Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Retrospektywne badanie chirurgii endoskopowej w leczeniu ropnia przykręgosłupowego u pacjentów z gruźlicą rdzenia kręgowego

1.2K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/67236

⸱

25 października 2024

 ,  ,  , 

W tym artykule

Podsumowanie

To badanie oceniało endoskopowe oczyszczanie w leczeniu ropni przykręgosłupowych u pacjentów z gruźlicą kręgosłupa. W porównaniu z konwencjonalną chirurgią znacznie skróciła czas operacji, utratę krwi, pobyt w szpitalu, łagodzenie bólu i wyniki neurologiczne, przy mniejszej liczbie powikłań i braku nawrotów. Wyniki te podkreślają jego skuteczność i bezpieczeństwo. Zaleca się dalsze badania długoterminowe.

Streszczenie

Gruźlica kręgosłupa (TB) pozostaje poważnym globalnym problemem zdrowotnym, wymagającym opracowania innowacyjnych strategii leczenia. To badanie kliniczne miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa endoskopowego oczyszczania jako minimalnie inwazyjnego podejścia do leczenia ropni przykręgosłupowych u pacjentów z gruźlicą kręgosłupa. Do badania retrospektywnego włączono łącznie 52 pacjentów, u których zdiagnozowano ropnie gruźlicy przykręgosłupowej. Pacjenci zostali przydzieleni do dwóch grup: grupy endoskopowego oczyszczania (n = 30) i grupy konwencjonalnej chirurgii otwartej (n = 22), w zależności od rodzaju operacji, którą otrzymali. Wyniki kliniczne oceniano na początku badania, po leczeniu i podczas wizyt kontrolnych w regularnych odstępach czasu, w tym czasu operacji, śródoperacyjnej utraty krwi, całkowitego czasu pobytu w szpitalu, łagodzenia bólu i poprawy neurologicznej. Wyniki tego badania pokazują, że endoskopowe oczyszczanie jest wysoce skutecznym sposobem leczenia ropni przykręgosłupowych u pacjentów z gruźlicą kręgosłupa. Pacjenci w grupie endoskopowego oczyszczania doświadczyli znacznej poprawy czasu operacji, śródoperacyjnej utraty krwi, całkowitego czasu pobytu w szpitalu, ulgi w bólu i poprawy neurologicznej w porównaniu z osobami w grupie konwencjonalnej chirurgii otwartej. Ponadto podejście endoskopowe skutkowało mniejszą liczbą powikłań, takich jak infekcje ran i niestabilność pooperacyjna, przy czym w okresie obserwacji nie zaobserwowano żadnych przypadków nawrotów. Dlatego to badanie kliniczne podkreśla potencjał endoskopowego oczyszczania jako bezpiecznej i skutecznej metody leczenia gruźlicy kręgosłupa. Technika ta nie tylko skutecznie eliminuje zainfekowaną tkankę, ale także zapewnia szybszy powrót pacjenta do zdrowia i zmniejsza powikłania pooperacyjne. Konieczne są dodatkowe badania i długoterminowe badania kontrolne, aby potwierdzić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo endoskopowego oczyszczania jako standardowego leczenia gruźlicy kręgosłupa.

Wprowadzenie

Ryzyko zachorowania na gruźlicę wzrasta w ostatnim dziesięcioleciu ze względu na wzrost liczby szczepów bakterii gruźlicy opornych na leki i rozpowszechnienie pacjentów żyjących z HIV. Szacuje się, że tylko w 2021 roku na całym świecie zgłoszono 10 milionów nowych przypadków gruźlicy i 1,6 miliona zgonów z powodu gruźlicy, co stanowi wzrost z 1,5 miliona w 2020 roku1. Gruźlica kości i stawów stanowi około 1%-2% wszystkich pacjentów z gruźlicą, a gruźlica kręgosłupa stanowi 50% wszystkich przypadków gruźlicy szkieletowej2. Gruźlica rdzenia kręgowego często powoduje ból i objawy zatrucia gruźlicą układową. W ciężkich przypadkach może prowadzić do deformacji kifotycznej z powodu erozji kręgów, urazu rdzenia kręgowego i paraliżu. Aktywna diagnoza i leczenie mogą pomóc złagodzić objawy i stworzyć korzystne warunki do regeneracji neuronów3,4.

Literatura na temat leczenia gruźlicy klatki piersiowej i odcinka lędźwiowego przedstawia kilka protokołów, w tym schemat leków przeciwgruźliczych, takich jak izoniazyd, pirazynamid, ryfampicyna i etambutol, różne podejścia chirurgiczne, takie jak radykalne oczyszczenie przedniego z fuzją przeszczepu lub tylne oczyszczenie z fuzją i fiksacją, a także metody minimalnie inwazyjne. Chemioterapia przeciwgruźlicza jest uznawana za główne leczenie gruźlicy rdzenia kręgowego (ST). Operacja jest zalecana w przypadkach wykazujących wyraźną niestabilność kręgów, brak odpowiedzi na chemioterapię, narastającą deformację kręgosłupa, poważne deficyty neurologiczne lub duże ropnie przykręgosłupowe (PA) z kompresją lub bez ucisku przestrzeni zewnątrzoponowej. Raporty wskazują, że od 10% do 43% przypadków gruźlicy kręgosłupa jest powikłanych ciężką kifozą i funkcjonalnym uszkodzeniem neuronów, co wymaga leczenia chirurgicznego przede wszystkim w celu usunięcia zmiany i złagodzenia ucisku nerwów5,6. Celem zawsze był wybór bezpiecznej, skutecznej i mniej inwazyjnej metody leczenia gruźlicy kręgosłupa7,8. Minimalnie inwazyjne operacje kręgosłupa (MIS) są często stosowane w leczeniu chorób zwyrodnieniowych kręgosłupa. Wśród nich pełne operacje endoskopowe - ustalona podgrupa MIS - są skutecznie wykorzystywane do leczenia przepuklin dysku i zwężenia kanału kręgowego. Niemniej jednak ich skuteczność w oczyszczaniu zmian gruźlicy kręgów pozostaje niedostatecznie zbadana9,10.

Od stycznia 2016 roku Szpital Przyjaźni w Urumczi wdrożył minimalnie inwazyjne oczyszczanie przedniego odcinka w leczeniu gruźlicy lędźwiowej z ropniem przykręgosłupowym. Aby zapewnić odniesienie dla przyszłej praktyki klinicznej, porównaliśmy wyniki tej unikalnej metody z tradycyjną stabilizacją tylną w połączeniu z technikami oczyszczania przedniego odcinka skóry.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Wszystkie procedury związane z obecnym badaniem zostały zatwierdzone przez komisję etyczną Szpitala Przyjaźni w Urumczi, a wszyscy pacjenci zgodzili się na publikację ich materiału klinicznego, pod warunkiem, że ich tożsamość nie zostanie ujawniona. Od stycznia 2018 r. do stycznia 2023 r. retrospektywnie analizowano materiał kliniczny i radiologiczny oraz badania krwi pacjentów leczonych oczyszczaniem odcinka przedniego z powodu gruźlicy lędźwiowej z ropniem przykręgosłupowym. Rozpoznanie gruźlicy kręgosłupa zostało potwierdzone testami T-SPOT, rezonansem magnetycznym kręgosłupa i tomografią komputerową oraz testami hodowli prątków tkanek odpornych na kwasy4,7,8. Szczegóły handlowe sprzętu biorącego udział w tym badaniu są wymienione w Tabeli materiałów.

1. Przygotowanie przedoperacyjne

  1. Przeprowadzaj rutynowe badania laboratoryjne, w tym OB, RKO i testy na przeciwciała gruźlicy u wszystkich pacjentów przy przyjęciu.
  2. Wykonaj badania rentgenowskie, tomografię komputerową i rezonans magnetyczny w celu planowania operacji.
    UWAGA: Rysunek 1A,B przedstawia reprezentatywny strzałkowy i poziomy widok MRI potwierdzający obecność gruźlicy.
  3. Zapisz podstawowe informacje, w tym wyniki bólu pleców VAS11, Oswestry Disability Index (ODI)12 oraz wyniki ASIA rdzenia kręgowego13.
  4. Przez 4 tygodnie przed operacją należy podawać cztery leki przeciwgruźlicze (izoniazyd, ryfampicyna, etambutol, streptomycyna/pirazynamid).
  5. Podczas leczenia należy ściśle monitorować czynność wątroby.
  6. Zaplanuj operację, gdy ogólny stan pacjenta jest odpowiedni do interwencji i gdy szybkość sedymentacji erytrocytów (OB) jest niższa niż 40 mm/h.

2. Zabieg chirurgiczny endoskopowego oczyszczania

  1. Znieczulenie i ułożenie
    1. Podać znieczulenie ogólne (zgodnie z instytucjonalnie zatwierdzonymi protokołami) i przeprowadzić intubację tchawicy14.
    2. Ułóż pacjenta w pozycji leżącej na stole operacyjnym.
  2. Przygotowanie pola operacyjnego
    1. Dokładnie zdezynfekuj obszar operacyjny, aby utrzymać warunki aseptyki.
    2. Przykryj pacjenta sterylnym ręcznikiem, aby zapewnić sterylne pole wokół pola operacyjnego.
  3. Planowanie nacięć
    1. Użyj fluoroskopii rentgenowskiej ramienia C, aby dokładnie określić dokładny punkt nacięcia chirurgicznego.
    2. Po określeniu dokładnej lokalizacji wykonaj małe nacięcie w określonym miejscu, zapewniając minimalne uszkodzenie tkanki.
  4. Ocena i planowanie oczyszczania
    1. Oceń ciężkość infekcji i zakres uszkodzenia tkanek za pomocą oględzin i obrazowania.
    2. Na podstawie tej oceny należy zaplanować zakres oczyszczania niezbędnego do skutecznego leczenia infekcji.
  5. Endoskopowa procedura oczyszczania
    1. Użyj aparatu rentgenowskiego z ramieniem C, aby określić rzut powierzchniowy przestrzeni zmiany. Wybrać prawostronny poziom otworu zmiany jako miejsce wkłucia igły.
      1. Igła do nakłucia jest ustawiona pod kątem 20-35 stopni w stosunku do tułowia chorego kręgosłupa, aby ułatwić rozszerzenie ścieżki tkanek miękkich wzdłuż igły w kierunku kanału kręgowego.
      2. Po fluoroskopowym potwierdzeniu pozycji należy wykonać 5 mm nacięcie spiczastym skalpelem i ustanowić tunel podskórny przez nacięcie.
    2. Rozpocznij zabieg od całkowitego wyeliminowania ropnia przykręgosłupowego, aby wyeliminować pierwotne źródło infekcji.
    3. Wykonaj leczenie chirurgiczne gruźlicy kręgosłupa lędźwiowego, które obejmuje dekompresję kanału kręgowego, neurolizę, ablację falą radiową dysku i wprowadzenie cewnika do przestrzeni międzykręgowej3,5,10.
      1. Pod ciągłym nawadnianiem sterylną solą fizjologiczną należy użyć kleszczyków do nukleotomii i kleszczyków do biopsji przez endoskop otworowy, aby usunąć ropne wydzieliny i łuszczycę martwiczą oraz wyciąć sekwestr, dokładnie oczyszczając zmianę.
      2. Pobrać próbki tkanek ze zmiany do posiewu bakteriologicznego, testów wrażliwości na leki i badania patologicznego. Osiągnij całkowite odciążenie przedniej krawędzi nerwu i worka opony twardej.
    4. Po wycięciu zmiany należy wszczepić odpowiedni autologiczny przeszczep kostny, zwykle pobierany z tylnego grzebienia biodrowego, między kręgami, weryfikując skuteczność mocowania przeszczepu za pomocą promieni rentgenowskich.
    5. Zastosować miejscową antybiotykoterapię, umieszczając 2 g streptomycyny i 0,3 g izoniazydu bezpośrednio w dotkniętym obszarze, aby poprawić kontrolę infekcji i wspomóc gojenie.
    6. Wprowadzić rurkę drenażową do pola operacyjnego, aby umożliwić pooperacyjny drenaż płynów, zmniejszając ryzyko gromadzenia się płynów i późniejszej infekcji.
    7. Ostrożnie zamknij nacięcie, upewniając się, że wszystkie warstwy są bezpiecznie zszyte za pomocą szwów w rozmiarze 1, aby zapewnić optymalne gojenie i zminimalizować ryzyko powikłań pooperacyjnych.
      UWAGA: Rysunek 1C pokazuje pobraną chorą tkankę po operacji endoskopowej.

3. Opieka pooperacyjna po endoskopowym oczyszczeniu

  1. Uważnie monitoruj drenaż pooperacyjny i wyjmij rurkę drenażową, gdy wydajność jest mniejsza niż 5 ml dziennie, zwykle w ciągu 2-4 tygodni.
  2. Pacjent powinien kontynuować standardową terapię przeciwgruźliczą, składającą się z połączenia izoniazydu (0,3 g raz na dobę), ryfampicyny (0,45 g raz na dobę), pirazynamidu (0,5 g, trzy razy dziennie) i etambutolu (0,75 g raz dziennie) przez pierwsze 2 miesiące. Następnie należy stosować skojarzenie izoniazydu (0,3 g raz na dobę) i ryfampicyny (0,45 g raz na dobę) przez następne 4 miesiące.
  3. Regularnie kontroluj pacjenta za pomocą kontrolnego obrazowania i badań krwi w celu monitorowania gojenia i natychmiastowego wykrywania wszelkich oznak powikłań.

4. Tradycyjne oczyszczanie tylnego odcinka

  1. Podać znieczulenie ogólne (zgodnie z instytucjonalnie zatwierdzonymi protokołami) i ułożyć pacjenta leżącego na stole operacyjnym
  2. .
  3. Dokładnie zdezynfekuj obszar operacyjny i przykryj go sterylnym ręcznikiem, aby utrzymać sterylne pole. Wykorzystaj fluoroskopię rentgenowską ramienia C, aby określić i oznaczyć miejsce nacięcia. Wykonaj podłużne nacięcie 10-15 cm wzdłuż środkowej linii kręgosłupa.
  4. Ostrożnie odsłoń dotknięte kręgi wraz z 1-2 sąsiednimi normalnymi kręgami powyżej i poniżej docelowego obszaru. Dokładnie umyj ropień zwykłą solą fizjologiczną, aby usunąć ropny materiał i zanieczyszczenia.
  5. Antybiotykoterapię miejscową należy podać, umieszczając 2 g streptomycyny i 0,3 g izoniazydu bezpośrednio w obszarze ogniska uwagi, aby zapewnić eradykację infekcji bakteryjnej.
  6. Wprowadzić rurkę drenażową do pola operacyjnego w celu drenażu pooperacyjnego. Zamknij nacięcie za pomocą szwów w rozmiarze 1 warstwami, zapewniając bezpieczne zamknięcie rany, aby ułatwić gojenie i zminimalizować ryzyko infekcji.
  7. Po operacji monitoruj wydajność drenażu i wyjmij rurkę drenażową, gdy objętość zmniejszy się do mniej niż 50 ml dziennie. Kontynuuj standardowe protokoły pooperacyjne, w tym terapię przeciwgruźliczą oraz regularne kontrolne badania obrazowe i badania krwi, aby zapewnić prawidłowe gojenie i monitorować wszelkie oznaki powikłań.

5. Opieka pooperacyjna po tradycyjnym oczyszczaniu tylnego odcinka

  1. Wyjmij rurkę drenażową, gdy dzienna objętość drenażu jest mniejsza niż 20 ml, zwykle 5-7 dni po zabiegu.
  2. Pacjent powinien kontynuować standardową terapię przeciwgruźliczą, składającą się z połączenia izoniazydu (0,3 g raz na dobę), ryfampicyny (0,45 g raz na dobę), pirazynamidu (0,5 g, trzy razy dziennie) i etambutolu (0,75 g raz dziennie) przez pierwsze 2 miesiące. Następnie należy stosować skojarzenie izoniazydu (0,3 g raz na dobę) i ryfampicyny (0,45 g raz na dobę) przez następne 4 miesiące.
  3. Klisze rentgenowskie należy uzyskać 3 miesiące, 6 miesięcy i 1 rok po operacji.
  4. Sprawdź OB krwi oraz czynność wątroby i nerek na czas podczas obserwacji.

6. Ocena wyników

  1. Zapisuj czas operacji, krwotok śródoperacyjny i objętość drenażu pooperacyjnego obu grup w trakcie i bezpośrednio po operacji.
  2. Obserwuj wynik VAS11, ASIA grade13, ODI12, czas operacji, krwotok śródoperacyjny, czas pobytu w szpitalu, powikłania pooperacyjne i współczynnik zrostu przeszczepu kostnego przed operacją i podczas obserwacji.

7. Analiza statystyczna

  1. Użyj oprogramowania do analizy statystycznej, aby przeanalizować dane.
  2. Wyrazić dane pomiarowe jako średnią ± odchylenie standardowe.
  3. Zastosuj testy t dla każdej próby do porównania danych pomiarowych i testy chi-kwadrat dla danych nominalnych. Rozważ P < 0,05 jako normę istotności statystycznej.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

W bieżącym badaniu wzięło udział pięćdziesięciu dwóch pacjentów, w tym 28 mężczyzn i 24 kobiety, w wieku od 18 do 73 lat (50,2 ± 10,5). Trzydziestu pacjentów leczono metodą małoinwazyjnego przedniego oczyszczania i stabilizacji (grupa chirurgii małoinwazyjnej), natomiast 22 pacjentów poddano tradycyjnej operacji otwartej (grupa chirurgii konwencjonalnej). W grupie chirurgii małoinwazyjnej znajdowało się 17 mężczyzn i 13 kobiet w wieku 24-72 lat (51,4 ± 9,1), w tym 18 przypadków obejmujących jedno ciało kręgu i 12 przypad...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Kręgosłup jest jednym z najczęstszych miejsc występowania gruźlicy, obok płuc. Jeśli nie zostanie wyleczony w odpowiednim czasie, funkcja nerwów może być upośledzona, co może prowadzić do paraliżu i innych powikłań. Połączenie leków przeciwgruźliczych i interwencji chirurgicznej jest powszechnie akceptowane jako podejście do leczenia ciężkiej gruźlicy kręgosłupa. Leczenie chirurgiczne jest najbardziej bezpośrednią i skuteczną metodą dla tych pacjentów. Celem leczenia operacyjnego gruźlicy rdzenia kręgowego jest usunięcie...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów finansowych lub innych konfliktów interesów.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Fluoroskop ramienia CGE Healthcarehttps://www.gehealthcare.com/products/surgical-imaging/c-arms-for-orthopedics
EndoskopJIOMAX (Niemcy) https://www.joimax.com/en/products/używany do zabiegu chirurgicznego
Oprogramowanie SPSSIBM, Chicago, ILwersja 24.0do analizy statycznej

Bibliografia

  1. Bagcchi, S. WHO's global tuberculosis report 2022. The Lancet Microbe. 4 (1), e20(2023).
  2. Leowattana, W., Leowattana, P., Leowattana, T. Tuberculosis of the spine. World J Orthop. 14 (5), 275-293 (2023).
  3. Kilinc, F., Setzer, M., Behmanesh, B. Surgical management and clinical outcome of cervical, thoracic and thoracolumbar spinal tuberculosis in a middle-European adult population. Sci Rep. 13 (1), 7000(2023).
  4. Na, S., Lyu, Z. S., Zhang, S. Diagnosis and treatment of skipped multifocal spinal tuberculosis lesions. Orthopaed Surg. 15 (6), 1454-1467 (2023).
  5. Arifin, J., Biakto, K. T., Johan, M. P. Clinical outcomes and surgical strategy for spine tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. Spine Deform. 12 (2), 271-291 (2024).
  6. Deng, F., Chen, B., Guo, H. Effectiveness and safety analysis of titanium mesh grafting versus bone grafting in the treatment of spinal tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Surg. 23 (1), 377(2023).
  7. Li, Z., Wang, J., Xiu, X. Evaluation of different diagnostic methods for spinal tuberculosis infection. BMC Infect Dis. 23 (1), 695(2023).
  8. Talebzadeh, A. T., Talebzadeh, N. Diagnosis, management, and prognosis of spinal tuberculosis: A case report. Cureus. 15 (2), e35262(2023).
  9. Ruparel, S., Tanaka, M., Mehta, R. Surgical management of spinal tuberculosis-the past, present, and future. Diagnostics. 12 (6), 1307(2022).
  10. Lokhande, P. V. Role of full endoscopic procedures in management of tuberculosis of spine[m]//tuberculosis of the spine. Springer Nat. 2022, 309-324 (2022).
  11. Ogon, M., Krismer, M., Söllner, W. Chronic low back pain measurement with visual analogue scales in different settings. Pain. 64 (3), 425-428 (1996).
  12. Fairbank, J., Pynsent, P. The oswestry disability index. Spine. 25 (22), 2940-2953 (2000).
  13. Curt, A., Keck, M., Dietz, V. Functional outcome following spinal cord injury: Significance of motor-evoked potentials and ASIA scores. Arch Phys Med Rehabil. 79 (1), 81-86 (1998).
  14. Clinical anesthesia. Barash, P. G. , Lippincott Williams & Wilkins. (2009).
  15. Boussaid, S., M'rabet, M., Rekik, S. Spinal tuberculosis: Features and early predictive factors of poor outcomes. Mediterr J Rheumatol. 34 (2), 220(2023).
  16. Mandar, B., Menon, V. K., Sameer, P. Evolution of surgery for active spinal tuberculosis in adults: A narrative review. J Orthopaed Rep. 3 (3), (2024).
  17. Yang, K., Feng, C., Zheng, B. Single-posterior revision surgery for recurrent thoracic/thoracolumbar spinal tuberculosis with Kyphosis. Operative Neurosurg. 25 (1), 59-65 (2023).
  18. Duan, D., Cui, Y., Gong, L. Single posterior surgery versus combined posterior-anterior surgery for lumbar tuberculosis patients. Orthopaed Surg. 15 (3), 868-877 (2023).
  19. Upadhyaya, G. K., Sami, A., Patralekh, M. K. Surgical management of paediatric thoracolumbar tuberculosis by a combination of anterior and posterior versus posterior only approach: A systematic review and meta-analysis. Global Spine J. 13 (1), 188-196 (2023).
  20. Liu, Y., Liu, Q., Duan, X. One-stage posterior transpedicular debridement, hemi-interbody and unilateral-posterior bone grafting, and instrumentation for the treatment of thoracic spinal tuberculosis: a retrospective study. Acta Neurochir. 166 (1), 65(2024).
  21. Jitpakdee, K., Liu, Y., Heo, D. H. Minimally invasive endoscopy in spine surgery: Where are we now. Eur Spine J. 32 (8), 2755-2768 (2023).
  22. Tang, K., Goldman, S., Avrumova, F. Background, techniques, applications, current trends, and future directions of minimally invasive endoscopic spine surgery: A review of literature. World J Orthoped. 14 (4), 197(2023).
  23. Zhang, Z., Hao, Y., Wang, X. Minimally invasive surgery for paravertebral or psoas abscess with spinal tuberculosis- A long-term retrospective study of 106 cases. BMC Musculoskelet Disord. 021, 1-9 (2020).
  24. Liu, Z., Xu, Z., Zhang, Y. Endoscopy-assisted anterior cervical debridement combined with posterior fixation and fusion for the treatment of upper cervical spine tuberculosis: A retrospective feasibility study. BMC Musculoskelet Disord. 23 (1), 126(2022).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Endoskopowe oczyszczanie ranchirurgia małoinwazyjnachirurgia otwartawyniki klinicznepoprawa neurologicznapowikłania pooperacyjnefluoroskopia z ramieniem Chodowla tkankowa