github.com/ProteusMRIgHIFU/TUSApp). W przypadku przeprowadzania eksperymentu online i/lub podwójnie ślepego, upewnij się, że przez słuchawki odtwarzany jest dźwięk maskujący34,41 lub zastosuj narastanie i opadanie sygnału bodźca w czasie trwania serii (burst)42,43,44 jako metody redukcji potencjalnych zakłócających efektów słuchowych.
    UWAGA: Na tym etapie, w przypadku korzystania z jednostki komercyjnej, takiej jak przetwornik CTX-500, ustaw intensywność zasymulowaną w warunkach wodnych wraz z innymi parametrami (PRF, czas trwania, cykl pracy). Przetwornik H-317 wykorzystuje dedykowany skrypt do sterowania; dlatego ten krok został pominięty w niniejszym opisie.
    1. Wygeneruj dźwięk maskujący w programie MATLAB, aby odtworzyć go w momencie rozpoczęcia podawania TUS. Dźwięk podczas stymulacji pozornej (sham) łączy ciągłą falę sinusoidalną o częstotliwości 250 kHz, falę prostokątną o częstotliwości serii 100 Hz próbkowaną w 48 kHz oraz szum losowy, aby ściśle odwzorować dźwięk generowany przez przetwornik. Podczas TUS przez słuchawki odtwarzany jest tylko szum losowy, ponieważ dźwięk emitowany przez przetwornik będzie również słyszalny dla badanego.
  11. Po zakończeniu podawania TUS usuń przetwornik, żel i tracker z głowy uczestnika przed przystąpieniem do kolejnych procedur eksperymentalnych.
  12. Aby wyczyścić sprzęt TUS, zdejmij tracker z przetwornika, aby uniknąć jego uszkodzenia. Rozmontuj przetwornik, zdejmując korek z góry i odwracając go do góry dnem, aby spuścić wodę. Zdejmij stożek sprzęgający i rozmontuj go, aby poszczególne elementy mogły wyschnąć na powietrzu.
    1. Przywróć przetwornik do pozycji neutralnej i upewnij się, że wszystkie elementy ramienia są mocno zablokowane pod kątem 90˚ do czasu następnej sesji eksperymentalnej TUS.

figure-protocol-5
Rycina 5: Markery fiducjalne używane w neuronavigacji. Okulary (po lewej) i opaska na głowę (po prawej) z przymocowanymi markerami fiducjalnymi służącymi do śledzenia pozycji badanego. Głowa badanego jest unieruchomiona za pomocą podpieracza pod brodę oraz stabilizatora z tyłu głowy. Aby wyświetlić większą wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

figure-protocol-6
Rysunek 6: Ekran neuronawigacji Brainsight służący do lokalizacji celu podczas sesji podawania TUS dla celu w obrębie pierwotnej kory ruchowej (M1). Wskaźniki rotacyjne i translacyjne prowadzą eksperymentatora w kwestii rozmieszczenia przetwornika na skórze głowy oraz informują o osiągnięciu kąta trajektorii. Dokładność względem celu (Accuracy to target) wskazuje, jak blisko celu znajduje się orientacja translacyjna i rotacyjna i powinna być wykorzystywana do precyzyjnego dostrajania ruchu. Wskaźnik głębokości pokazuje głębokość punktu ogniskowego i powinien być używany do obniżenia przetwornika do odpowiedniej wysokości. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Wyniki

Rysunek 7 ilustruje porównawcze próbki sesji z jednego z naszych badań42, przedstawiające dwóch różnych uczestników poddanych działaniu specyficznych parametrów ultradźwięków (częstotliwość podstawowa 250 kHz, czas sonikacji 120 s, częstotliwość repetycji impulsów (PRF) 100 Hz, cykl pracy 10% oraz ISPPA 5 W/cm²). W badaniu tym u osób zdrowych neurologicznie wykonano skany MRI T1-, T2-w oraz ZTE z izotropową rozdzielczością 1 mm. TMS skierowano na pierwotną korę ruchową (M1), aby ocenić wpływ różnych PRF TUS (10 Hz, 100 Hz i 1000 Hz) na pobudliwość korowo-rdzeniową w różnych punktach czasowych przed i po TUS (30 pomiarów TMS pojedynczym impulsem w każdym punkcie czasowym, co wskazują poszczególne punkty na rysunku). Rysunek 7 obejmuje wyniki z udanego eksperymentu, wykazujące przedłużony efekt hamujący po TUS (Rysunek 7A), a także dane od uczestnika, u którego nie zaobserwowano istotnego efektu (Rysunek 7B). We wcześniejszych badaniach TUS zgłaszano, że niektórzy uczestnicy nie wykazują żadnych istotnych efektów związanych ze stymulacją ultradźwiękową45,46. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniach z wykorzystaniem TMS47,48 oraz tDCS49,50, co pokazuje, że techniki NIBS nie zawsze przynoszą oczekiwane efekty. Podkreśla to konieczność starannego planowania i przeprowadzania eksperymentów TUS u ludzi z zastosowaniem protokołów takich jak opisany, aby zmaksymalizować szansę na sukces eksperymentalny.

Badanie przeprowadzone przez Zadeh i wsp.42 podkreśla zróżnicowane efekty TUS, wykazując, że PRF o częstotliwości 10 Hz i 100 Hz mogą indukować przedłużone efekty hamujące, w przeciwieństwie do pomijalnego wpływu zaobserwowanego przy PRF 1000 Hz. Co istotne, badania dowodzą, że PRF 100 Hz jest najskuteczniejszy, osiągając przedłużone tłumienie MEP przekraczające 60 min, w przeciwieństwie do 30 min tłumienia uzyskanego przy PRF 10 Hz. Można zastosować alternatywne metody oceny efektu TUS, takie jak pomiar SSEPs lub wydajność w wykonywaniu zadań, z których każda wymaga odrębnej interpretacji wyników.

figure-results-1
Rysunek 7: Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) skierowana na pierwszorzędową korę ruchową (M1) w celu oceny wpływu różnych częstotliwości powtarzania impulsów (PRF) TUS na pobudliwość korowo-rdzeniową. TUS była podawana z częstotliwością podstawową 250 kHz, czasem sonikacji 120 s, częstotliwością powtarzania impulsów (PRF) 100 Hz, cyklem pracy 10% oraz ISPPA wynoszącym 5 W/cm2. W każdym punkcie czasowym zarejestrowano trzydzieści prób, co zaznaczono poszczególnymi kropkami. Przedstawione wyniki uwydatniają różnice w medianie znormalizowanej amplitudy MEP po 5 min, 30 min i 60 min od ekspozycji na TUS. Słupki błędów przedstawiają rozstęp międzykwartylowy dla prób w każdym punkcie czasowym. (A) Osoba badana wykazująca pomyślne wyniki eksperymentalne, obrazujące przedłużone efekty hamowania. (B) Osoba badana niewykazująca istotnego efektu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Dyskusja

W tej metodzie przeprowadza się symulacje specyficzne dla danego obiektu w celu przewidywania i oceny możliwych skutków termicznych i mechanicznych wynikających z zastosowania TUS do mózgu. Zestawy danych między uczestnikami muszą pozostać oddzielone i starannie udokumentowane, ponieważ użycie nieprawidłowego skanu lub pliku danych doprowadzi do niedokładnych symulacji. Gdy zbieranych jest wiele skanów uczestników, a planowanie odbywa się razem, ważne jest, aby zapewnić prawidłowe etykietowanie obrazów i folderów oraz zachować ostrożność podczas sortowania i zapisywania plików.

Aby dokładnie przeprowadzić symulacje, czaszka musi być prawidłowo wymodelowana, aby uzyskać specyficzne dla danego przedmiotu zrozumienie właściwości akustycznych i geometrycznych. W związku z tym BabelBrain wymaga wykonania tomografii komputerowej lub skanu ZTE; jeśli żadna z nich nie jest dostępna, BabelBrain może użyć uproszczonej maski kości czaszki uzyskanej za pomocą narzędzia do zaklęć. Tomografia komputerowa dostarcza najdokładniejszych informacji o charakterystyce czaszki, aby przewidzieć, w jaki sposób ultradźwięki będą się rozchodzić w mózgu po zetknięciu się z czaszką. Osiąga się to poprzez wykorzystanie wokselizowanych informacji o kości czaszki, chociaż oszacowanie objętości kości jest nadal trudne do przewidzenia ze względu na jej niejednorodny charakter51. Jednak ostatnio ultrakrótkie sekwencje TE MRI, takie jak skan ZTE, zostały wykorzystane do określenia właściwości akustycznych czaszki i przeprowadzenia symulacji TUS. Rozdzielczość i kontrast pikseli kostnych nie są tak wysokie na obrazie ZTE, jak w tomografii komputerowej; jednak w porównaniu z uproszczonymi maskami pochodzącymi tylko z rezonansu magnetycznego T1-w i T2-w, obrazy ZTE nadal zapewniają lepsze oszacowanie ogrzewania, a symulacje TUS52 mają przewidywania podobne do tych wykonanych za pomocą skanów CT53. Wykorzystanie skanów ZTE w symulacjach eliminuje niepotrzebne narażenie na promieniowanie i dodatkowy czas potrzebny na uzyskanie rentgenowskich obrazów CT, ponieważ sekwencje ZTE można dodać do oryginalnej sesji skanowania MRI. Jednak protokoły ZTE nie są standardowym produktem w większości skanerów MRI i wymagane są dodatkowe badania w celu ulepszenia przetwarzania końcowego opartego na ZTE do użytku w modelowaniu TUS. Jeśli ani obrazy CT, ani ZTE nie są dostępne, narzędzie do tworzenia uroku używane z BabelBrain tworzy uproszczoną maskę na podstawie obrazów T1 i T2-w w celu przewidywania cech czaszki. Porównanie symulacji przeprowadzonych za pomocą tomografii komputerowej w porównaniu z uproszczoną maską wykazało minimalne różnice w kierowaniu (1,00 mm ± 1,3 mm) i mechanicznym przemieszczeniu (kierunek x 0,2 mm ± 0,4 mm; kierunek y 0,1 mm ± 0,5 mm) wymaganych do osiągnięcia celu, jednak nieco inny rozkład intensywności (długość ostrości 6% ± 8%; szerokość ostrości 2,7% ± 2%; objętość ostrości 10,4% ± 16%; ciśnienie szczytowe -0,5% ± 15% dla uproszczonych maska w stosunku do CT)36. To pokazuje, że tomografia komputerowa zapewnia dokładniejsze symulacje; jednakże, jeśli nie można wykorzystać skanu CT lub ZTE, uproszczona maska jest wystarczająca do przeprowadzenia symulacji do eksperymentów TUS na ludziach.

Metody mapowania właściwości akustycznych pozostają niezbędnym obszarem badań, ponieważ przewidywanie prędkości dźwięku i tłumienia na podstawie obrazów CT i MR nadal wymaga lepszego zrozumienia i usprawnienia przepływu pracy. W związku z tym pozostaje zastrzeżenie dotyczące potencjalnego odchylenia efektów termicznych lub mechanicznych od tego, co jest przewidywane w symulacji. Modelowanie efektów akustycznych w BabelBrain odbywa się za pomocą biblioteki BabelViscoFDTD54,55 o otwartym kodzie źródłowym, która umożliwia modelowanie zarówno liniowej transmisji fali ściskającej, jak i poprzecznej. Model ten został zweryfikowany w porównaniu z wieloma innymi modelami pod kątem położenia, rozmiaru i wielkości ostrości, różniących się o mniej niż 10% pod względem ciśnienia ogniskowego i mniej niż 1 mm w ustawieniu ogniskowej56. Symulacje akustyczne są zatem zgodne z innymi modelami symulacyjnymi. Przewidywania termiczne są trudniejsze i nie zostały potwierdzone eksperymentalnie, ponieważ termometrii MR nie można wykonać w czaszce, a oczekuje się, że zmiany temperatury będą bardzo małe, co stwarza źródło niepewności. Modelowanie termiczne zastosowane w BabelBrain jest spójne między artykułami, rozwiązując równanie transferu biociepła (BHTE) w celu symulacji ogrzewania czaszki poprzez modelowanie dyfuzji termicznej, efektów perfuzji i mocy akustycznej36,51. Szacunki wzrostu temperatury na podstawie modeli tłumienia i absorpcji są wykorzystywane do przewidywania skutków w czaszce za pomocą TUS w oparciu o inną opublikowaną literaturę57, służąc jako najlepsza do tej pory alternatywa dla symulacji ogrzewania czaszki. Jak widać w opisanych metodach, użytkownik określa czas trwania ultradźwięków, czas wolny po ultradźwiękach, cykl pracy i pożądane przestrzenne szczytowe natężenie impulsu w warunkach mózgu, przy czym parametry bezpieczeństwa są obliczane w funkcji doboru parametrów. W związku z tym użytkownik musi sprawdzić wszystkie parametry, które mają być zastosowane, aby upewnić się, że mieszczą się one w wymaganiach bezpieczeństwa. Zaobserwowano również, że różne systemy neuronawigacyjne używane do pozycjonowania przetwornika nad obszarem zainteresowania mają błąd rejestracji celu wynoszący około 3 mm 38,58,59. Jednak w zależności od zastosowanej częstotliwości i wielkości celu, ognisko może być nadal wystarczająco duże, aby pokryć cel, nawet przy błędzie 3 mm. Chociaż może to być ograniczeniem, nadal oferuje większe korzyści w porównaniu z alternatywnymi systemami nawigacyjnymi ze względu na inwazyjność stereotaktycznych metod lokalizacji.

BabelBrain usprawnia etapy planowania wymagane do ukończenia eksperymentów TUS na ludziach, ponieważ jest wydajny, łatwy w użyciu i jest jedynym jak dotąd dostępnym narzędziem do planowania typu open source. Pozwala to na przejrzystość metod eksperymentalnych w publikowanej literaturze, ponieważ stosowane skrypty są powszechnie dostępne. Opisana metoda uzupełnia etapy przygotowania danych i przetwarzania obrazu, eliminując potrzebę stosowania niestandardowych skryptów lub jakiejkolwiek współpracy zewnętrznej w celu przeprowadzenia symulacji. W związku z tym usuwa główną barierę dla eksperymentatorów, umożliwiając im bezpośrednie wykonywanie planowania i symulacji oraz umożliwiając większej liczbie laboratoriów przeprowadzenie udanych eksperymentów TUS. Oprócz prospektywnego planowania eksperymentów, metoda ta ma również potencjalne zastosowania w planowaniu terapii FUS za pośrednictwem kawitacji36, takich jak otwarcie bariery krew-mózg59. Ogólnie rzecz biorąc, metoda ta zapewnia skuteczne, usprawnione podejście do planowania i wdrażania eksperymentów TUS na ludziach oraz opracowywania TUS do stosowania w warunkach klinicznych.

Oświadczenia

Autorzy nie mają do zadeklarowania konfliktu interesów.

Podziękowania

Ta praca była częściowo wspierana przez Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada Discovery Grant, program INNOVAIT, Cumming Medical Research Fund, Canada Foundation for Innovation (Projekt 36703), Hotchkiss Brain Institute CAPRI Grant oraz Parkinson Association of Alberta Funding. GBP dziękuje za wsparcie ze strony Kanadyjskich Instytutów Badań nad Zdrowiem (FDN-143290) oraz Campus Alberta Innovates Chair Program.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
128-kanałowy wzmacniaczTerapia sterowana obrazemTa jednostka napędza przetwornik H-317
24-kanałowa cewka głowicyGeneral Electric
Raise3DPro2Grubość filamentu 1,75 mm.
Skaner MRI 3TGeneral ElectricDiscovery 750 HDMR Wersja konsoli DV26.0_R05_2008
BabelBrainSamuel Pichardo (University of Calgary)Wersja 0.3.0Dostępna pod adresem https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain. Wykonuje symulacje termiczne i akustyczne.
BlenderBlender Foundationw wersji 3.4.1dostępny pod adresem https://www.blender.org. Blender jest wywoływany automatycznie przez BabelBrain.
BrainsightRogue ResearchVersion 2.5.2Służy do identyfikacji celów, planowania trajektorii i wykonywania sesji dostarczania TUS.
Krzesło i uchwyt na podbródek/głowęRogue ResearchDo wykorzystania podczas sesji porodowej TUS w celu zapewnienia stabilności uczestnika" s głowa do optymalnego kierowania.
Wykonany na zamówienie stożek sprzęgającyUniversity of CalgaryWydrukowany w 3D stożek z akrylonitryl-butadien-styren (ABS), wymagany tylko dla przetwornika H-317.
dcm2niixChris Rorden (Uniwersytet Południowej Karoliny) Wersja 1.0.20220720dostępna pod adresem https://github.com/rordenlab/dcm2niix/releases. Służy do wstępnego przetwarzania obrazów MR obiektu.
Powiernicy i opaska na głowę lub okularyBrainsight, Rogue Research ST-1325 (śledzenie obiektów), LCT-583 (śledzenie dużej cewki)Opaska na głowę lub okulary mogą być używane zamiennie.
SłuchawkiBeatsFit Pro True Wireless EarbudsBezprzewodowe słuchawki douszne Bluetooth z jednorazowymi końcówkami.
MacBookProAppleM2 Max, 16", 64 GB pamięci RAMKomputer do planowania trajektorii i symulacji
SimNIBSAxel Thielscher (Duński Uniwersytet Techniczny)Wersja 4.0.0Dostępna pod adresem https://simnibs.github.io/simnibs/build/html.index.html
Strzykawka(y)10 mL, 60 mlSłuży do dodawania dodatkowego żelu ultradźwiękowego w celu wypełnienia kieszeni powietrznych.
PrzetwornikSonicconceptsH-317Inne obsługiwane przetworniki to CTX_500 (NeuroFUS, Sonicconcepts), Pojedynczy element, H-246 (Sonicconcepts) i Bsonix (Brainsonix)Folia
przetwornikaSonicconceptsMembrana poliuretanowaInterfejs między przetwornikiem a obiektem
Żel ultradźwiękowyDługość faliPrzezroczysty żel ultradźwiękowyMedium sprzęgające.
Windows LaptopAcerAspire A717-71G, Intel Core i7-7700HQ, 16 GB RAMSystem służy do sterowania 128-kanałowym wzmacniaczem i generowania dźwięku przez słuchawki
Drukarka 3D Zespół

Bibliografia

  1. Baek, H., Pahk, K. J., Kim, H. A review of low-intensity focused ultrasound for neuromodulation. Biomed Eng Lett. 7 (2), 135-142 (2017).
  2. Rezayat, E., Toostani, I. G. A review on brain stimulation using low intensity focused ultrasound. Basic Clin Neurosci. 7 (3), 187-194 (2016).
  3. Dell'Italia, J., Sanguinetti, J. L., Monti, M. M., Bystritsky, A., Reggente, N. Current state of potential mechanisms supporting low intensity focused ultrasound for neuromodulation. Front Hum Neurosci. 16, 872639(2022).
  4. Kim, H., et al. Suppression of EEG visual-evoked potentials in rats through neuromodulatory focused ultrasound. Neuroreport. 26 (4), 211-215 (2015).
  5. Yoon, K., et al. Effects of sonication parameters on transcranial focused ultrasound brain stimulation in an ovine model. PLoS One. 14 (10), e0224311(2019).
  6. Dallapiazza, R. F., et al. Non-invasive neuromodulation and thalamic mapping with low-intensity focused ultrasound. J Neurosurg. 128 (3), 875-884 (2018).
  7. Folloni, D., et al. Manipulation of subcortical and deep cortical activity in the primate brain using transcranial focused ultrasound stimulation. Neuron. 101 (6), 1109-1116 (2019).
  8. Gulick, D. W., Li, T., Kleim, J. A., Towe, B. C. Comparison of electrical and ultrasound neurostimulation in rat motor cortex. Ultrasound Med Biol. 43 (12), 2824-2833 (2017).
  9. King, R. L., Brown, J. R., Newsome, W. T., Pauly, K. B. Effective parameters for ultrasound-induced in vivo neurostimulation. Ultrasound Med Biol. 39 (2), 312-331 (2013).
  10. Yoo, S. S., et al. Focused ultrasound modulates region-specific brain activity. Neuroimage. 56 (3), 1267-1275 (2011).
  11. Kim, H. C., et al. Transcranial focused ultrasound modulates cortical and thalamic motor activity in awake sheep. Sci Rep. 11 (1), 19274(2021).
  12. Deffieux, T., et al. Low-intensity focused ultrasound modulates monkey visuomotor behavior. Curr Biol. 23 (23), 2430-2433 (2013).
  13. Munoz, F., et al. Long term study of motivational and cognitive effects of low-intensity focused ultrasound neuromodulation in the dorsal striatum of nonhuman primates. Brain Stimul. 15 (2), 360-372 (2022).
  14. Verhagen, L., et al. Offline impact of transcranial focused ultrasound on cortical activation in primates. ELife. 8, e40541(2019).
  15. Fomenko, A., et al. Systematic examination of low-intensity ultrasound parameters on human motor cortex excitability and behavior. ELife. 9, e54497(2020).
  16. Legon, W., Bansal, P., Tyshynsky, R., Ai, L., Mueller, J. K. Transcranial focused ultrasound neuromodulation of the human primary motor cortex. Sci Rep. 8 (1), 10007(2018).
  17. Legon, W., et al. Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans. Nat Neurosci. 17 (2), 322-329 (2014).
  18. Legon, W., Ai, L., Bansal, P., Mueller, J. K. Neuromodulation with single-element transcranial focused ultrasound in human thalamus. Hum Brain Mapp. 39 (5), 1995-2006 (2018).
  19. Legon, W., et al. A retrospective qualitative report of symptoms and safety from transcranial focused ultrasound for neuromodulation in humans. Sci Rep. 10, 5573(2020).
  20. Forster, A., et al. Investigating the role of the right inferior frontal gyrus in control perception: A double-blind cross-over study using ultrasonic neuromodulation. Neuropsychologia. 187, 108589(2023).
  21. Forster, A., et al. Transcranial focused ultrasound modulates the emergence of learned helplessness via midline theta modification. J Affect Disord. 329, 273-284 (2023).
  22. Ziebell, P., et al. Inhibition of midfrontal theta with transcranial ultrasound explains greater approach versus withdrawal behavior in humans. Brain Stimul. 16 (5), 1278-1288 (2023).
  23. Kim, H. C., Lee, W., Weisholtz, D. S., Yoo, S. S. Transcranial focused ultrasound stimulation of cortical and thalamic somatosensory areas in human. PLoS One. 18 (7), e0288654(2023).
  24. Kim, Y. G., et al. Neuromodulation using transcranial focused ultrasound on the bilateral medial prefrontal cortex. J Clin Med. 11 (13), 3809(2022).
  25. Chu, Y. C., Lim, J., Chien, A., Chen, C. C., Wang, J. L. Activation of mechanosensitive ion channels by ultrasound. Ultrasound Med Biol. 48 (10), 1981-1994 (2022).
  26. Kubanek, J., et al. Ultrasound modulates ion channel currents. Sci Rep. 6 (1), 24170(2016).
  27. Prieto, M. L., Firouzi, K., Khuri-Yakub, B. T., Maduke, M. Activation of Piezo1 but not NaV1.2 channels by ultrasound at 43 MHz. Ultrasound Med Biol. 44 (6), 1217-1232 (2018).
  28. Quarato, C. M. I., et al. A review on biological effects of ultrasounds: Key messages for clinicians. Diagnostics. 13 (5), 855(2023).
  29. Nowicki, A. Safety of ultrasonic examinations; thermal and mechanical indices. Med Ultrason. 22 (2), 203(2020).
  30. Miller, D. L., et al. Overview of therapeutic ultrasound applications and safety considerations. J Ultrasound Med. 31 (4), 623-634 (2012).
  31. Aubry, J. F., et al. ITRUSST consensus on biophysical safety for transcranial ultrasonic stimulation. arXiv preprint arXiv. , 2311.05359(2023).
  32. Guo, H., et al. Ultrasound produces extensive brain activation via a cochlear pathway. Neuron. 98 (5), 1020-1030 (2018).
  33. Sato, T., Shapiro, M. G., Tsao, D. Y. Ultrasonic neuromodulation causes widespread cortical activation via an indirect auditory mechanism. Neuron. 98 (5), 1031-1041 (2018).
  34. Braun, V., Blackmore, J., Cleveland, R. O., Butler, C. R. Transcranial ultrasound stimulation in humans is associated with an auditory confound that can be effectively masked. Brain Stimul. 13 (6), 1527-1534 (2020).
  35. Martin, E., et al. ITRUSST consensus on standardised reporting for transcranial ultrasound stimulation. Brain Stimul. , S1935861X24000718(2024).
  36. Pichardo, S. BabelBrain: An open-source application for prospective modeling of transcranial focused ultrasound for neuromodulation applications. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 70 (7), 587-599 (2023).
  37. Khoshnevisan, A., Allahabadi, N. S. Neuronavigation: Principles, clinical applications and potential pitfalls. Iran J Psychiatry. 7 (2), 97-103 (2012).
  38. Xu, L., et al. Characterization of the targeting accuracy of a neuronavigation-guided transcranial fus system in vitro, in vivo, and in silico. IEEE Trans Biomed Eng. 70 (5), 1528-1538 (2023).
  39. Kuehn, B., et al. Sensor-based neuronavigation: Evaluation of a large continuous patient population. Clin Neurol Neurosurg. 110 (10), 1012-1019 (2008).
  40. Ambrosini, E., et al. StimTrack: An open-source software for manual transcranial magnetic stimulation coil positioning. J Neurosci Methods. 293, 97-104 (2018).
  41. Kop, B. R., et al. Auditory confounds can drive online effects of transcranial ultrasonic stimulation in humans. eLife. , (2024).
  42. Zadeh, A. K., et al. The effect of transcranial ultrasound pulse repetition frequency on sustained inhibition in the human primary motor cortex: A double-blind, sham-controlled study. Brain Stimul. 17 (2), 476-484 (2024).
  43. Mohammadjavadi, M., et al. Elimination of peripheral auditory pathway activation does not affect motor responses from ultrasound neuromodulation. Brain Stimul. 12 (4), 901-910 (2019).
  44. Johnstone, A., et al. A range of pulses commonly used for human transcranial ultrasound stimulation are clearly audible. Brain Stimul. 14 (5), 1353-1355 (2021).
  45. Zeng, K., et al. Induction of human motor cortex plasticity by theta burst transcranial ultrasound stimulation. Ann Neurol. 91 (2), 238-252 (2022).
  46. Lee, W., et al. Image-guided transcranial focused ultrasound stimulates human primary somatosensory cortex. Sci Rep. 5, 8743(2015).
  47. Ridding, M. C., Rothwell, J. C. Is there a future for therapeutic use of transcranial magnetic stimulation. Nat Rev Neurosci. 8 (7), 559-567 (2007).
  48. Nicolo, P., Ptak, R., Guggisberg, A. G. Variability of behavioural responses to transcranial magnetic stimulation: Origins and predictors. Neuropsychologia. 74, 137-144 (2015).
  49. Horvath, J. C., Carter, O., Forte, J. D. No significant effect of transcranial direct current stimulation (tDCS) found on simple motor reaction time comparing 15 different simulation protocols. Neuropsychologia. 91, 544-552 (2016).
  50. Horvath, J. C., Vogrin, S. J., Carter, O., Cook, M. J., Forte, J. D. Effects of a common transcranial direct current stimulation (tDCS) protocol on motor evoked potentials found to be highly variable within individuals over 9 testing sessions. Exp Brain Res. 234 (9), 2629-2642 (2016).
  51. Angla, C., Larrat, B., Gennisson, J., Chatillon, S. Transcranial ultrasound simulations: A review. Med Phys. 50 (2), 1051-1072 (2023).
  52. Miller, G. W., Eames, M., Snell, J., Aubry, J. Ultrashort echo-time MRI versus CT for skull aberration correction in MR-guided transcranial focused ultrasound: In vitro comparison on human calvaria. Med Phys. 42 (5), 2223-2233 (2015).
  53. Miscouridou, M., Pineda-Pardo, J. A., Stagg, C. J., Treeby, B. E., Stanziola, A. Classical and learned MR to pseudo-CT mappings for accurate transcranial ultrasound simulation. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 69 (10), 2896-2905 (2022).
  54. Pichardo, S., et al. A viscoelastic model for the prediction of transcranial ultrasound propagation: application for the estimation of shear acoustic properties in the human skull. Phys Med Biol. 62 (17), 6938-6962 (2017).
  55. Pichardo, S. ProteusMRIgHIFU/BABELVISCOFDTD: Software Library for FDTD of viscoelastic equation using a staggered grid arrangement with support for GPU and CPU backends. , (2024).
  56. Aubry, J. F., et al. Benchmark problems for transcranial ultrasound simulation: Intercomparison of compressional wave models. J Acoust Soc Am. 152 (2), 1003-1019 (2022).
  57. Pinton, G., et al. Attenuation, scattering, and absorption of ultrasound in the skull bone: Absorption of ultrasound in the skull bone. Med Phys. 39 (1), 299-307 (2011).
  58. Chaplin, V., et al. On the accuracy of optically tracked transducers for image-guided transcranial ultrasound. Int J Comput Assist Radiol Surg. 14 (8), 1317-1327 (2019).
  59. Wu, S. Y., et al. Efficient blood-brain barrier opening in primates with neuronavigation-guided ultrasound and real-time acoustic mapping. Sci Rep. 8 (1), 7978(2018).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Symulacja akustycznasymulacja termicznarekonstrukcja czaszkimapowanie celumapowanie trajektoriiobrazowanie rezonansem magnetycznymprzetwornik z fazowan macierzlokalizacja stereotaktyczna
Pipeline do planowania i wykonywania eksperymentów z przezczaszkową neuromodulacją ultrasonograficzną u ludzi
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.