Ten artykuł opisuje procedurę przezczaszkowej stymulacji tętna u pacjentów z chorobą Alzheimera. Szczegółowo omówiono w nim wskazania, metodologię i perspektywy na przyszłość.
Artykuł metodologiczny
Przezczaszkowa stymulacja impulsów u pacjentów z chorobą Alzheimera
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Przezczaszkowa stymulacja impulsem (TPS) to nieinwazyjna terapia neuromodulacyjna z oznaczeniem Conformité Européenne (CE) przeznaczona do leczenia choroby Alzheimera (AD). Wstępne badania pilotażowe wykazały obiecujący wpływ na funkcje poznawcze. Niniejszy artykuł koncentruje się na procedurze leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera za pomocą neuronawigowanego urządzenia TPS pod kontrolą rezonansu magnetycznego. Protokół, którego należy przestrzegać w tym celu, jest szczegółowo opisany, w tym niezbędne procedury i ustawienia urządzenia. Przedstawiono również krótki przegląd reprezentatywnych opublikowanych do tej pory wyników klinicznych. Oprócz znaczącej poprawy klinicznej w zakresie funkcji poznawczych i afektu, przedstawiono zdarzenia niepożądane (AE) i możliwe zdarzenia niepożądane wyrobu (ADE) w celu dostarczenia danych dotyczących bezpieczeństwa. Na koniec krytycznie omówiono metodę. W przyszłości należy przeprowadzić randomizowane badania kontrolowane, aby wykluczyć jakiekolwiek efekty placebo. Obecnie brakuje również długoterminowych badań z udziałem większej liczby pacjentów. Pomimo tych nierozwiązanych pytań, TPS ma potencjał jako leczenie wspomagające dla pacjentów z chorobą Alzheimera, gdy jest stosowany w kontrolowanym, naukowo prowadzonym otoczeniu.
Wprowadzenie
Techniki nieinwazyjnej stymulacji mózgu (NiBS) stały się przedmiotem rosnącego zainteresowania w badaniach nad demencją, oferując potencjalne strategie terapeutyczne w celu złagodzenia deficytów poznawczych i funkcjonalnych związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi. Coraz więcej dowodów sugeruje, że NiBS może poprawiać funkcje poznawcze lub spowalniać spadek funkcji poznawczych u osób z chorobą Alzheimera (AD) na różnych etapach choroby1,2. Wśród tych technik, przezczaszkowa stymulacja impulsowa (TPS) jest szczególnie godna uwagi ze względu na jej zdolność do dostarczania wysoce skoncentrowanej i precyzyjnie ukierunkowanej stymulacji mózgu, nie tylko na powierzchni kory mózgowej, ale także w głębszych obszarach mózgu3,4. Działania niepożądane związane z TPS są rzadkie, umiarkowane i przemijające3,5.
Początkowo opracowane w dziedzinie ortopedii i kardiologii, terapeutyczna terapia ultradźwiękowa i pozaustrojowa terapia falami uderzeniowymi (ESWT) wykazały, że wspomagają gojenie tkanek i poprawiają przepływ krwi. W ortopedii ESWT był szczególnie stosowany w leczeniu schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego, takich jak tendinopatie i problemy z gojeniem się kości, podczas gdy w kardiologii badano jego wpływ na zdrowie naczyń krwionośnych6,7. TPS został zaadaptowany do zastosowań neurologicznych, szczególnie w badaniach nad chorobą Alzheimera, wykazując obiecujące rozwiązania w zakresie pogorszenia funkcji poznawczych i upośledzenia funkcjonalnego8,3,4. Technika ta wykorzystuje fale uderzeniowe do łagodzenia objawów u pacjentów z chorobą Alzheimera, jak wykazano w danych pilotażowych z grupy roboczej tego tutorialu5. Fale uderzeniowe różnią się od fal ultradźwiękowych tym, że nie obejmują obciążenia przemiennego o wysokiej częstotliwości9. Wygenerowany profil fali uderzeniowej, jak pokazano na rysunku Rysunek 1, wyraźnie ilustruje pojedynczy impuls ciśnienia i następujące po nim spłaszczenie amplitudy podczas TPS, wraz z charakterystyczną dla ultradźwięków amplitudą o wyższej częstotliwości. Ze względu na naprzemienne naprężenia o wysokiej częstotliwości, energia fal ultradźwiękowych jest pochłaniana przez tkankę, co może prowadzić do ocieplenia tkanek - efektu, którego nie obserwuje się w przypadku fal uderzeniowych. W innych zastosowaniach wykorzystywane są fale uderzeniowe o wysokiej energii, podczas gdy w TPS energia wprowadzana do tkanki jest niskoenergetyczna9. Potencjalny wpływ na chorobę Alzheimera został po raz pierwszy zgłoszony jako ulepszenia w Konsorcjum na rzecz Ustanowienia Rejestru Choroby Alzheimera (CERAD)3, a także zwiększona grubość kory mózgowej w kilku obszarach10i zmiany w łączności sieci MR11.
Mechanizmy działania TPS są obecnie badane, a badania koncentrują się na tym, jak ta nieinwazyjna technika moduluje aktywność mózgu na poziomie komórkowym, potencjalnie uruchamiając procesy mechanotransdukcji, które mogłyby zwiększyć neuroplastyczność i poprawić funkcje poznawcze3,4. W terapii falą uderzeniową energia fizyczna działa na zlokalizowany obszar tkanki i indukuje mechanotransdukcję12, stymulując uwalnianie czynników wzrostu13,14 i tlenek azotu15. Te efekty z kolei mogą poprawiać krążenie krwi i promować neoangiogenezę16.
Celem TPS jest zapewnienie dodatkowej terapii, która jest bezpieczna i może prowadzić do poprawy objawów. Stymulowane obszary mogą obejmować obustronną korę czołową, obustronną boczną korę ciemieniową, rozszerzoną korę przedklinkową i obustronną korę skroniową. Zwykły protokół leczenia składa się z sześciu sesji z 6 000 impulsów w ciągu 2 tygodni jako pierwszy cykl leczenia.
Procedura jest uważana za bezpieczną, ponieważ zdarzenia niepożądane zostały zgłoszone w około 4% sesji charakteryzujących się umiarkowanym subiektywnym nasileniem, które jest przemijające i bez wyraźnego związku przyczynowo-skutkowego z niepożądanymi zdarzeniami związanymi z urządzeniem (ADE)5.
Chociaż te wstępne wyniki są zachęcające, kluczowe dla badaczy i klinicystów jest ocena, czy TPS jest odpowiedni dla ich konkretnych zastosowań. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują stadium choroby Alzheimera, reakcję pacjenta na inne metody leczenia oraz dostępność placówek, które mogą bezpiecznie podawać TPS pod kierunkiem ekspertów. Dla osób we wczesnych i umiarkowanych stadiach choroby Alzheimera, TPS może oferować potencjalne korzyści poznawcze przy minimalnych skutkach ubocznych, ale nie jest jeszcze uważany za samodzielne leczenie. Zamiast tego może uzupełniać istniejące terapie, takie jak interwencje farmakologiczne lub trening poznawczy. Do tej pory brakuje wyników badań z randomizacją. Jednak TPS może mieć potencjał jako leczenie uzupełniające dla pacjentów z chorobą Alzheimera przy kontrolowanym stosowaniu i badaniach naukowych.
Protokół
Analiza wszystkich pacjentów leczonych TPS była częścią lokalnego rejestru zatwierdzonego przez Komisję Etyki Regionalnej Izby Lekarskiej (Ärztekammer Nordrhein, Nr. 2021026). Ponadto wszyscy pacjenci podpisali pisemną zgodę na zabieg. Łącznie 11 pacjentów było leczonych TPS (dziewięciu mężczyzn, dwie kobiety, przedział wiekowy 59-77 lat, M = 69,82). Przed zabiegiem wszyscy pacjenci przeszli szczegółowy proces świadomej zgody, podczas którego zostali dokładnie poinformowani o potencjalnych korzyściach i zagrożeniach związanych z przezczaszkową stymulacją tętna (TPS) za pomocą systemu NEUROLITH.
1. Wybór i przygotowanie pacjenta
- Przed rozpoczęciem tej stymulacji kluczowa jest selekcja pacjenta i świadoma zgoda. Używaj znaku CE dla choroby Alzheimera. Potwierdź diagnozę za pomocą biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego na podstawie zespołu klinicznego choroby Alzheimera. Leczenie choroby zgodnie z krajowymi lub międzynarodowymi wytycznymi przez neurologa lub psychiatrę.
UWAGA: TPS może być oferowany jako dodatek w ramach badań naukowych. Ponieważ TPS był podawany jako leczenie uzupełniające, wszyscy pacjenci kontynuowali swoje regularne plany leczenia przez cały okres leczenia. Niektórzy pacjenci przyjmowali leki przeciwotępienne i/lub przeciwpsychotyczne podczas sesji TPS; Jednak leki te nie były częścią protokołu badania i nie były modyfikowane ani standaryzowane w ramach interwencji. - Stosuj następujące kryteria wykluczenia dla TPS: Leczenie jest przeciwwskazane w przypadku istotnych patologii śródmózgowych niezwiązanych z chorobą Alzheimera, w tym encefalopatii naczyniowej, zakrzepicy w obszarze leczenia, stopnia 3 Fazeka, guzów, malformacji naczyniowych, metalowych implantów i mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA) zgodnie z kryteriami bostońskimi. Dodatkowe przeciwwskazania to przebyta lub trwająca terapia przeciwciałami, zaburzenia krzepnięcia krwi lub doustne leki przeciwzakrzepowe, leczenie kortykosteroidami w ciągu sześciu tygodni przed pierwszym zastosowaniem, padaczka (mnogie napady lub pojedynczy napad z ogniskiem napadowym), rozruszniki serca niezatwierdzone do terapii TPS, nawracające omdlenia, ciężkie afektywne zaburzenia zachowania wpływające na codzienne życie, takie jak agresja lub psychoza, ciąża i stany chorobowe, które mogą prowadzić do nieprzestrzegania protokołu. W odniesieniu do kryteriów diagnozy i wykluczenia, w tym MRI, EEG, analizy płynu mózgowo-rdzeniowego, testów laboratoryjnych oraz szczegółowych ocen poznawczych i afektywnych w badaniu.
2. Testy neuropsychologiczne
- Wykonaj testy neuropsychologiczne przed pierwszą stymulacją (wartość wyjściowa) i po ostatniej stymulacji (po stymulacji). W tym badaniu wykorzystano Skalę Oceny Choroby Alzheimera (ADAS).
- Przed rozpoczęciem ADAS przygotuj środowisko testowe, aby upewnić się, że jest ciche, wygodne i wolne od zakłóceń. Przeprowadź ocenę z przeszkolonym klinicystą lub neuropsychologiem, który postępuje zgodnie z ustrukturyzowanym formatem w celu oceny określonych domen poznawczych.
- ADAS składa się z dwóch głównych komponentów: Podskali Poznawczej (ADAS-Cog) i Podskali Niekognitywnej. Użyj ADAS-Cog, który jest najczęściej używany, aby ocenić pamięć, język, orientację i praktykę za pomocą serii zadań, jak opisano poniżej.
- Przypominanie sobie słów: Przedstaw pacjentowi listę słów i poproś o ich przypomnienie sobie natychmiast i z opóźnieniem.
- Nazywanie przedmiotów i palców: Pokaż pacjentowi serię przedmiotów i poproś o ich prawidłowe nazwanie.
- Następujące polecenia: Poproś pacjenta o wykonanie określonych czynności w oparciu o instrukcje słowne, aby ocenić zrozumienie i praktykę.
- Konstrukcja wzrokowa: Zadaj pacjentowi zadanie kopiowania figur geometrycznych, aby ocenić umiejętności wzrokowo-przestrzenne.
- Praxis ideowa: Poproś pacjenta, aby zademonstrował użycie zwykłych przedmiotów (np. ołówka lub grzebienia).
- Orientacja: Zapytaj pacjenta o aktualną datę, dzień tygodnia i lokalizację.
- Rozpoznawanie słów: Poproś pacjenta, aby rozpoznał wcześniej przedstawione słowa z listy słów rozpraszających.
- Zdolności językowe: Oceń płynność i zrozumienie pacjenta poprzez ustrukturyzowane rozmowy i konstruowanie zdań.
- Użyj podskali niepoznawczej do oceny objawów behawioralnych, takich jak zmiany nastroju, apatia lub pobudzenie.
- Aby zachować spójność, poproś lekarza przeprowadzającego test, aby ściśle przestrzegał instrukcji zawartych w podręczniku ADAS. Oceniaj każde zadanie na podstawie wydajności, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe upośledzenie.
- Po ostatniej sesji stymulacji powtórz ADAS, używając równoległej wersji testu, aby upewnić się, że wyniki odzwierciedlają rzeczywiste zmiany w funkcjach poznawczych, a nie efekty praktyki.
3. Przygotowanie urządzenia i środowiska
- Włącz urządzenie. Znajdź główny wyłącznik zasilania z tyłu urządzenia i włącz je.
- Naciśnij przycisk czuwania na panelu przednim. Inicjalizacja urządzenia zajmie około 5 minut.
- Ułóż pacjenta. Upewnij się, że pacjent siedzi wygodnie, z możliwym podparciem szyi. Niech pacjent nosi okulary rozpoznające z soczewkami wykrywającymi. Przymocuj okulary do głowy pacjenta za pomocą taśmy lub paska, aby utrzymać je na miejscu.
- Skonfiguruj kamerę. Ustaw kamerę tak, aby głowa pacjenta była w pełni widoczna w kadrze. Ta kamera ma kluczowe znaczenie dla śledzenia i kalibracji.
4. Test wysokiego napięcia (codzienna konserwacja)
- Wykonaj test wysokiego napięcia (HV-TEST). Przeprowadzaj ten test raz na 24 godziny. Postępuj zgodnie z instrukcjami wyświetlanymi na ekranie, aby zakończyć test, naciskając przycisk spustu na ręcznym aplikatorze.
5. Przygotowanie rękojeści
- Przygotuj rękojeść, nakładając kroplę oleju silikonowego na membranę rękojeści.
- Przymocuj wstępnie napełnioną membranę sprzęgającą (element dystansowy) do rękojeści, upewniając się, że jest bezpieczna w celu uzyskania optymalnej wydajności.
6. Kalibracja dla nowych pacjentów
- Załaduj dane MRI pacjenta. W przypadku nowych pacjentów należy upewnić się, że dostępne są wymagane skany MRI (T1-zależne, wysokiej rozdzielczości obrazy głowy od czoła do pleców, obejmujące ucho do ucha).
- Podłącz zewnętrzne urządzenie pamięci masowej (USB lub CD) zawierające dane MRI do portu USB systemu.
- Utwórz profil pacjenta. Wybierz Nowy pacjent w systemie i wprowadź wymagane informacje. Podczas tworzenia nowego profilu pacjenta w systemie, niektóre informacje są automatycznie importowane z MRI-CD, podczas gdy inne szczegóły muszą być wprowadzone ręcznie.
- Po włożeniu płyty CD do systemu, pełne imię i nazwisko pacjenta oraz data urodzenia są automatycznie pobierane z metadanych na płycie CD MRI. Ręcznie wprowadź plan leczenia do systemu. Wybierz wstępnie skonfigurowany protokół choroby Alzheimera (AD), który jest już zapisany w systemie. Protokół ten obejmuje następujące ustawienia: częstotliwość 4 Hz, poziom energii 0,2 mJ/mm2 i 6 000 impulsów na sesję. Protokół może być stosowany w takiej postaci, w jakiej jest, lub dostosowywany w zależności od preferencji lekarza.
- Załaduj dane MRI i sprawdź jakość obrazów. Aby zweryfikować jakość danych MRI, należy ręcznie przewijać poszczególne wycinki obrazów MRI w systemie. Upewnij się, że wszystkie struktury anatomiczne są ostre i dobrze zdefiniowane oraz sprawdź, czy nie ma artefaktów ruchu lub zniekształceń. Upewnij się, że ogólna rozdzielczość obrazów T1-zależnych jest wystarczająca do dokładnej neuronawigacji. W razie potrzeby dostosuj wybrane obrazy i kontynuuj kalibrację.
- Aby skalibrować obrazy, użyj pióra kalibracyjnego do przeprowadzenia kalibracji 3-punktowej, korzystając z następujących ścieżek.
Ścieżka 1: Od czoła do tyłu głowy.
Ścieżka 2: Od jednego ucha do drugiego.
Ścieżka 3: Wykonuj ruchy okrężne lub zygzakowate po czubku głowy. - Upewnij się, że soczewki detekcyjne są skierowane w stronę aparatu przez cały czas kalibracji.
- Upewnij się, że model głowy 3D na ekranie jest prawidłowo wyrównany z głową pacjenta, obracając go w celu sprawdzenia punktów kontaktowych.
7. Konfiguracja regionu leczenia (opcjonalnie)
- Zdefiniuj obszary leczenia w oparciu o konkretne potrzeby pacjenta. W tym badaniu zastosowano wstępnie skonfigurowany protokół choroby Alzheimera, w tym obustronny płat czołowy, obustronny płat ciemieniowy i przedklinek. Dodatkowo do początkowego protokołu dodaj obustronną korę skroniową. Wykorzystaj obrazy MRI i określone anatomiczne punkty orientacyjne mózgu, aby określić obszary, które mają być stymulowane.
- Dostosuj rozmiar, kształt i liczbę obszarów zabiegowych na wyświetlaczu. Aby dostosować zwrot z inwestycji, proces odbywa się w całości za pomocą elementów sterujących na wyświetlaczu dotykowym.
- Zacznij od uzyskania dostępu do modułu Planowanie leczenia w głównym interfejsie systemu. W tym module wybierz opcję Korekta ROI, aby umożliwić edycję regionów leczenia. W trybie regulacji system wyświetla na ekranie domyślny zwrot z inwestycji.
- Aby ustawić ROI nad żądanym obszarem anatomicznym, takim jak płat czołowy, płat ciemieniowy, przedklinek lub kora skroniowa, użyj przycisków strzałek na wyświetlaczu dotykowym. Przyciski umożliwiają stopniowe przesuwanie ROI we wszystkich kierunkach (w górę, w dół, w lewo, w prawo) w celu precyzyjnego dopasowania do docelowego obszaru mózgu.
- Po ustawieniu ROI dostosuj jego wymiary (rozmiar, głębokość i kształt) za pomocą dedykowanych elementów sterujących na ekranie:
Regulacja głębokości (przycisk A): Dotknij przycisku głębokości i dostosuj poziom penetracji ROI, aby dopasować go do wymagań leczenia.
Regulacja szerokości (przycisk B): Użyj przycisku regulacji szerokości, aby rozszerzyć lub zwęzić rozmiar poziomy ROI.
Regulacja wysokości (przycisk C): Zmodyfikuj pionowy wymiar ROI, dotykając elementu sterującego regulacji wysokości. Zapisz ustawienia po zakończeniu.
8. Przeprowadzanie zabiegu
- Sekwencyjnie nałóż dużą ilość żelu ultradźwiękowego na skórę głowy pacjenta, aby uzyskać optymalne przenoszenie energii.
- Rozpocznij leczenie. Wybierz tryb leczenia w urządzeniu i potwierdź, że wstępnie napełniona membrana jest prawidłowo zamocowana. Prawidłowe zamocowanie wstępnie napełnionej membrany jest weryfikowane poprzez upewnienie się, że prawidłowo zatrzasnęła się na swoim miejscu na rękojeści. Opcjonalnie pacjent może korzystać z ochronników słuchu podczas sesji.
- Trzymaj rękojeść prostopadle do skóry głowy pacjenta, upewniając się, że przesuwa się równomiernie po powierzchni. Rysunek 2 ilustruje idealne ułożenie pacjenta i NEUROLITU podczas TPS. Rysunek 3 pokazuje przykład obszarów zainteresowania (ROI) i modelowania tkanki stymulowanej na rezonansie magnetycznym pacjenta. Rysunek 4 przedstawia ilustrację urządzenia trzymanego w ręku podczas stymulacji.
- Monitoruj stymulację. Traktuj każdy region, aż docelowe obszary na wyświetlaczu zmienią kolor na zielony, wskazując prawidłowe pokrycie. Kontynuuj poruszanie rękojeścią, trzymając soczewki wykrywające w polu widzenia kamery, aby zapewnić ciągłe śledzenie.
UWAGA: Jeśli okulary rozpoznające nieznacznie przesuną się podczas zabiegu, sesja może być kontynuowana. Jeśli jednak okulary zostaną zdjęte, wymagana jest ponowna kalibracja. - Zakończ sesję. Aby zakończyć zabieg, naciśnij przycisk Stop na urządzeniu. Punkt końcowy sesji jest osiągany po osiągnięciu 6000 impulsów.
9. Procedury pozabiegowe
- Wyczyść sprzęt. Wyczyść rękojeść i zdejmowaną membranę za pomocą zatwierdzonych chusteczek (unikaj środków czyszczących na bazie alkoholu).
- Opieka nad pacjentem: Delikatnie oczyść obszar skóry głowy, aby usunąć pozostały żel do ultradźwięków. W razie potrzeby osusz włosy pacjenta ręcznikiem lub suszarką do włosów. Po zabiegu należy zalecić pacjentom, aby pozostali w pobliżu przez następne 10-15 minut na wypadek wystąpienia opóźnionych lub łagodnych skutków ubocznych, takich jak zawroty głowy, ból głowy lub dyskomfort skóry głowy, chociaż nie jest wymagana aktywna obserwacja. Zachęcaj pacjentów do utrzymywania nawodnienia, ponieważ wspiera to ogólny powrót do zdrowia i dobre samopoczucie. Poradź pacjentowi, aby unikał intensywnej aktywności fizycznej przez resztę dnia, szczególnie jeśli czuje się zmęczony lub odczuwa lekki dyskomfort po sesji.
- Przechowywanie danych dotyczących leczenia: Zapisz wszystkie dane leczenia, w tym zdefiniowane regiony, i dostosuj je do przyszłych sesji. Wszelkie spostrzeżenia poczynione podczas leczenia lub informacje zwrotne powinny być udokumentowane.
Wyniki
Przezczaszkowa stymulacja impulsowa złagodziła objawy u pacjentów z chorobą Alzheimera, co wykazały niekontrolowane dane pilotażowe od 11 pacjentów (dziewięciu mężczyzn, dwie kobiety, przedział wiekowy 59-77 lat, M = 69,82) opublikowane przez grupę roboczą niniejszego samouczka1. Stymulowane obszary obejmowały obustronną korę czołową, obustronną boczną korę ciemieniową oraz rozszerzoną korę przedklinową. Do protokołu dodano obustronną korę skroniową. Leczenie przeprowadzono w sześciu początkowych sesjach z podaniem 6 000 impulsów w ciągu 2 tygodni jako pierwszy cykl terapeutyczny.
Protokół leczenia podczas stymulacji obejmował częstotliwość 4 Hz, gęstość energii 0,20 mJ/mm2 oraz 6000 impulsów. Trzech z 11 pacjentów (27%) zgłosiło zdarzenia niepożądane w trzech z 75 wszystkich sesji (4%). Obejmowały one ból żuchwy (NRS 4/10), nudności (NRS 7/10) oraz senność (NRS 10/10). Żadne z nich nie trwało jednak dłużej niż 24 h i nie wszystkie można było bezpośrednio przypisać stymulacji jako niepożądane zdarzenia związane z urządzeniem (ADE).
Zaobserwowano istotną różnicę w całkowitym wyniku ADAS po stymulacji w porównaniu do wartości wyjściowej, z poprawą z 30,2 do 25,8 (p = 0,01), a także w wyniku ADAS-Cog, który poprawił się z 25,8 do 23,3 (p = 0,04; Rysunek 5). Podczas gdy u niektórych pacjentów odnotowano jedynie niewielkie poprawy, największa poprawa u pojedynczego pacjenta wyniosła 40%, co przełożyło się na ogólną poprawę o 15,76% w całkowitym wyniku ADAS oraz o 8,65% w wyniku ADAS Cog (Rysunek 6). Ponadto istotna różnica w objawach depresyjnych została wykryta w podskali samoopisowej testu ADAS. Jednostronny test t wykazał znaczną redukcję objawów depresyjnych, mierzonych za pomocą wspomnianej podskali samoopisowej testu ADAS. Przed stymulacją średnia wynosiła 0,7 (SD = 1,1), a po stymulacji spadła do 0,2 (SD = 0,4; t (8) = 1,859, p < 0,01).
Subiektywna skala oceny została wypełniona przed i po dwutygodniowym okresie leczenia. Skala ta pozwala pacjentom na zgłoszenie nasilenia objawów oraz wszelkich odczuwalnych zdarzeń niepożądanych w numerycznej skali oceny od 0 do 10, gdzie wyższe liczby wskazują na większą intensywność objawów. Średnia subiektywna poprawa nasilenia objawów, zmierzona za pomocą NRS, wyniosła od 5,7 do 3,4 (p = 0,023).
Rysunek 1: Fala uderzeniowa podczas stymulacji. Wykres przedstawia amplitudę TPS po lewej stronie obrazu i porównuje ją z amplitudą ultradźwięków po prawej stronie obrazu. Podczas TPS generowany jest pojedynczy impuls ciśnienia, po którym następuje spłaszczenie amplitudy. W przeciwieństwie do tego, amplituda ultradźwięków nie ulega ponownemu spłaszczeniu, lecz zostaje utrzymana, co skutkuje ciągłymi oscylacjami o wysokiej częstotliwości w czasie. Rysunek został zmodyfikowany na podstawie literatury9. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.
Rysunek 2: System nawigacji MRI. Obraz przedstawia optymalne wyrównanie pacjenta względem urządzenia NEUROLITH podczas TPS. Kamera 3D kontaktuje się z soczewkami detekcyjnymi gogli oraz pokrętła. Tylko w przypadku zapewnienia takiej transmisji pokrętło jest rozpoznawane w prawidłowej pozycji przestrzennej, a wizualizacja stymulacji na ekranie pozostaje niezakłócona. Rysunek zmodyfikowano na podstawie źródła9. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Rycina 3: Obszary zainteresowania i obszary stymulowane. Na obrazie przedstawiono przykład obszarów zainteresowania (ROI) oraz modelowania stymulowanej tkanki w badaniu MRI pacjenta. Kolory różnicują liczbę impulsów przyłożonych w odpowiednich obszarach przedkliny oraz w regionach czołowych i ciemieniowych. Po kolorze zielonym następują turkusowy, niebieski i fioletowy. Kolor fioletowy wskazuje na nadmierną intensywność i musi być unikany. Obszary stymulowane są wizualizowane jako dane symulowane z systemu nawigacji jako obszary głównie osiągnięte, jednak nie jest to pomiar rzeczywistej aktywacji mózgu. W protokole Kempena dodawana jest dodatkowa stymulacja skroniowa, mimo że nie jest ona zdefiniowana jako ROI. lewo: widok osiowy, środek: widok strzałkowy, prawo: widok czołowy. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Rycina 4: Urządzenie ręczne. Na tej rycinie przedstawiono urządzenie ręczne podczas stymulacji. Kluczowe kroki przygotowawcze obejmują nałożenie odpowiedniej ilości żelu do USG na skórę głowy pacjenta w celu zapewnienia optymalnego przekazu energii oraz sprawdzenie, czy wypełniona wcześniej membrana jest bezpiecznie i prawidłowo przymocowana. Podczas zabiegu końcówkę trzyma się prostopadle do skóry głowy i przesuwa równomiernie po jej powierzchni, aby zachować stałą stymulację. Rycina została zmodyfikowana na podstawie źródła 9. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Rycina 5: Skala Oceny Choroby Alzheimera (ADAS) przed pierwszą stymulacją. Średnia punktacja grupy pacjentów w Skali Oceny Choroby Alzheimera (ADAS) przed pierwszą stymulacją (ciemnoniebieski) i po ostatniej stymulacji (jasnoniebieski). Niższy wynik wskazuje na lepsze funkcjonowanie. Wykres pudełkowy przedstawia rozkład danych pacjentów. (A) Całkowity wynik ADAS. Linia reprezentuje medianę grupy (baseline = 24.5, post-stimulation = 22.5), a krzyżyk reprezentuje wyniki średnie (M baseline = 30.2 (SD 11.55), M post-stimulation = 25.8 (SD 10.71), *p = 0.01). (B) Wynik ADAS cog. Linia reprezentuje medianę grupy (baseline = 22.5, post-stimulation = 21), a krzyżyk reprezentuje wyniki średnie (M baseline = 25.8 (SD 10.77), M post-stimulation = 23.3 (SD 10.27), *p = 0.04). Rycina została zmodyfikowana na podstawie źródła5. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.
Rysunek 6: Indywidualne wyniki pacjentów w skali ADAS. Indywidualne wyniki pacjentów w skali ADAS (Alzheimer's Disease Assessment Scale) przed pierwszą stymulacją (baseline) oraz po ostatniej stymulacji (post-stimulation). Niższy wynik wskazuje na lepsze funkcjonowanie. Każda linia reprezentuje jednego pacjenta. (A) Indywidualne wyniki każdego pacjenta w całkowitym wyniku ADAS. Największa poprawa wyniosła 15 punktów (ID 3). (B) Indywidualne wyniki każdego pacjenta w podskali ADAS cog score. Największa poprawa wyniosła 14 punktów (ID 3 oraz ID 4). Rysunek został zmodyfikowany na podstawie źródła5. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
Dyskusja
Ogólnie rzecz biorąc, TPS jest możliwym sposobem leczenia choroby Alzheimera. Z praktycznego punktu widzenia proces stymulacji został zaprojektowany tak, aby był przyjazny dla operatora. Możliwość zdefiniowania obszarów zainteresowania na początku zabiegu, wraz z wizualizacją liczby zastosowanych impulsów za pomocą kolorowych oznaczeń podczas zabiegu, znacznie upraszcza obsługę interfejsu użytkownika. Ustawienie obszarów zainteresowania można również dowolnie wybierać i dostosowywać w zależności od potrzeb. Stymulowane obszary są wyraźnie wizualizowane jako symulowane dane, chociaż konieczny jest dalszy rozwój przez producenta, aby wyświetlić głębsze obszary, na które urządzenie ma wpływ, przy niższych poziomach energii.
Krytyczne kroki w protokole TPS obejmują precyzyjne umieszczenie urządzenia stymulującego nad docelowymi obszarami mózgu, zapewnienie prawidłowej intensywności i częstotliwości fal tętna oraz dokładne monitorowanie reakcji pacjenta. Rozwiązywanie problemów może obejmować zapewnienie optymalnego kontaktu między rękojeścią a skórą głowy, aby zapobiec utracie energii lub nieoptymalnej stymulacji. W przypadku zaobserwowania dyskomfortu lub skutków ubocznych może być konieczne dostosowanie intensywności lub zmiana pozycji.
Opublikowane niekontrolowane dane wykazały kliniczną poprawę funkcji poznawczych 5,3, a także zwiększoną grubość kory mózgowej w kilku obszarach mózgu10oraz zmiany w łączności sieci MR11. Odnotowano również poprawę nastroju 5,4. W porównaniu z innymi nieinwazyjnymi metodami stymulacji mózgu, TPS oferuje kilka wyraźnych zalet. Po pierwsze, łączy mechaniczne fale uderzeniowe z precyzyjną neuronawigacją, umożliwiając ukierunkowane zastosowanie do dotkniętych chorobą obszarów mózgu. W przeciwieństwie do TMS, który zazwyczaj stymuluje tylko powierzchowne warstwy korowe, głębokość penetracji TPS sprawia, że jest on szczególnie odpowiedni do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, w których zaangażowane są głębsze struktury mózgu. Ponadto TPS wydaje się mieć korzystny profil bezpieczeństwa, z minimalnymi i przejściowymi skutkami ubocznymi zgłaszanymi tylko w 4% sesji leczenia, co wskazuje, że może to być bardziej tolerowana opcja dla pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej AD5.
Aby dokładnie zbadać mechanizmy działania i przeprowadzić szczegółową analizę potencjalnych czynników ryzyka związanych z terapią TPS, konieczne są dodatkowe badania podstawowe.
W niedawnym badaniu opublikowanym przez tę grupę badawczą badano aktywność sieci mózgowych u pacjentów z chorobą Alzheimera przed i po przezczaszkowej stymulacji impulsów (TPS)17. Wyniki wskazują, że TPS może modulować oscylacje i połączenia mózgu, potencjalnie poprawiając funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera. Jednym z proponowanych mechanizmów jest to, że zwiększone oscylacje gamma po TPS mogą ułatwiać klirens glimfatyczny w mózgu. Ten możliwy wpływ na klirens glimfatyczny powinien być dalej badany w przyszłych badaniach. Ponadto potrzebne są dalsze badania mechanistyczne, aby wyjaśnić, w jaki sposób TPS wpływa na fizjologię sieci mózgowej i czy jego działanie neuroprotekcyjne może spowolnić lub zatrzymać postęp choroby Alzheimera.
Przedkliniczne badania na zwierzętach, które badają wpływ TPS zarówno na zdrowe, jak i chore mózgi, mają kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska. Należy zauważyć, że różne techniki NiBS działają poprzez różne mechanizmy1. Dlatego konieczne jest zbadanie, czy i w jaki sposób efekty opisane dla terapii ultradźwiękowej18 i terapii falą uderzeniową6 na tkanki odgrywają rolę w terapii TPS. Pierwszy z nich opisywał możliwy wpływ TPS na procesy mechanotransdukcji, a także jego potencjał do wywoływania zmian naczyniowych, komórkowych i molekularnych, które muszą być dokładnie zbadane. Ponadto modulacja procesów neurozapalnych, ze szczególnym uwzględnieniem dynamiki bariery krew-mózg, stanowi intrygujący obszar przyszłych badań. Zrozumienie tych efektów może dostarczyć cennych informacji na temat mechanizmów leżących u ich podstaw i pomóc w optymalizacji TPS pod kątem zastosowań terapeutycznych. Co więcej, przyczynia się to do zbadania potencjalnego zastosowania leczenia TPS w leczeniu innych chorób neurodegeneracyjnych.
TPS jest obiecującym podejściem terapeutycznym; Należy jednak zająć się kilkoma ograniczeniami. Kontrolowane badania kliniczne z udziałem grup placebo są niezbędne do dokładnego określenia konkretnych skutków TPS. Istotnym wyzwaniem jest duża zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi na stymulację, na którą wpływ mogą mieć takie czynniki jak stopień zaawansowania choroby Alzheimera (AD) oraz występowanie chorób współistniejących4. Ponadto optymalny protokół długotrwałego leczenia pozostaje nieokreślony. Obecne podejścia obejmują comiesięczne pojedyncze sesje przypominające lub powtarzanie cyklu leczenia składającego się z 12 sesji w ciągu roku, ale brakuje dowodów potwierdzających wyższość jednego podejścia nad drugim. Przyszłe badania kliniczne powinny priorytetowo traktować identyfikację optymalnych parametrów stymulacji, ocenę, w jaki sposób czynniki specyficzne dla pacjenta (np. stadium choroby Alzheimera) wpływają na wyniki terapeutyczne oraz badanie długoterminowych efektów i trwałości terapii TPS.
Oświadczenia
Autor Lars Wojtecki otrzymał wcześniej granty i wsparcie instytucjonalne od Niemieckiej Fundacji Badawczej, Hilde-Ulrichs-Stiftung für Parkinsonforschung oraz ParkinsonFonds Germany, BMBF/ERA-NETNEURON, DFG Forschergruppe (FOR1328), Deutsche Parkinson Vereinigung (DPV), Forschungskommission, Medizinische Fakultät, HHU Düsseldorf, UCB; Medtronic, UCB, Teva, Allergan, Merz, Abbvie, Roche, Bial, Merck, Novartis, Desitin, Spectrum. Autor Lars Wojtecki posiadał udziały w firmie BioNTech SE. Autor Lars Wojtecki jest konsultantem następujących firm: TEVA, UCB Schwarz, Desitin, Medtronic, Abbott/Abbvie, MEDA, Boehringer I, Storz Medical, Kyowa Kirin, Guidepoint, Merck, Merz, Synergia, BIAL, Zambon, Sapio Life, STADA, Inomed, Vertanical. Autorka Celine Cont jest konsultantką Storz Medical. Pozostali autorzy deklarują, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.
Podziękowania
Dziękujemy pacjentom za ich posłuszeństwo i uczestnictwo. Pomoc techniczna i gromadzenie danych zostały zapewnione dzięki pomocy Veroniki Hirsch i Michaeli Wessler (medycznych asystentek technicznych).
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Chusteczki dezynfekujące: chusteczki uniwersalne mikrozid | schü | lke GTIN: 4032651957774 | Służy do czyszczenia rękojeści po każdej sesji w celu zapewnienia higieny |
| Suche ręczniki: Wisch-/Pflegetuch Kolibri | IGEFA Handelsgesellschaft mbH & Co. KG | PZN: 10417600 | Służy do osuszania skóry pacjenta po oczyszczeniu żelu do ultradźwięków |
| Rękojeść | Storz Medical | HW 030816.01 (114) | Służy do trzymania urządzenia podczas zabiegu |
| NEUROLITH | Storz Medyczny | numer seryjny: 19880_0015 | System NEUROLITH z TPS jest urządzeniem z certyfikatem CE |
| Fotel | Regulowane krzesło do optymalnego ułożenia pacjenta podczas zabiegu | ||
| Olej silikonowy | Storz Medical | 13330 | Nakładany na membranę rękojeści przed przymocowaniem wstępnie napełnionej membrany sprzęgającej (elementu dystansowego) do rękojeści |
| Sonosid Ultrasound Gel | Asid Bonz GmbH | PZN: 5362311 | Nakładany na skórę głowy w celu zapewnienia optymalnego przenoszenia impulsów akustycznych przez czaszkę |
| Rękawice do prania: rękawice do prania Esemtan | schü lke | GTIN: 4032651297016 | Do usuwania żelu ultradźwiękowego z pacjenta po zabiegu |
Bibliografia
- Koch, G., et al. The emerging field of non-invasive brain stimulation in Alzheimer's disease. Brain. Epub ahead of print. , (2024).
- Menardi, A., et al. Toward noninvasive brain stimulation 2.0 in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 75, 101555(2022).
- Beisteiner, R., et al. Transcranial pulse stimulation with ultrasound in Alzheimer's disease-a new navigated focal brain therapy. Adv Sci. 7 (3), 1902583(2019).
- Matt, E., Dörl, G., Beisteiner, R. Transcranial pulse stimulation (TPS) improves depression in AD patients on state-of-the-art treatment. Alzheimer's Dement. 8 (1), e12245(2022).
- Cont, C., et al. Retrospective real-world pilot data on transcranial pulse stimulation in mild to severe Alzheimer's patients. Front Neurol. 13, 948204(2022).
- Guo, J., Hai, H., Ma, Y. Application of extracorporeal shock wave therapy in nervous system diseases: A review. Front Neurol. 13, 963849(2022).
- Khanna, A., Nelmes, R. T., Gougoulias, N., Maffulli, N., Gray, J. The effects of LIPUS on soft-tissue healing: a review of literature. Br Med Bull. 89, 169-182 (2009).
- Chen, X., You, J., Ma, H., Zhou, M., Huang, C. Transcranial pulse stimulation in Alzheimer's disease. CNS Neurosci Ther. 30 (2), e14372(2024).
- Website of Manufacturer. , Available from: https://www.storzmedical.com/en/physics-and-technology (2025).
- Popescu, T., Pernet, C., Beisteiner, R. Transcranial ultrasound pulse stimulation reduces cortical atrophy in Alzheimer's patients: a follow-up study. Alzheimer's Dement. 7 (1), e12121(2021).
- Dörl, G., Matt, E., Beisteiner, R. Functional specificity of TPS brain stimulation effects in patients with Alzheimer's disease: A follow-up fMRI analysis. Neurol Ther. 11 (3), 1391-1398 (2022).
- d'Agostino, M. C., Craig, K., Tibalt, E., Respizzi, S. Shock wave as biological therapeutic tool: From mechanical stimulation to recovery and healing, through mechanotransduction. Int J Surg. 24, 147-153 (2015).
- Yahata, K., et al. Low-energy extracorporeal shock wave therapy for promotion of vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis and improvement of locomotor and sensory functions after spinal cord injury. J Neurosurg. 25 (6), 745-755 (2016).
- Hatanaka, K., et al. Molecular mechanisms of the angiogenic effects of low-energy shock wave therapy: roles of mechanotransduction. Am J Physiol. 311 (3), C378-C385 (2016).
- Mariotto, S., et al. Extracorporeal shock waves: from lithotripsy to anti-inflammatory action by NO production. Nitric oxide. 12 (2), 89-96 (2005).
- Flournoy, J., Ashkanani, S., Chen, Y. Mechanical regulation of signal transduction in angiogenesis. Front Cell Dev Biol. 10, 933474(2022).
- Wojtecki, L., Cont, C., Stute, N., Galli, A., Schulte, C., Trenado, C. Electrical brain networks before and after transcranial pulsed shockwave stimulation in Alzheimer's patients. Geroscience. Epub ahead of print. , (2024).
- Sarica, C., et al. Human studies of transcranial ultrasound neuromodulation: A systematic review of effectiveness and safety. Brain Stimul. 15 (3), 737-746 (2022).
Przedruki i uprawnienia
