Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł badawczy

Identyfikacja genów związanych z ferroptozą i hipoksją w komórkach prekursorowych oligodendrocytów pochodzących z iPSC od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

849 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/67055

⸱

7 marca 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Ophthalmology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Hospital, 2Department of Spine Surgery, China-Japan Friendship Hospital

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

To badanie dostarcza nowych informacji na temat interakcji między hipoksją, ferroptozą i infiltracją immunologiczną w patogenezie stwardnienia rozsianego (MS) poprzez analizę bioinformatyczną. Stosując ważoną analizę sieci koekspresji genów (WGCNA) i analizę interakcji białko-białko (PPI), zidentyfikowaliśmy trzy kluczowe geny węzłowe (ITGB1, ITGB8 i VIM).

Streszczenie

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłym zaburzeniem zapalnym charakteryzującym się demielinizacją, z nieudaną remielinizacją prowadzącą do postępującej utraty aksonów w przewlekłych stadiach. Komórki prekursorowe oligodendrocytów (OPC) mają kluczowe znaczenie dla remielinizacji. Ostatnie badania sugerują, że zarówno hipoksja, jak i ferroptoza odgrywają kluczową rolę w dysfunkcyjnym różnicowaniu OPC. Badania te mają na celu zidentyfikowanie kluczowych genów związanych z hipoksją i ferroptozą oraz charakterystyką infiltracji immunologicznej w OPC pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz skonstruowanie modelu diagnostycznego skoncentrowanego na tych kluczowych genach.

Przeanalizowaliśmy dane dotyczące ekspresji genów z zestawów danych GSE196575 i GSE147315 i porównaliśmy pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z osobami zdrowymi. Korzystając z ważonej analizy sieci koekspresji genów (WGCNA), zidentyfikowaliśmy geny modułu pierwotnego i niezbędne geny związane z niedotlenieniem, ferroptozą i stwardnieniem rozsianym. Wynik Z ferroptozy i wynik Z hipoksji obliczone za pomocą analizy zmienności zestawu genów (GSVA) były wyższe w OPC pochodzących z iPSC u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym niż w grupie kontrolnej. Zaangażowane geny są głównie powiązane ze szlakiem PI3K/Akt/mTOR, zidentyfikowanym za pomocą analiz wzbogacania szlaków Gene Ontology (GO) i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

Sieć kluczowych genów interakcji białko-białko (PPI) ujawniła 10 centralnych genów (COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL i SPARC). Silna ekspresja ITGB1, ITGB8 i VIM została zwalidowana w zbiorze danych GSE151306, co potwierdza ich rolę jako kluczowych genów węzłowych. Ponadto ustanowiono sieć interakcji między czynnikami transkrypcyjnymi (TF) a genami piasty za pomocą transkrypcji relacji regulacyjnych rozwikłanych przez tekst oparty na zdaniach (TRRUST), w ramach której zidentyfikowano pięć kluczowych TF. Wyniki tego badania mogą pomóc w wyjaśnieniu nowych biomarkerów lub celów terapeutycznych dla SM.

Wprowadzenie

Stwardnienie rozsiane (SM) to przewlekły stan zapalny charakteryzujący się demielinizacją, który dotyka około 2,5 miliona osób na całym świecie. Większość osób, u których zdiagnozowano stwardnienie rozsiane, ma przebieg choroby rzutowo-remisyjnej (RR). W fazie nawrotu ostry stan zapalny prowadzi do nieuniknionej utraty mieliny i aksonów. I odwrotnie, podczas remisji, zmiany demielinizacyjne mogą być naprawione przez remielinizację, zapewniając troficzne wsparcie aksonom i zapobiegając postępującej utracie aksonów1. Niepowodzenie remielinizacji występuje w przewlekłych stadiach stwardnienia rozsianego i prowadzi do postępującego zwyrodnienia aksonów2.

Proces remielinizacji jest krytycznie skorelowany z komórkami prekursorowymi oligodendrocytów (OPC), obejmując proliferację i migrację OPC w celu różnicowania się w dojrzałe oligodendrocyty (OL), które są komórkami tworzącymi mielinę w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN)3. W początkowych stadiach choroby liczba nowych OL generowanych przez OPC wokół zmian demielinizacyjnych jest względnie zachowana i może skutecznie promować remielinizację4. Jednak w zaawansowanych stadiach stwardnienia rozsianego niewystarczająca migracja i różnicowanie OPC prowadzi do zmniejszenia liczby nowych OL i upośledzenia remielinizacji5, co prowadzi do zwyrodnienia nerwów i akumulacji niepełnosprawności.

Zaproponowano dwie hipotezy wyjaśniające neurodegenerację w SM. Hipoteza zewnętrzna sugeruje, że odpowiedź immunologiczna zainicjowana przez aktywowane limfocyty T powoduje demielinizację, a także neurodegenerację6. Model wewnętrzny sugeruje jednak, że wewnętrzne nieprawidłowości w OPCs7, OLs8 i innych komórkach w OUN mogą przyczyniać się do neurodegeneracji. Wcześniej uważano, że model wewnętrzny ma zastosowanie tylko w bardziej zaawansowanych stadiach stwardnienia rozsianego, takich jak pierwotnie lub wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (PPMS i SPMS). Niemniej jednak neurodegeneracja niezależna od stanu zapalnego lub nawrotu została ostatnio zaobserwowana w RRMS9,10, co sugeruje, że wewnętrzne nieprawidłowości komórkowe mogą być zaangażowane we wszystkie stadia choroby, w tym RRMS.

Ponadto, ferroptoza, charakterystyczny szlak śmierci komórkowej związany z zaburzeniami metabolicznymi lipidów za pośrednictwem żelaza, odgrywa kluczową rolę w neurodegeneracji. Szlak ten obejmuje brak równowagi wewnątrzkomórkowych stanów redoks napędzanych nadmiarem żelaza, co prowadzi do akumulacji nadtlenku lipidów i produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), co ostatecznie prowadzi do oksydacyjnej śmierci komórki11. Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, często wynikają z oksydacyjnego uszkodzenia komórek neuronalnych, które jest często wywoływane przez niezwykle wysokie stężenie żelaza w zmianach chorobowych. W stwardnieniu rozsianym zwiększona podatność na uszkodzenia oksydacyjne w połączeniu z dysfunkcją mitochondriów spowodowaną wysoką zawartością lipidów i zużyciem tlenu przez komórki OUN sprzyja peroksydacji lipidów, krytycznemu czynnikowi ferroptozy. OL są wrażliwe na peroksydację lipidów, co jest istotną cechą ferroptozy12. Odkładanie się żelaza w pobliżu zmian zapalnych kręgosłupa13 oraz podatność OL na peroksydację lipidów14 i wolne rodniki15 podkreślają podatność MS na ferroptozę.

Niedotlenienie to kolejny krytyczny czynnik w patogenezie SM, przyczyniający się do utraty oligodendrocytów. Dowody na uszkodzenia podobne do niedotlenienia i wytwarzanie ROS i tlenku azotu (NO) w ostrych zmianach SM wskazują, że takie stresory mogą przyspieszyć dysfunkcję mitochondriów i wynikające z nich deficyty energii16. Ten stres metaboliczny nie tylko wpływa na OL, ale także upośledza sąsiednie aksony poprzez zakłócony transfer energii17, ponieważ kanały mielinowe przekazują energię między osłonką mielinową a przestrzeniami okołoaksonalnymi.

Pierwotne ludzkie OPC i OL OUN są niezwykle trudno dostępne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W związku z tym ludzkie OPC i OL pochodzące z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) okazały się obiecującymi narzędziami do badania wewnętrznych zaburzeń SM. W świetle kluczowej roli ferroptozy i hipoksji w patogenezie SM oraz ich wpływu na linię oligodendrocytów, w badaniu wykorzystano ważoną analizę sieci koekspresji genów (WGCNA) w celu wyodrębnienia informacji o module18 i wyjaśnienia wzorców ekspresji genów związanych z tymi zjawiskami w SM. Poprzez badania przesiewowe współczynników korelacji między genami jesteśmy w stanie zidentyfikować te same lub podobne sieci lub moduły koekspresji, rzucając światło na nowe biomarkery lub potencjalne cele terapeutyczne dla SM. Ponadto, koncentrując się na czynnikach transkrypcyjnych (TF), które regulują krytyczne geny, badanie to stanowi podstawę do dalszego badania mechanizmów i potencjalnych strategii interwencji w przypadku stwardnienia rozsianego.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

1. Pobieranie danych i wstępne przetwarzanie

  1. Pobierz zestawy danych GSE196575 i GSE147315 z Gene Expression Omnibus (GEO).
  2. Scal te dwa zestawy danych i usuń efekty wsadowe, korzystając z platformy analizy online (patrz tabela materiałów).
    1. Wybierz moduł Wyrażenie | moduł scalania danych. Przekaż dwa pliki macierzy wyrażeń jako pliki wejściowe i kliknij przycisk Uruchom, aby automatycznie wyprowadzić scaloną macierz.
    2. Utwórz przykładowy plik adnotacji jako arkusz kalkulacyjny.
    3. Wybierz moduł Wyrażenie | Usuń moduł efektu wsadowego. Wprowadź plik adnotacji i scaloną macierz i kliknij Uruchom, aby utworzyć scaloną matrycę z usuniętym efektem wsadowym (scalona matryca 2).
  3. Normalizowanie danych wyrażeń przy użyciu zestawów danych scalania, efektu wsadowego i funkcji Normalizacja dostępnych na platformie analizy online. Wybierz moduł wyrażeń i moduł normalizacji. Scalona macierz wejściowa 2 utworzona w kroku 1.2.3. Kliknij przycisk Uruchom. (patrz tabela materiałów).
  4. Wyprowadź plik macierzy wyrażeń po uruchomieniu całego procesu opisanego powyżej. Wyodrębnij informacje o grupowaniu zgodnie z interwencją podaną na stronie internetowej GEO. Wprowadź powyższe informacje w dokumencie w formacie ".txt", aby utworzyć plik informacji o grupowaniu dla scalonego zestawu danych.

2. Analiza genów o zróżnicowanej ekspresji

  1. Wykonaj różnicową analizę ekspresji genów przy użyciu pakietu limma w R. Wprowadź plik macierzy wyrażeń i plik informacji o grupowaniu. Ustaw kryteria filtrowania na |logFC| = 1 i p < 0,05, aby zidentyfikować geny o zróżnicowanej ekspresji (DEC) związane ze stwardnieniem rozsianym.

3. Funkcjonalna analiza wzbogacenia (GO i KEGG)

  1. Przeprowadzanie analizy wzbogacenia funkcjonalnego dla DEG za pośrednictwem modułów GO i KEGG na platformach internetowych.
    1. Zestaw organizmu modelowego został ustawiony na Homo sapiens, z wersją Ensemble_109 jako plikiem genów tła i genami jako typem danych.
    2. Unikaj ogólnych terminów GO; doprecyzuj analizę za pomocą ToppFun. Zastosuj filtry, aby ograniczyć terminy do 500 i 1 000 powiązanych genów.
      UWAGA: Wyniki badania filtrem 500-genowym są przedstawione w głównym manuskrypcie. Pełne wyniki GO są dostępne na rysunku uzupełniającym S2. Internetową platformę KEGG przedstawiono na rysunku uzupełniającym S3.

4. Analiza zmienności zestawu genów dla ferroptozy i niedotlenienia (GSVA)

  1. Pobierz łącznie 538 genów związanych z ferroptozą z FerrDb i 200 genów związanych z hipoksją z MsigDB.
  2. Utwórz pliki w formacie GMT dla obu zestawów genów.
  3. Użyj modułu GSVA, aby obliczyć wynik Z ferroptozy i wynik Z hipoksji dla każdej próbki w scalonym zestawie danych, a następnie użyj pliku macierzy wyrażeń, pliku informacji o grupowaniu i plików GMT jako danych wejściowych.
  4. Porównaj wyniki Z różnych grup (rysunek uzupełniający S4).

5. Analiza sieci ważonej koekspresji genów (WGCNA)

  1. Wyodrębnić wynik Z ferroptozy i hipoksji każdej próbki obliczony w kroku 4.4. Użyj powyższych wyników Z ferroptozy i hipoksji jako plików cech wraz z plikami macierzy ekspresji, aby zidentyfikować kluczowe moduły genów związane z ferroptozą i hipoksją.
  2. Użyj modułu WGCNA i ustaw R2 = 0,9 i miękki próg β = 18, aby skonstruować ważoną sieć koekspresji genów. Skoncentruj się na modułach istotnie związanych zarówno z ferroptozą, jak i niedotlenieniem (rysunek uzupełniający S4).

6. Identyfikacja genów o zróżnicowanej ekspresji związanych z ferroptozą i niedotlenieniem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

  1. Przeciąć DEG związane z chorobą z modułami genów związanymi z ferroptozą i niedotlenieniem za pomocą narzędzia do tworzenia diagramu Venna na internetowej platformie analitycznej (rysunek uzupełniający S3). Zidentyfikuj geny związane zarówno z ferroptozą, jak i niedotlenieniem w stwardnieniu rozsianym.

7. Analiza sieci interakcji białko-białko (PPI)

  1. Wprowadź przecięte geny do modułu Multiple Proteins bazy danych STRING.
  2. Ustaw organizm na Homo sapiens i kliknij Szukaj.
  3. Użyj opcji KONTYNUUJ na środku strony internetowej, aby wygenerować sieć PPI.
  4. Eksportuj informacje o sieci interakcji w formacie TSV i importuj je do oprogramowania do analizy sieci bioinformatycznych (rysunek uzupełniający S5).
  5. Użyj wtyczki Cytohubba, aby zidentyfikować 10 najważniejszych genów huba na podstawie algorytmu MCC.

8. Walidacja za pomocą zestawu danych GSE151306

  1. Pobierz zestaw danych GSE151306 z lokalizacji GEO.
  2. Użyj pakietu limma w oprogramowaniu R Studio (kody języka R są dostępne w usłudze GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS), aby zweryfikować ekspresję genów koncentratora w różnych grupach i wprowadzić plik macierzy wyrażeń, plik grupowania zestawu walidacji i listę genów koncentratora.

9. Wykreślanie krzywej ROC dla genów piasty

  1. Użyj pakietu pROC w R, aby wykreślić krzywe ROC dla genów piasty o zróżnicowanej ekspresji.
  2. Zweryfikuj wartość diagnostyczną tych genów koncentratora w zestawie danych walidacji (kody języka R są dostępne w usłudze GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. Przewidywanie sieci regulacyjnych genów czynnika transkrypcyjnego

  1. Uzyskaj dostęp do bazy danych TRRUST v2 pod adresem https://www.grnpedia.org/trrust/.
  2. Użyj modułu Znajdź kluczowe regulatory dla genów zapytania, aby zidentyfikować czynniki transkrypcyjne regulujące 10 genów centrum.
    1. Ustaw człowieka dla gatunku. Wprowadź czynniki transkrypcyjne i geny piasty do modułu Multiple Proteins STRING, ustaw Homo sapiens dla organizmów i kliknij KONTYNUUJ, aby wygenerować sieć regulacyjną.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Połączony zestaw danych, składający się z czterech zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną oraz dziewięciu osób z SM (PwMS), został poddany analizie, a następnie zwalidowany na innym zestawie danych obejmującym cztery osoby z PwMS i cztery zdrowe kontrole. Protokół analizy przedstawiono na Rysunku 1, a szczegółowe informacje dotyczące wszystkich próbek wymieniono w Tabeli uzupełniającej S1. W wyniku analizy zidentyfikowano 706 genów o różnym poziomie eksp...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Biorąc pod uwagę jego kluczową rolę w procesie remielinizacji, migracja, różnicowanie i śmierć OPC od dawna są uważane za kluczowe czynniki w patogenezie SM i celach terapeutycznych SM. Niezależne od stanu zapalnego postępujące zwyrodnienie nerwów zaobserwowano we wszystkich trzech typach MS19, a w centrum zmian demielinizowanych odnotowano wyraźną utratę oligodendrocytów20, co sugeruje, że pierwotne zaburzenia komórek linii oligodendrocytów mogą przyspieszać postęp stwardn...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają sprzecznych interesów, które mogłyby oświadczyć, że są istotne dla treści niniejszego artykułu.

Podziękowania

To badanie było wspierane i finansowane przez National High Level Hospital Clinical Research Funding (2022-PUMCH-B-103). Autorzy pragną podziękować dr Shuang Song, Department of Biostatistics, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Harvard University, za jej cenne rady i wskazówki na etapie korekty tego artykułu.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
BioInfoTools/strona internetowa z analizą online http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/oprogramowanie do analizy sieci bioinformatycznych
GSE196575,GSE147315 i GSE151306/sekwencyjne RNA ze zbioru danych GEO
OmicshareGENE DENOVOnarzędzia do analizy online https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
Zintegrowane środowisko programistyczneR-studioRStudio, Inc
R

Bibliografia

  1. Fünfschilling, U., et al. Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature. 485 (7399), 517-521 (2012).
  2. Nishiyama, A., et al. Polydendrocytes (NG2 cells): multifunctional cells with lineage plasticity. Nat Rev Neurosci. 10 (1), 9-22 (2009).
  3. Franklin, R. J. M., Ffrench-Constant, C. Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci. 9 (11), 839-855 (2008).
  4. Lucchinetti, C., et al. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. Brain. 122 (Pt 12), 2279-2295 (1999).
  5. Patrikios, P., et al. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain. 129 (Pt 12), 3165-3172 (2006).
  6. Starost, L., et al. Extrinsic immune cell-derived, but not intrinsic oligodendroglial factors contribute to oligodendroglial differentiation block in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 140 (5), 715-736 (2020).
  7. Niu, J., et al. Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci. 22 (5), 709-718 (2019).
  8. Plastini, M. J., et al. Transcriptional abnormalities in induced pluripotent stem cell-derived oligodendrocytes of individuals with primary progressive multiple sclerosis. Front Cell Neurosci. 16, 972144(2022).
  9. Pisa, M., et al. Subclinical anterior optic pathway involvement in early multiple sclerosis and clinically isolated syndromes. Brain. 144 (3), 848-862 (2021).
  10. Vidal-Jordana, A., et al. Optical coherence tomography measures correlate with brain and spinal cord atrophy and multiple sclerosis disease-related disability. Eur J Neurol. 27 (11), 2225-2232 (2020).
  11. Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 185 (14), 2401-2421 (2022).
  12. Thamizhoviya, G., Vanisree, A. J. Enriched environment enhances the myelin regulatory factor by mTOR signaling and protects the myelin membrane against oxidative damage in rats exposed to chronic immobilization stress. Neurochem Res. 46 (12), 3314-3324 (2021).
  13. Williams, R., et al. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. J Neurochem. 120 (1), 7-25 (2012).
  14. Stojkovic, L., et al. Targeted RNAseq revealed the gene expression signature of ferroptosis-related processes associated with disease severity in patients with multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 25 (5), 3016(2024).
  15. Ziabreva, I., et al. Injury and differentiation following inhibition of mitochondrial respiratory chain complex IV in rat oligodendrocytes. Glia. 58 (15), 1827-1837 (2010).
  16. Aboul-Enein, F., et al. Preferential loss of myelin-associated glycoprotein reflects hypoxia-like white matter damage in stroke and inflammatory brain diseases. J Neuropathol Exp Neurol. 62 (1), 25-33 (2003).
  17. Halder, S. K., Milner, R. Hypoxia in multiple sclerosis; is it the chicken or the egg. Brain. 144 (2), 402-410 (2021).
  18. Langfelder, P., Horvath, S. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis. BMC Bioinformatics. 9, 559(2008).
  19. Pisa, M., et al. Subclinical neurodegeneration in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder revealed by optical coherence tomography. Mult Scler. 26 (10), 1197-1206 (2020).
  20. Lucchinetti, C., et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 47 (6), 707-717 (2000).
  21. Aboul-Enein, F., Lassmann, H. Mitochondrial damage and histotoxic hypoxia: a pathway of tissue injury in inflammatory brain disease. Acta Neuropathol. 109 (1), 49-55 (2005).
  22. Jhelum, P., et al. Ferroptosis mediates cuprizone-induced loss of oligodendrocytes and demyelination. J Neurosci. 40 (48), 9327-9341 (2020).
  23. Zhang, D., et al. Evidence of pyroptosis and ferroptosis extensively involved in autoimmune diseases at the single-cell transcriptome level. J Transl Med. 20 (1), 363(2022).
  24. Luoqian, J., et al. Ferroptosis promotes T-cell activation-induced neurodegeneration in multiple sclerosis. Cell Mol Immunol. 19 (8), 913-924 (2022).
  25. Wu, T., et al. Role of ferroptosis in neuroimmunity and neurodegeneration in multiple sclerosis revealed by multi-omics data. J Cell Mol Med. 28 (10), e18396(2024).
  26. Zeng, L., et al. Advances in research on immunocyte iron metabolism, ferroptosis, and their regulatory roles in autoimmune and autoinflammatory diseases. Cell Death Dis. 15 (7), 481(2024).
  27. Neel, D. V., et al. Catching a killer: Mechanisms of programmed cell death and immune activation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Immunol Rev. 311 (1), 130-150 (2022).
  28. Liu, L., et al. Ferritinophagy-mediated hippocampus ferroptosis is involved in cognitive impairment in immature rats induced by hypoxia combined with propofol. Neurochem Res. 49 (7), 1703-1719 (2024).
  29. An, S., et al. HIF-1α induced by hypoxia promotes peripheral nerve injury recovery through regulating ferroptosis in DRG neuron. Mol Neurobiol. 61 (9), 6300-6311 (2024).
  30. Wang, L., et al. CXCR2 antagonism promotes oligodendrocyte precursor cell differentiation and enhances remyelination in a mouse model of multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 134, 104630(2020).
  31. Merelli, A., et al. Understanding the role of hypoxia inducible factor during neurodegeneration for new therapeutics opportunities. Curr Neuropharmacol. 16 (10), 1484-1498 (2018).
  32. Huang, L., et al. miR19b-3p promotes the growth and metastasis of colorectal cancer via directly targeting ITGB8. Am J Cancer Res. 7 (10), 1996-2008 (2017).
  33. Li, J., et al. Exosomal circDNER enhances paclitaxel resistance and tumorigenicity of lung cancer via targeting miR-139-5p/ITGB8. Thorac Cancer. 13 (9), 1381-1390 (2022).
  34. Mazaheri, N., et al. Ameliorating effect of osteopontin on H2O2-induced apoptosis of human oligodendrocyte progenitor cells. Cell Mol Neurobiol. 38 (4), 891-899 (2018).
  35. Milner, R., et al. Fibronectin- and vitronectin-induced microglial activation and matrix metalloproteinase-9 expression is mediated by integrins alpha5beta1 and alphavbeta5. J Immunol. 178 (12), 8158-8167 (2007).
  36. Hrastelj, J., et al. CSF-resident CD4+ T-cells display a distinct gene expression profile with relevance to immune surveillance and multiple sclerosis. Brain Commun. 3 (3), fcab155(2021).
  37. Yan, L., Cui, Z. Integrin β1 and the repair after nervous system injury. Eur Neurol. 86 (1), 2-12 (2023).
  38. Birkner, K., et al. β1-Integrin- and KV1.3 channel-dependent signaling stimulates glutamate release from Th17 cells. J Clin Invest. 130 (2), 715-732 (2020).
  39. Zhang, Q., et al. Sp1-mediated upregulation of Prdx6 expression prevents podocyte injury in diabetic nephropathy via mitigation of oxidative stress and ferroptosis. Life Sci. 278, 119529(2021).
  40. Hadi, N., et al. Study of the correlation between miR-106a, miR-125b, and miR-330 on multiple sclerosis patients by targeting TNFSF4 and SP1 in NF-кb/TNF-α pathway: A case-control study. Cell J. 24 (7), 403-409 (2022).
  41. Asbelaoui, N., et al. Interplay between androgen and CXCR4 chemokine signaling in myelin repair. Acta Neuropathol Commun. 12 (1), 18(2024).
  42. Kaddatz, H., et al. Cuprizone-induced demyelination triggers a CD8-pronounced T cell recruitment. Glia. 69 (4), 925-942 (2021).
  43. Wang, W., et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 569 (7755), 270-274 (2019).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

geny ferroptozygeny hipoksjiOPC pochodz ce z iPSCanaliza ekspresji gen wwa ona koekspresja gen wszlak PI3K Akt mTORoddzia ywanie bia ko bia koinfiltracja immunologiczna
Film wkrótce dostępny
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.