Artykuł metodologiczny

Czynniki kliniczne wpływające na dawkę promieniowania krążących komórek odpornościowych podczas radioterapii drobnokomórkowego raka płuca

759 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/67243

⸱

9 sierpnia 2024

 ,  ,  , 
1Department of Radiotherapy, General Hospital of Ningxia Medical University

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Tutaj prezentujemy protokół oceny wpływu radioterapii na limfocyty układu odpornościowego w drobnokomórkowym raku płuca.

Streszczenie

Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) przyciągnął znaczną uwagę ze względu na swoją wysoką złośliwość, skłonność do odległych przerzutów i złe rokowania. Radioterapia pozostaje podstawą leczenia drobnokomórkowego raka płuca w ograniczonym stadium (LS-SCLC). Jednak wyniki radioterapii w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią pozostają nieoptymalne. Radioterapia może indukować limfopenię poprzez bezpośrednie napromienianie narządów krwiotwórczych lub niszczenie dojrzałych krążących limfocytów, co prowadzi do immunosupresji, a w konsekwencji do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Model szacowanej dawki promieniowania do komórek odpornościowych (EDRIC) integruje takie czynniki, jak hemodynamika, wrażliwość limfocytów na promieniowanie i zdolność proliferacji. W badaniu tym wykorzystano model EDRIC z ulepszeniami do obliczenia dawki promieniowania krążących komórek odpornościowych. Wykorzystując metodologię EDRIC, badanie bada korelację między EDRIC a docelową wielkością guza, średnią dawką płuc, średnią dawką serca, cechami klinicznymi i limfocytopenią krwi obwodowej podczas radioterapii LS-SCLC, mając na celu poinformowanie o spersonalizowanych strategiach leczenia pacjenta.

To badanie analizowało dane od 64 pacjentów LS-SCLC, którzy spełniali kryteria włączenia w Szpitalu Ogólnym Uniwersytetu Medycznego Ningxia od stycznia 2023 r. do stycznia 2024 r., z których wszyscy otrzymali radykalną konwencjonalną radioterapię frakcjonowaną klatki piersiowej. Liczbę limfocytów rejestrowano w następujących punktach: przed radioterapią, przy najmniejszej obserwowanej wartości podczas radioterapii, pod koniec radioterapii i miesiąc po radioterapii. Dane dozymetryczne, w tym średnie dawki dla płuc, serca i ciała, zostały pobrane z systemu planowania leczenia, a krążący EDRIC obliczono przy użyciu tego modelu. Przeanalizowano związek między wartościami EDRIC a wynikami terapeutycznymi. W LS-SCLC model EDRIC skutecznie przewiduje zmniejszenie liczby limfocytów, korelując z planowaniem objętości docelowej (PTV; cm3), stadium TNM i procentowym skurczem docelowej zmiany. Po radioterapii nastąpił znaczny spadek liczby limfocytów we krwi obwodowej, przy czym większe wartości EDRIC wskazują na wyraźniejsze zmniejszenie limfocytów.

Wprowadzenie

Rak płuc pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie, a drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) stanowi 13%-17% przypadków1,2. SCLC charakteryzuje się wysokim stopniem złośliwości i skłonnością do wczesnych przerzutów odległych, co często prowadzi do późnej diagnozy i złego rokowania. Postęp w technologii medycznej i głębsze zrozumienie biologicznych cech SCLC uwypukliły potencjalną wartość radioterapii w jej leczeniu. Niemniej jednak wyniki stosowania samej radioterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią pozostają nieoptymalne. Identyfikacja kluczowych czynników wpływających na skuteczność radioterapii w SCLC jest niezbędna do zapewnienia teoretycznych podstaw dla zindywidualizowanych strategii leczenia i przewidywania rokowania.

Układ odpornościowy wykazuje skomplikowane interakcje z promieniowaniem lub chemioterapią, co zwiększa eradykację komórek nowotworowych podczas leczenia3,4. Radioterapia, na przykład, może sprzyjać aktywacji immunologicznej poprzez uwalnianie cytokin lub antygenu, indukując w ten sposób regresję guza w polu promieniowania (znaną jako efekt abskopijny)5. Jednak radioterapia może również wywoływać immunosupresję podczas leczenia różnych guzów litych, co może zagrozić skuteczności terapeutycznej. Ta immunosupresja może wynikać z zahamowania czynności szpiku kostnego spowodowanego bezpośrednim napromienianiem narządów krwiotwórczych lub zniszczeniem dojrzałych krążących limfocytów, co prowadzi do zmniejszenia liczby limfocytów. Badania wskazały określoną wielkość guza i dawki promieniowania dla krytycznych narządów, takich jak serce i płuca w drobnokomórkowym raku płuca, jako kluczowe czynniki prognostyczne immunosupresji, z potencjalnymi implikacjami dla przeżycia pacjenta6.

Limfocyty i ich komórki prekursorowe należą do najbardziej wrażliwych na promieniowanie typów komórek7. Susannah Yovino's8 badanie dawki promieniowania z krążących komórek (DCC) u pacjentów z glejakiem mózgu po radioterapii ujawniło, że zmiany w wielkości planowanej objętości docelowej (PTV) wpływają na średnią dawkę promieniowania DCC. Dawka promieniowania do krążących krwinek może znacząco przyczyniać się do mechanizmu indukowanej limfocytopenii. Podczas gdy napromienianie szpiku kostnego lub węzłów chłonnych może wywołać limfocytopenię, napromienianie struktur pozbawionych tkanki limfatycznej lub szpiku kostnego, takich jak mózg, może również wywołać limfocytopenię. Jin i wsp.9opracowali model szacowanej dawki promieniowania do komórek odpornościowych (EDRIC) i dozymetrię w celu ilościowego określenia uszkodzeń układu odpornościowego wywołanych radioterapią. W tym badaniu wykorzystano model EDRIC z ulepszeniami z Ladbury et al.6 w celu obliczenia dawki promieniowania krążących komórek odpornościowych.

W związku z tym, metoda EDRIC została wykorzystana do obliczenia dawki promieniowania krążących limfocytów i zbadania jej związku ze skutecznością leczenia i rokowaniem podczas radioterapii drobnokomórkowego raka płuc10. Korelację między wartościami EDRIC a takimi czynnikami, jak wiek, płeć, wynik Karnofsky Performance Status (KPS), historia palenia, wielkość guza i stopień zaawansowania nowotworu przeanalizowano poprzez stratyfikację. Ponadto porównano korelację między limfocytopenią krwi obwodowej a dawką promieniowania krążących limfocytów, aby stworzyć podstawy dla spersonalizowanych strategii leczenia i przewidywania rokowania.

Protokół

Po rygorystycznym przestrzeganiu kryteriów włączenia i wykluczenia tego badania, uzyskano świadomą zgodę na radioterapię od każdego pacjenta i jego opiekuna. Stopień zaawansowania klinicznego przeprowadzono zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC)(8. edycja). Komisja Bioetyczna Szpitala Ogólnego Uniwersytetu Medycznego Ningxia (KYLL-2022-0984) wyraziła zgodę na to badanie.

UWAGA: Kryteria włączenia były następujące: (i) patologicznie potwierdzony drobnokomórkowy rak płuca w ograniczonym stadium (TNM stadium II i III); (ii) wstępne leczenie radioterapią z wykorzystaniem radioterapii z modulacją intensywności konforemnej (IMRT) lub radioterapii z modulacją intensywności łuku wolumetrycznego (VMAT), z całkowitą dawką promieniowania w zakresie 50-60 Gy i pojedynczą dawką 2 Gy; (iii) parametry krwi przed radioterapią w zakresie prawidłowym (WBC ≥ 4 x 109 komórek/L, Hb ≥ 100 g/L, PLT ≥ 100 x10 9/L) oraz prawidłowe funkcjonowanie ważnych narządów, takich jak serce, wątroba i nerki; (iv) dostępność kompletnych danych klinicznych i dokumentacji radioterapii; (v) przewidywane przeżycie przekraczające 3 miesiące; (vi) kobiety niebędące w ciąży lub karmiące piersią. Kryteria wykluczenia obejmowały: (i) pacjentów z zaburzeniami krwi lub układu odpornościowego lub znacznymi uszkodzeniami narządów; (ii) historia długotrwałej doustnej terapii steroidami; (iii) pacjenci, którzy nie ukończyli planowanej radioterapii; (iv) niedawna historia potwierdzonego zakażenia.

1. Ogólne informacje kliniczne

  1. Zbieraj dane pacjentów.
    UWAGA: Zebrano dane od 64 pacjentów, u których zdiagnozowano LS-SCLC, spełniających kryteria włączenia i poddawanych radioterapii na Wydziale Radioterapii Szpitala Ogólnego Uniwersytetu Medycznego Ningxia od stycznia 2023 r. do stycznia 2024 r. Wśród nich 48 było mężczyznami, a 16 kobietami w wieku od 41 do 85 lat. Zgodnie z systemem stopniowania AJCC TNM (8edycja) było 9 przypadków II etapu i 55 przypadków III etapu. Wszystkich 60 pacjentów otrzymało chemioterapię przed radioterapią, przy czym 46 pacjentów otrzymało chemioterapię więcej niż dwukrotnie (Tabela 1). Radioterapia technicznie obejmuje radioterapię z modulacją intensywności (IMRT) lub terapię łukiem z modulacją objętości (VMAT).

2. Przygotowanie do obróbki

wstępnej
  1. Diagnozuj drobnokomórkowego raka płuca za pomocą bronchoskopii lub patologii punkcji11, jak pokazano w Rysunek 1.
  2. Wyklucz przerzuty za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu, szyi i jamy brzusznej i zlokalizuj obszar guza za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej i tomografii komputerowej (PET/CT)12, jak pokazano w Rysunek 2A-C.
  3. Wykonaj test enzymów sercowych, elektrokardiogram, ultrasonografię serca, czynność płuc i czynność tarczycy, aby ocenić czynność krążeniowo-oddechową i ocenić, czy nie ma przeciwwskazań10.
  4. W pełni informować pacjentów i ich rodziny o ryzyku i powikłaniach związanych z radioterapią oraz podpisywać zgody związane z radioterapią.
    UWAGA: Czas rozpoczęcia radioterapii: u pacjentów z dużymi guzami, rozległymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych i współistniejącą niedodmą, najpierw można podać 2 cykle chemioterapii, nie później niż w trzecim cyklu chemioterapii.

3. Radioterapia

  1. Ułożenie: Trzymaj pacjenta na wznak, z powierzchnią ciała zaznaczoną liniami mapującymi, a dłońmi i łokciami opartymi na czole. Unieruchomić pacjenta za pomocą formy termoplastycznej, aby zapewnić stabilność. Przeprowadź rozszerzoną tomografię komputerową, aby zapewnić wyraźną wizualizację guza i otaczających go naczyń krwionośnych, jak pokazano na Rysunek 3A.
    UWAGA: Parametry ulepszonego skanowania CT są następujące: (1) Dawkowanie środka kontrastowego: 80 ml Dianbitolu. (2) Szybkość wstrzykiwania: 3 ml / s. (3) Czas skanowania: pierwsza faza: 30-35 s, druga faza: 70-80 s, jeśli to konieczne, może być opóźniona o 3 do 10 minut. Tomografia komputerowa objęła górny poziom podstawy czaszki, przy czym dolna granica rozciągała się 10 cm poniżej przepony. Plastry obrazu o grubości 5 mm są przesyłane do systemu planowania zabiegów Pinnacle.
  2. Wyznaczenie celu: Dokładnie wyznacz obszar radioterapii dla SCLC za pomocą systemu szczytowego w pozycjonowaniu obrazów CT, jak pokazano na Rysunek 3B, C.
    1. Objętość guza brutto – pierwotna (GTVp): Określ GTV, stosując kombinację ustawień okna płucnego i śródpiersia, przestrzegając kryteriów RTOG i odwołując się do wyników PET-CT, wzmocnionej tomografii komputerowej i bronchoskopii.
      1. Wyklucz obszary niedodmy i wysięki pozbawione wychwytu fluorodeoksyglukozy (FDG) z wyznaczania. Nie owijaj długich zadziorów i części trakcji opłucnej. Uwzględnij zadziory o długości mniejszej niż 5 mm w obszarze docelowym.
    2. GTV przerzutowego węzła chłonnego (GTVnd): Wyznacz węzły chłonne z przerzutami do śródpiersia za pomocą CT klatki piersiowej i PET/CT.
    3. Docelowa objętość kliniczna (CTV): Obejmuje CTV GTVp z marginesem 0,5 cm, obejmującym anatomiczne przycinanie i kumulatywnie zaangażowane obszary drenażu limfatycznego.
    4. Planowanie objętości docelowej (PTV): Wyprowadzanie z CTV z dodatkowym marginesem 0,5 cm i anatomicznym przycinaniem.
      UWAGA: Narządy zagrożone Określenie i ograniczenia: Rdzeń kręgowy: Maksymalna dawka (Dmax) < 40 Gy. Lewe płuco: Objętość otrzymująca 20 Gy (V20) < 20%. Prawe płuco: V20 < 20%. Obustronne płuca: Średnia dawka (Dmean) < 13 Gy. Wątroba: Objętość otrzymująca 30 Gy (V30) < 30%. Serce: V30 < 30%, jak pokazano na Rysunek 3D-H.
  3. Opracowanie planowania radioterapii w ramach skomputeryzowanego systemu planowania terapii: zastosowanie 6MV-X i radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) do oceny dawki docelowej.
    UWAGA: PTV objęty linią dawek na receptę charakteryzował się dobrą zgodnością, równomiernym rozkładem dawki w obszarze docelowym, brakiem zimnego punktu w obszarze docelowym i braku gorącego punktu w zagrożonym narządzie. Normalne granice tkanek mieściły się w normalnym zakresie, jak pokazano na Rysunek 3I, J.
  4. Wykonaj plan radioterapii5: Przeprowadź radioterapię za pomocą akceleratora liniowego i porównaj test tomografii komputerowej wiązki stożkowej (CBCT) z pozycją CT (raz w tygodniu), podwójnym umieszczeniem, raz dziennie, 5 razy w tygodniu, jak pokazano w Rysunek 4A, B.
  5. Wykonaj wtórną tomografię komputerową z dawką osiągającą 30-40 GY w celu oceny efektu terapeutycznego. W razie potrzeby zmniejszyć obszar docelowy, aż dawka osiągnie 50-60 GY, jak pokazano na Rysunek 5A, B.
    UWAGA: Odpowiedź terapeutyczną obserwowano podczas procesu leczenia, a leczenie objawowe stosowano w zależności od sytuacji.

4. Metoda oceny i indeks

  1. Obliczyć średnią dawkę dla płuc, średnią dawkę dla serca i dane dotyczące całkowitej objętości dawki zgodnie z metodą EDRIC według następującego wzoru:
    EDRIC = 0,12 × MLD + 0,08 × MHD + figure-protocol-1 × MBD
    Gdzie B1% = 0,12, B2% = 0,08, B3% = 0,45 i B4% = 0,35 reprezentują procent czterech głównych narządów zawierających krew (płuca, serce, duże naczynia krwionośne, małe naczynia krwionośne/naczynia włosowate) w całkowitej objętości krwi w organizmie; MLD, MHD i MBD oznaczają średnią dawkę dla płuc, średnią dawkę dla serca i średnią dawkę dla organizmu, przy czym MBD odnosi się do dawki promieniowania na jednostkę objętości ciała. W tym badaniu MBD jest średnią dawką ciała od poziomu chrząstki tarczycy do górnego brzegu szóstego kręgu piersiowego, którą można statystycznie uzyskać za pomocą systemu planowania leczenia.
  2. Obserwuj zmiany w zmianach w tomografii komputerowej klatki piersiowej i węzłach chłonnych śródpiersia u pacjentów przed i 1 miesiąc po radioterapii. Oceń skuteczność leczenia zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) i przeanalizuj związek między wartością EDRIC a skutecznością leczenia.
  3. Policz najniższą wartość limfocytów krwi obwodowej przed radioterapią i w trakcie radioterapii oraz przeanalizuj jej korelację z dawką promieniowania krążących limfocytów i efektem terapeutycznym.

5. Metody statystyczne

  1. Wykonuj analizy statystyczne przy użyciu testu t dla próby niezależnej lub testu chi-kwadrat w celu oceny różnic między grupami zmiennych ciągłych i kategorycznych.
  2. Wykorzystaj współczynnik korelacji Spearmana do oceny korelacji zmiennych.
    UWAGA: Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS, a P < 0,05 uznano za statystycznie istotne.

Wyniki

Wynik kliniczny
Zmiany w czasie operacji zmian w tomografii komputerowej klatki piersiowej i węzłach chłonnych śródpiersia obserwowano u wszystkich pacjentów przed radioterapią i 1 miesiąc po radioterapii, przy czym skuteczność terapeutyczną oceniano za pomocą kryteriów RECIST. Spośród 64 pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w ograniczonym stadium, 4 przypadki wykazały całkowitą odpowiedź, podczas gdy 57 przypadków wykazało częściową odpowiedź, a trzech pacjentów miało stabilną chorobę.

Analiza korelacji między EDRIC a różnymi cechami klinicznymi wykazała istotny związek między wartościami EDRIC a PTV (cm3), stopniem zaawansowania TNM i procentem zmniejszenia docelowej zmiany (P < 0,05). W szczególności wyższe całkowite dawki promieniowania wiązały się z podwyższonymi wartościami EDRIC, co wskazuje na większy zakres regresji guza. Nie zaobserwowano istotnych korelacji z wiekiem, wynikiem KPS, całkowitą dawką promieniowania i statusem Ki-67 (P > 0,05) (tab. 2).

Korzystając z kryteriów oceny CTCAE 5.0, limfocytopenię podzielono na cztery stopnie: G0 (≥1,5 × 109/L), G1 (<1,5 × 109/L, ≥0,8 × 109/L), G2 (<0,8 × 109/L, ≥0,5 × 109/L), G3 (<0,5 ×10 9/L, ≥0,2 × 109/L), i G4 (<0,2 × 109/L). Przed radioterapią 30 przypadków sklasyfikowano jako stopień 0 (G0), 29 przypadków jako stopień 1 (G1), a 5 przypadków jako stopień 2 (G2). Podczas radioterapii najniższe poziomy klasyfikacji limfocytów były następujące: 18 przypadków G1, 24 przypadki G2, 20 przypadków G3 i 2 przypadki G4, co znacząco wpłynęło na liczbę limfocytów krwi obwodowej po radioterapii, jak pokazano na Rycina 6A.

Zgodnie z wartościami EDRIC, 64 pacjentów z SCLC podzielono na 4 grupy: grupy <7,5 Gy, 7,5-9,5 Gy, 9,6-10,7 Gy i >10,7 Gy. EDRIC reprezentuje intensywność radioterapii, a wyższa wartość EDRIC wskazuje na wyraźniejsze zmniejszenie liczby limfocytów krwi obwodowej i bardziej ograniczoną funkcję immunologiczną. Aby porównać efekty leczenia o różnej intensywności radioterapii u pacjentów z SCLC, wykorzystano liczbę pacjentów w każdej grupie dawki radioterapii z G1-G2 i G3-G4 w celu statystycznej analizy, czy istnieje istotna różnica. Wyniki wykazały, że fazy G1-G2 (15 przypadków) i G3-G4 (1 przypadek) pacjentów z SCLC w grupie <7,5 Gy, grupie 7,5-9,5 Gy (G1-G2, 14 przypadków; G3-G4, 2 przypadki), 9,6-10,7 grupa Gy (G1-G2, 10 przypadków; G3-G4, 6 przypadków) i grupa >10,7 Gy (G1-G2, 6 przypadków; G3-G4, 10 przypadków) miały statystycznie istotne różnice (P < 0,001), jak pokazano na Rysunek 6B.

figure-results-1
Rysunek 1: Patologia przed radioterapią. (A) Barwienie hematoksyliną-eozyną (HE) określiło niewielką ilość małych niebieskich okrągłych komórek nowotworowych w niewielkiej ilości włóknistej tkanki łącznej w prawym płucu. (B) Raka drobnokomórkowego rozpoznano na podstawie wyników immunohistochemicznych: TTF-1(+), CD56(+), Syn(+), CgA(+), CKpan(+), LCA(+), Ki67(> 90%), BRAF(+), SSTR2(+) i INSM1(+). Powiększenie: 200x. Podziałka skali: 200 μm. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-2
Rysunek 2: Dane z obrazowania przedoperacyjnego. (A) PET-CT wykazał zmiany w śródpiersiu. (B) W badaniu SPECT/CT nie stwierdzono układowych przerzutów do kości. (C) Rezonans magnetyczny mózgu nie wykazał żadnych nieprawidłowości. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-3
Rysunek 3: Radioterapia. (A) Lokalizacja CT przed radioterapią. (B,C) Wyznaczenie celu. Czerwony zakres to GTV, niebieski zakres to CTV, a jasnoniebieski to PTV. Wyznaczanie zagrożonych narządów i ograniczenia. (D) Obustronna tkanka płucna. (E) Tkanka serca. (F) Obustronna tkanka splotu ramiennego. (G) Cały rdzeń kręgowy znajduje się w obszarze skanowania. (H) Tkanka wątroby. (I,J) Planowanie radioterapii. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-4
Rysunek 4: Podawanie radioterapii. Pozycja pacjenta podczas procesu radioterapii. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-5
Rysunek 5: Obrazowanie po radioterapii. (A) Tomografia komputerowa przed leczeniem i tomografia komputerowa po 30-40 Gy zakończeniu leczenia. (B) Histogram dawki i objętości. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-6
Rysunek 6: Reprezentatywne wyniki: (A) Limfocytopenia krwi obwodowej przed i po radioterapii LS-SCLC. (B) Związek między EDRIC a zmniejszoną liczbą limfocytów. P reprezentuje statystyczną różnicę między proporcją G0-G1 i G2-G3 przy różnych dawkach promieniowania (Gy). Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

PrzedmiotyLiczba przypadków (%)
Wiek≤7048 (75)
>7016 (25)
Płeć
 		mężczyzna48 (75)
kobieta16 (25)
KPS≥7061 (95,3)
<703 (4,7)
Historia paleniatak22 (34,3)
Nie42 (65,6)
Etapowanie TNMFaza II9 (14,1)
Faza III55 (85,9)
PTV, Średnia (cm3)<400 cm344 (68,8)
≥400 cm320 (31,2)
Chemioterapia≤218 (28,1)
>246 (71,9)
Dawka (Gy)<60 Gy29 (45,3)
≥60 Gy35 (54,7)
Technika terapeutycznaIMRT (Międzynarodowa Sieć Tłumaczeń25 (39,1)
Mechanizm VMAT39 (60,9)

Tabela 1: Ogólne dane kliniczne pacjenta.

pkt. pkt. pkt. pkt. punktu pkt. pkt. pkt. pkt. pkt.
IndeksEDRIC
Wskaźnik korelacjiWartość P
wiek-0,1040,414
Sieć kask KPS-0,1280,314
Całkowita dawka promieniowania0,0810,528
PTV (cm3)0,5850,000
TNM (Amerykański Kanał0,3540,004
Ki 67-0,2070,100
Procentowe zmniejszenie objętości docelowych zmian chorobowych0,6150,000

Tabela 2: Korelacja między różnymi zmiennymi a EDRIC.

Dyskusja

Układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w kontroli guza podczas radioterapii, jednak immunotoksyczność wywołana promieniowaniem, taka jak limfocytopenia, wiąże się z niekorzystnymi wynikami przeżycia13,14. SCLC charakteryzuje się wysoką złośliwością, często diagnozowaną w zaawansowanych stadiach z ponurym rokowaniem. Radioterapia stanowi podstawę leczenia LS-SCLC. Jednak jego wpływ na układ odpornościowy jest złożony. Skuteczność radioterapii w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią pozostaje nieoptymalna. Podwyższone dawki promieniowania dla układu odpornościowego mogą upośledzać różne funkcje odpornościowe, w tym odporność przeciwnowotworową, osłabiając w ten sposób jej działanie zabijające nowotwór. Zwiększenie dawek radioterapii w LS-SCLC może teoretycznie zwiększyć eradykację komórek nowotworowych. Jednak niektóre badania sugerują, że zwiększanie dawki może nasilać toksyczne skutki uboczne i związane z nimi ryzyko 15,16.

Limfocyty, jako kluczowe komórki odpornościowe, angażują się w wiele funkcji układu odpornościowego. Podczas gdy zwiększenie dawek radioterapii może zintensyfikować eradykację guza, jednocześnie zaostrza upośledzenie układu odpornościowego, prowadząc do immunosupresji i zmniejszenia skuteczności terapeutycznej, niwelując w ten sposób zalety radioterapii w wysokich dawkach17. Szeroko zakrojone badania podkreśliły radiowrażliwość limfocytów, ujawniając, że nawet niskie dawki ekspozycji na promieniowanie całego ciała mogą powodować zmniejszenie liczby krążących limfocytów i wykrywalne nieprawidłowości cytogenetyczne w limfocytach, utrzymujące się nawet przez dekadę po ekspozycji18. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw limfocytopenii wywołanej radioterapią pozostają niew pełni wyjaśnione, z potencjalnymi powiązaniami z takimi czynnikami, jak objętość napromieniowania, schemat frakcjonowania, miejsce napromieniania i dawka promieniowania19.

Dane z tego badania wykazały spadek liczby limfocytów po radioterapii: 18 przypadków G1, 24 przypadki G2, 20 przypadków G3 i 2 przypadki G4. Ten spadek liczby limfocytów we krwi obwodowej po radioterapii potwierdza obserwowaną limfocytopenię, cechę charakterystyczną immunosupresji, która została powiązana z niekorzystnymi wynikami prognostycznymi w wielu guzach litych. Tang i wsp.20 przebadali 711 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych radioterapii i wykazali, że szerszy zakres docelowy radioterapii płuc i niższe minimalne wartości limfocytów wiązały się z gorszym rokowaniem. Odkrycia te podkreślają znaczący wpływ rozległej radioterapii na poziom limfocytów pacjenta, osłabiając funkcję obrony immunologicznej i ostatecznie wpływając na rokowanie i przeżycie. Yovino i wsp.8 opublikowali badania w podobny sposób podkreśliły wpływ zmian wielkości PTV na dawki promieniowania limfocytów. W naszym badaniu zaobserwowaliśmy również korelację między wartościami EDRIC, PTV (cm3), stopniem zaawansowania TNM a procentowym skurczem docelowej zmiany. W szczególności wyższe całkowite dawki promieniowania wiązały się ze zwiększonymi wartościami EDRIC, większymi wskaźnikami regresji guza i lepszymi ocenami skuteczności. Całkowita dawka promieniowania również zbliżyła się do istotności statystycznej (P < 0,05). Biorąc pod uwagę ograniczoną wielkość próby w tym badaniu, uzasadnione jest dalsze badanie z rozszerzoną wielkością próby i warstwową analizą czynników zakłócających w celu potwierdzenia tych ustaleń.

Limfocyty służą jako pierwotne komórki efektorowe w eradykacji komórek nowotworowych w organizmie21,22. Badania nad różnymi guzami litymi konsekwentnie identyfikują limfocytopenię jako marker prognostyczny niekorzystnych wyników u pacjentów z nowotworami złośliwymi23,24. Warto zauważyć, że w badaniu klinicznym III fazy klinicznej grupy radioterapii onkologicznej 0617 EDRIC okazał się kluczowym wyznacznikiem kontroli guza i długoterminowego przeżycia wśród pacjentów poddawanych chemoradioterapii z powodu NDRP10 w stadium III. Podwyższone poziomy EDRIC były związane ze zmniejszoną liczbą limfocytów i neutrofili. Grossman i wsp.25 podobnie udokumentowali zmniejszenie liczby limfocytów krwi obwodowej podczas radioterapii w kilku guzach litych, w tym glejaku, raku trzustki, raku szyjki macicy, raku płuc i raku piersi, zgodnie z wynikami tego badania. W naszym badaniu EDRIC okazał się krytycznym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie liczby limfocytów, przy czym wyższe poziomy EDRIC istotnie korelowały z bardziej wyraźnymi spadkami liczby limfocytów krwi obwodowej (P < 0,01). Pomimo tego, że większość pacjentów otrzymywała jednocześnie lub sekwencyjną chemioterapię, EDRIC pozostał istotnym czynnikiem prognostycznym zmniejszenia liczby limfocytów. Co więcej, liczne dane potwierdzają związek między EDRIC a skutecznością leczenia i długoterminowym przeżyciem pacjentów. Przyszłe badania powinny mieć na celu potwierdzenie związku między EDRIC a rokowaniem. EDRIC stanowi wymierny czynnik ryzyka, a ograniczenie jego dawki może złagodzić uszkodzenia układu odpornościowego wywołane radioterapią, przyczyniając się do optymalizacji planowania leczenia i oferując potencjalną użyteczność kliniczną.

W tym badaniu model EDRIC okazał się cennym narzędziem do przewidywania zmniejszonej liczby limfocytów w LS-SCLC. EDRIC wykazywał korelacje z całkowitą dawką napromieniania i procentowym zmniejszeniem docelowej zmiany chorobowej. Po radioterapii zaobserwowano znaczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej, przy czym wyższe wartości EDRIC korelowały z wyraźniejszym zmniejszeniem liczby limfocytów. Chociaż badanie to przyniosło obiecujące wyniki, należy rozważyć kilka ograniczeń. Po pierwsze, ocena dawki promieniowania krążących limfocytów pozostaje niekompletna i obejmuje jedynie dawki dla płuc i serca. Niezbędna jest kompleksowa ocena obejmująca dawki dla innych napromienianych narządów, ponieważ przewiduje się, że krążące komórki odpornościowe będą służyć jako krytyczne narządy zagrożone podczas radioterapii, oferując cenne informacje na temat przewidywania skuteczności leczenia i rokowania. Po drugie, badanie to stanowi jednoośrodkową analizę retrospektywną z ograniczoną liczbą przypadków, bez kompleksowych danych do oceny skuteczności terapeutycznej i rokowania. Przyszłe badania mogą obejmować współpracę wieloośrodku, zwiększanie wielkości próby i wydłużanie czasu trwania obserwacji w celu walidacji wpływu wartości EDRIC na skuteczność leczenia i dostarczenia dowodów do podejmowania decyzji klinicznych.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Ta praca była wspierana przez Projekt Badawczy na poziomie uniwersyteckim Uniwersytetu Medycznego Ningxia (XM2022017).

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Tomograf komputerowySiemens HealthcareSOMATOM Force
Aparat MRISiemens HealthcareMAGNETOM Terra
Varian Clinac_IX Medyczny elektronowy akcelerator liniowySiemens HealthcareIX 

Bibliografia

  1. Oronsky, B., Reid, T. R., Oronsky, A., Carter, C. A. What's New in SCLC? A Review. Neoplasia. 19 (10), 842-847 (2017).
  2. Pike, L. R. G., et al. The impact of radiation therapy on lymphocyte count and survival in metastatic cancer patients receiving PD-1 immune checkpoint inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 103 (1), 142-151 (2019).
  3. Brahmer, J. R. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 31 (8), 1021-1028 (2013).
  4. Takeshima, T., et al. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF. Proc Natl Acad Sci U S A. 113 (40), 11300-11305 (2016).
  5. Yoon, S. W., et al. Per-fraction positional and dosimetric performance of prone breast tangential radiotherapy on Halcyon™ linear accelerator assessed with daily rapid kilo-voltage cone beam computed tomography: a single-institution pilot study. Radiat Oncol. 15 (1), 258(2020).
  6. Ladbury, C. J., Rusthoven, C. G., Camidge, D. R., Kavanagh, B. D., Nath, S. K. Impact of radiation dose to the host immune system on tumor control and survival for stage III non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 105 (2), 346-355 (2019).
  7. Schrek, R. Qualitative and quantitative reactions of lymphocytes to x rays. Ann N Y Acad Sci. 95, 839-848 (1961).
  8. Yovino, S., Kleinberg, L., Grossman, S. A., Narayanan, M., Ford, E. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  9. Jin, J. Y., et al. A framework for modeling radiation induced lymphopenia in radiotherapy. Radiother Oncol. 144, 105-113 (2020).
  10. Jin, J. Y., et al. Higher radiation dose to the immune cells correlates with worse tumor control and overall survival in patients with stage III NSCLC: A secondary analysis of RTOG0617. Cancers (Basel). 13 (24), 6193(2021).
  11. Lalić, N., et al. Invasive diagnostic procedures from bronchoscopy to surgical biopsy-optimization of non-small cell lung cancer samples for molecular testing. Medicina (Kaunas). 59 (10), 1723(2023).
  12. Cerra-Franco, A., et al. Predictors of nodal and metastatic failure in early stage non-small-cell lung cancer after stereotactic body radiation therapy. Clin Lung Cancer. 20 (3), 186-193 (2019).
  13. Venkatesulu, B. P., Mallick, S., Lin, S. H., Krishnan, S. A systematic review of the influence of radiation-induced lymphopenia on survival outcomes in solid tumors. Crit Rev Oncol Hematol. 123, 42-51 (2018).
  14. Upadhyay, R., et al. Risk and impact of radiation related lymphopenia in lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 157, 225-233 (2021).
  15. Chow, R., Simone, C. B. 2nd Radiation induced lymphopenia in head and neck cancer: The importance of rigorous statistical analysis, radiation field size, and treatment modality. Radiother Oncol. 170, 242(2022).
  16. Xu, H., et al. Lymphopenia during definitive chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: Association with dosimetric parameters and patient outcomes. Oncologist. 26 (3), e425-e434 (2021).
  17. Liu, Z., et al. Pivotal roles of tumor-draining lymph nodes in the abscopal effects from combined immunotherapy and radiotherapy. Cancer Commun (Lond). 42 (10), 971-986 (2022).
  18. Yovino, S., et al. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  19. Koukourakis, M. I., Giatromanolaki, A. Lymphopenia and intratumoral lymphocytic balance in the era of cancer immuno-radiotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 159, 103226(2021).
  20. Tang, C., et al. Acute phase response before treatment predicts radiation esophagitis in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 110 (3), 493-498 (2014).
  21. Dai, D., Tian, Q., Shui, Y., Li, J., Wei, Q. The impact of radiation induced lymphopenia in the prognosis of head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 168, 28-36 (2022).
  22. Damen, P. J. J., et al. The influence of severe radiation-induced lymphopenia on overall survival in solid tumors: A systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 111 (4), 936-948 (2021).
  23. Lin, Y. J., Kang, Y. M., Wu, Y. H., Chen, Y. W., Hu, Y. W. Lymphocytopenia and survival after whole-brain radiotherapy in patients with small-cell lung cancer. Thorac Cancer. 14 (14), 1268-1275 (2023).
  24. Suzuki, R., et al. Prognostic significance of total lymphocyte count, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio in limited-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 20 (2), 117-123 (2019).
  25. Grossman, S. A., et al. Survival in patients with severe lymphopenia following treatment with radiation and chemotherapy for newly diagnosed solid tumors. J Natl Compr Canc Netw. 13 (10), 1225-1231 (2015).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Redukcja limfocytówmodel EDRIClimfopeniaorgany krwiotwórczewielkość celu nowotworowegolimfocyty krwi obwodowej

Ten artykuł został opublikowany

Film wkrótce dostępny

Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.