Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Platforma wspomagająca podejmowanie decyzji medycznych do identyfikacji trombospondyny 1 w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby za pomocą analizy nacieków immunologicznych

742 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/67328

⸱

30 sierpnia 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Geriatric Cardiology, General Hospital of Southern Theater Command, 2Guangzhou Key Laboratory of Cardiac Rehabilitation, 3Branch of National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, Chinese PLA General Hospital, 4The First School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 5Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Cardiovascular Department/The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 6Department of Electronics & Communication Engineering, Mepco Schlenk Engineering College, 7Department of Teleinformatics Engineering, Federal University of Ceará

W tym artykule

Podsumowanie

To badanie badało związki między niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) a zawałem mięśnia sercowego (MI) poprzez koekspresję genów, identyfikując Trombospondynę 1 (THBS1) jako biomarker. Analiza infiltracji immunologicznej wykazała, że limfocyty T CD8 + i neutrofile są kluczowymi czynnikami, a THBS1 wykazuje potencjał jako narzędzie diagnostyczne dla NAFLD i MI.

Streszczenie

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) i zawał mięśnia sercowego (MI) to dwa główne obciążenia zdrowotne o znacznym rozpowszechnieniu i śmiertelności. Badanie to miało na celu zbadanie genów ulegających koekspresji, aby zrozumieć związek między NAFLD a MI oraz zidentyfikować potencjalne kluczowe biomarkery zawału mięśnia sercowego związanego z NAFLD przy użyciu bioinformatyki i uczenia maszynowego. Przeprowadzono analizę wzbogacenia funkcjonalnego, skonstruowano diagram sieci interakcji kobiałko-białko (PPI) oraz zastosowano techniki wektora nośnego z rekurencyjną eliminacją cech (SVM-RFE) oraz operatora najmniejszego bezwzględnego skurczu i selekcji (LASSO) w celu identyfikacji jednego genu o zróżnicowanej ekspresji (DEG), trombospondyny 1 (THBS1). THBS1 wykazał wysoką skuteczność w rozróżnianiu pacjentów z NAFLD (AUC = 0,981) i pacjentów z MI (AUC = 0,900). Analiza naciekania immunologicznego wykazała znacznie niższe limfocyty T CD8 + i wyższe poziomy neutrofili u pacjentów z NAFLD i MI. Limfocyty T CD8 + i neutrofile były skuteczne w odróżnianiu NAFLD / MI od zdrowych osób z grupy kontrolnej. Analiza korelacji wykazała, że THBS1 był dodatnio skorelowany z CCR (receptorem chemokinowym), klasą MHC (klasa głównych kompleksów zgodności tkankowej), neutrofilami, parazapaleniem i Tfh (pęcherzykowymi limfocytami T pomocniczymi) i ujemnie skorelowany z limfocytami T CD8 +, aktywnością cytolityczną i TIL (limfocyty naciekające nowotwór) u pacjentów z NAFLD i MI. THBS1 okazał się nowym biomarkerem do diagnozowania NAFLD/MI w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Wyniki wskazują, że limfocyty T CD8 + i neutrofile mogą służyć jako zapalne cechy immunologiczne do różnicowania pacjentów z NAFLD/MI od osób zdrowych.

Wprowadzenie

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest poważnym problemem zdrowia publicznego, którego częstość występowania wynosi 25%-30%1. Doniesiono, że częstość występowania NAFLD jest wysoka wśród pacjentów z cukrzycą2. Jednak znaczenie NAFLD u pacjentów bez cukrzycy nie jest jeszcze jasne. Badania sugerują, że NAFLD odgrywa niezależną rolę w patogenezie miażdżycy3,4. Ponadto metaanaliza wykazała, że NAFLD jest ściśle związana ze zwapnieniem tętnic wieńcowych, dysfunkcją śródbłonka i miażdżycą, a także stała się niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego5. Związek między NAFLD a chorobami sercowo-naczyniowymi nadal wymaga dalszych badań.

Zawał mięśnia sercowego (MI) jest katastrofalną chorobą, która zagraża zdrowiu i stanowi znaczne obciążenie ekonomiczne dla pacjentów i ich rodzin na całym świecie6. Zawał mięśnia sercowego jest również główną przyczyną zgonów pacjentów z NAFLD. Badanie kliniczne opublikowane w British Medical Journal wykazało, że ryzyko zawału mięśnia sercowego u pacjentów z NAFLD jest 1,17 razy większe niż u pacjentów bez NAFLD7,8. Niektóre badania zidentyfikowały szlaki molekularne, w tym stan zapalny, stres oksydacyjny i metabolizm lipidów, które przyczyniają się do związanego z NAFLD MI9,10,11. Jednak mechanizmy leżące u podstaw NAFLD i MI pozostają niejasne. Kluczowe znaczenie ma identyfikacja nowych biomarkerów związanych z rokowaniem w przypadku NAFLD i zawału serca.

Rosnące rozpowszechnienie NAFLD, które dotyka szeroki segment populacji, podkreśla istotny problem zdrowia publicznego, szczególnie biorąc pod uwagę jego związek z cukrzycą. Jednak wpływ NAFLD na pacjentów bez cukrzycy pozostaje słabo poznany. NAFLD bierze udział w patogenezie miażdżycy i jest uznawana za niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, ściśle związany ze zwapnieniem tętnic wieńcowych, dysfunkcją śródbłonka i miażdżycą. Pomimo tych powiązań, dokładne mechanizmy łączące NAFLD z chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego (MI), wymagają dalszych wyjaśnień. Wskaźnik zawału mięśnia sercowego jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności na świecie i stanowi znaczne obciążenie ekonomiczne. Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów z NAFLD jest znacznie wyższe niż u osób bez NAFLD, co podkreśla potrzebę głębszego zrozumienia szlaków molekularnych łączących te schorzenia. Chociaż sugeruje się, że stan zapalny, stres oksydacyjny i metabolizm lipidów są czynnikami przyczyniającymi się do tego, dokładne mechanizmy pozostają niejasne. Istnieje pilna potrzeba zidentyfikowania nowych biomarkerów, które mogą dostarczyć informacji na temat prognozowania i leczenia zawału serca związanego z NAFLD.

W związku z tym, w tym badaniu, zestawy danych mikromacierzy RNA dla NAFLD i MI zostały pobrane z National Center for Biotechnology Information-Gene Expression Omnibus (NCBI-GEO, patrz Tabela materiałów) w celu zidentyfikowania i przeanalizowania interakcji genów o zróżnicowanej ekspresji (DEG) między NAFLD i MI. Analiza wzbogacenia, budowa diagramu sieci interakcji białko-białko (PPI), wektor nośny - eliminacja cech rekurencyjnych (SVM-RFE), oraz algorytmy najmniejszego bezwzględnego operatora skurczu i selekcji (LASSO) zostały użyte do identyfikacji genów huba12,13,14,15,16,17,18,19. Przeprowadzono analizę naciekania immunologicznego w celu zbadania komórek odpornościowych u pacjentów z NAFLD i zawałem mięśnia sercowego. Ostatecznie metody te zostały zintegrowane, aby wyjaśnić związek między NAFLD i MI. Rysunek 1 ilustruje sekwencję projektową zastosowaną w tym badaniu. Łącząc bioinformatykę, uczenie maszynowe i analizę infiltracji immunologicznej, badanie to ma na celu przyczynienie się do opracowania nowatorskiej platformy wspomagającej podejmowanie decyzji medycznych.

Kluczowe wkłady tego artykułu to: (1) Identyfikacja genów o współekspresji: Badanie podkreśla związek między NAFLD i MI poprzez identyfikację genów o koekspresji, oferując głębsze zrozumienie molekularnych powiązań między tymi dwoma stanami. (2) Zastosowanie bioinformatyki i uczenia maszynowego: Wykorzystując techniki bioinformatyczne i uczenia maszynowego, w tym eliminację cech rekurencyjnych wektorów nośnych (SVM-RFE)17 i najmniejszy bezwzględny operator skurczu i selekcji (LASSO)19, badanie identyfikuje THBS1 jako gen o zróżnicowanej ekspresji. THBS1 wykazuje wysoką skuteczność w odróżnianiu pacjentów z NAFLD i MI od zdrowych osób z grupy kontrolnej. (3) Analiza naciekania immunologicznego: Badanie przeprowadza analizę naciekania immunologicznego, ujawniając znacznie niższe poziomy limfocytów T CD8 + i wyższe poziomy neutrofili u pacjentów z NAFLD i MI. (4) Analiza korelacji: Badania wykazują, że THBS1 jest dodatnio skorelowany z kilkoma czynnikami immunologicznymi, w tym CCR (receptor chemokiny), MHC klasy I (główny kompleks zgodności tkankowej klasy I), neutrofile, parazapalenie i komórki Tfh (pęcherzyki pomocnicze T). Jest ujemnie skorelowany z limfocytami T CD8 +, aktywnością cytolityczną i limfocytami naciekającymi nowotwór (TIL).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Szczegóły dotyczące baz danych, linków internetowych i oprogramowania/pakietów są wymienione w Tabeli Materiałów. Zastosowane parametry symulacji przedstawiono w tabeli 1.

1. Pobieranie zestawów danych mikromacierzy RNA

  1. Pobierz zestaw danych dotyczących zawału mięśnia sercowego (MI) GSE66360 z bazy danych NCBI-GEO.
  2. Pobierz zestaw danych dotyczących niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) GSE89632 z bazy danych NCBI-GEO.
  3. Upewnij się, że pobrane zestawy danych zawierają 49 próbek MI, 50 zdrowych kontrolek dla GSE66360, 39 próbek NAFLD i 24 kontrolki w dobrej kondycji dla GSE89632.

2. Identyfikacja stopni

  1. Wstępne przetwarzanie danych i identyfikacja DEG
    1. Załaduj zestawy danych do programu RStudio przy użyciu odpowiednich funkcji języka R.
    2. Wykorzystaj pakiet R limma, aby zidentyfikować DEGs12 z następującymi progami: P < 0.05P i | log FC | > 1.5.
    3. Użyj pakietów R pheatmap, ggplot2 i Venn, aby wygenerować mapy cieplne i diagramy Venna do wizualizacji DEGs.
  2. Tworzenie wizualizacji
    1. Użyj pheatmap, aby wygenerować mapy popularności DEP.
    2. Użyj ggplot2, aby utworzyć diagramy Venna pokazujące nakładanie się stopni DEG między NAFLD i MI.

3. Analiza wzbogacenia

  1. Wykonywanie analizy wzbogacania GO, KEGG i DO
    1. Załaduj DEG do pakietu języka R clusterProfiler13.
    2. Przeprowadź analizę wzbogacenia ontologii genów (GO), aby skategoryzować DEG na funkcje molekularne, procesy biologiczne i składniki komórkowe.
    3. Wykonaj analizę szlaku Encyklopedii Genów i Genomów z Kioto (KEGG), aby zmapować DEG na szlaki biochemiczne.
    4. Użyj analizy wzbogacenia ontologii choroby (DO), aby powiązać DEG z określonymi stanami klinicznymi.

4. Analiza PPI poprzez konstruowanie sieci PPI

  1. Użyj platformy internetowej STRING14, aby zbudować diagramy sieci interakcji białko-białko (PPI) dla co-DEG z wynikiem ufności 0,4.
  2. Wizualizacja sieci PPI za pomocą Cytoscape15.

5. Selekcja DEG centrum kandydatów poprzez zastosowanie algorytmów uczenia maszynowego

  1. Użyj algorytmów regresji SVM-RFE (Support Vector Machine-Recursive Feature Elimination) i LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) w RStudio, aby wybrać najbardziej odpowiednie DEGs16,17,18.
  2. Upewnij się, że SVM-RFE klasyfikuje i usuwa cechy iteracyjnie, podczas gdy LASSO regression19 stosuje regularyzację w celu zidentyfikowania rzadkiego zestawu DEGs.

6. Konstrukcja krzywej ROC do oceny wydajności diagnostycznej

  1. Użyj RStudio, aby przeprowadzić analizę krzywej ROC (Receiver Operating Characteristic)20.
  2. Oblicz pole pod krzywą (AUC) dla kluczowych współ-stopni.

7. Analiza infiltracji immunologicznej w celu zbadania infiltracji immunologicznej

  1. Wykonaj analizę wzbogacenia zestawu genów dla pojedynczej próbki (ssGSEA) przy użyciu pakietów R GSVA i GSEABase do analizy infiltracji immunologicznej w NAFLD i MI21.
  2. Porównaj względną liczebność typów komórek odpornościowych między próbkami NAFLD i MI a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

8. Analiza statystyczna

  1. Wykonuj wszystkie analizy statystyczne w programie RStudio.
  2. Zastosuj analizę korelacji Pearsona do zbadania wzorców koekspresji genów.
  3. Zapewnij istotność statystyczną za pomocą P < 0,05,
    UWAGA: Przed uruchomieniem protokołu upewnij się, że wszystkie pakiety oprogramowania i języka R są prawidłowo zainstalowane i zaktualizowane do najnowszych wersji.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Kluczowe wyniki proponowanego badania są przedstawione tutaj, obejmując różne analizy przeprowadzone w celu wyjaśnienia mechanizmów molekularnych leżących u podstaw NAFLD i MI.

Identyfikacja stopni <br /> W zbiorze danych GSE89632 76 genów regulowanych w górę i 20 genów regulowanych w dół zostało zidentyfikowanych jako NAFLD-DEG (Rysunek 2B,D), podczas gdy zestaw danych z GSE66360 ujawnił 118 genów regulowanych w górę i 8 w dół jako M...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Metoda opisana w tym badaniu ma znaczące implikacje dla badań nad mechanizmami molekularnymi leżącymi u podstaw NAFLD i MI. Identyfikując kluczowe biomarkery, takie jak THBS1, proponowany protokół oferuje potencjalne cele zarówno dla interwencji diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Podejście to można rozszerzyć na inne złożone choroby obejmujące wiele szlaków i odpowiedzi immunologicznych, ułatwiając odkrywanie nowych biomarkerów i celów terapeutycznych. Co więcej, integracja technik bioinformatycznych i uczenia maszy...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Podziękowania

To badanie było wspierane przez Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych Chin (nr 62271511, U21A200949), Fundację Yucai Szpitala Ogólnego Dowództwa Południowego Teatru Działań (2022NZC011), Projekt Programu Nauki i Technologii w Kantonie (2023A03J0170), Narodowe Centrum Badań Klinicznych Geriatrii (NCRCG-PLAGH-2023006) oraz Fundację Podstawowych i Stosowanych Badań Podstawowych i Stosowanych Guangdong (nr 2020A1515010288, nr 2021A1515220101).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
CytoscapeCytoscape Consortiumwersja 3.6.1Służy do wizualizacji sieci interakcji białko-białko (PPI)
MI dataset GSE66360 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).Baza danych NCBI-GEO -Do zbierania zestawów danych mikromacierzy RNA do analizy
Pakiet R clusterProfilerBioconductor -Używany do analiz wzbogacania GO, KEGG i DO
Pakiet R ggplot2CRAN&nbsp;-Służy do tworzenia diagramów Venna i innych wizualizacji
Pakiet R GSEABaseBioconductor -Używany w połączeniu z GSVA do analizy wzbogacenia zestawu genów
Pakiet R GSVABioconductor -Używany do analizy wzbogacania zestawu genów pojedynczej próbki (ssGSEA)
Pakiet R limmaBioconductor -Używany do identyfikacji genów o zróżnicowanej ekspresji (DEG)
Pakiet R pheatmapCRAN -Służy do generowania map cieplnych
Pakiet R vennCRAN -Służy do tworzenia diagramów Venna
Zestawy danych mikromacierzy RNA (GSE66360, GSE89632)NCBI-GEO -Publicznie dostępne zestawy danych mikromacierzy RNA używane do analizy
RStudioRStudio, PBCw wersji 1.4.1717Zintegrowane środowisko programistyczne dla
bazy danych R StringSTRING (www.string-db.org/) -Narzędzie online do budowy sieci PPI
,

Bibliografia

  1. de Alwis, N. M. W., Day, C. P. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears. J Hepatol. 48 (Suppl), S104-S112 (2008).
  2. Adams, L. A., Anstee, Q. M., Tilg, H., Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 66 (6), 1138-1153 (2017).
  3. Bhatia, L. S., Curzen, N. P., Calder, P. C., Byrne, C. D. Non-alcoholic fatty liver disease: A new and important cardiovascular risk factor. Eur Heart J. 33 (9), 1190-1200 (2012).
  4. Boddi, M., et al. Non-alcoholic fatty liver in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Eur J Clin Invest. 43 (4), 429-438 (2013).
  5. Oni, E. T., et al. A systematic review: Burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with non-alcoholic fatty liver; should we care. Atherosclerosis. 230 (2), 258-267 (2013).
  6. Reed, G. W., Rossi, J. E., Cannon, C. P. Acute myocardial infarction. Lancet. 389 (10070), 197-210 (2017).
  7. Stahl, E. P., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 73 (8), 948-963 (2019).
  8. Alexander, M., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults. BMJ. 367, 1934578X221093907(2019).
  9. Cobbina, E., Akhlaghi, F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)-pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Rev. 49 (2), 197-211 (2017).
  10. Pawlak, M., Lefebvre, P., Staels, B. Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 62 (3), 720-733 (2015).
  11. Katsiki, N., Mikhailidis, D. P., Mantzoros, C. S. Non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia: An update. Metabolism. 65 (8), 1109-1123 (2016).
  12. Ritchie, M. E., et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 43 (7), e47(2015).
  13. Yu, G., Wang, L. G., Han, Y., He, Q. Y. clusterProfiler: An R package for comparing biological themes among gene clusters. Omics. 16 (5), 284-287 (2012).
  14. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2021: Customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D605-D612 (2021).
  15. Sriroopreddy, R., Sajeed, R., Raghuraman, P., Sudandiradoss, C. Differentially expressed gene (DEG) based protein-protein interaction (PPI) network identifies a spectrum of gene interactome, transcriptome and correlated miRNA in nondisjunction Down syndrome. Int J Biol Macromol. 122, 1080-1089 (2019).
  16. Engebretsen, S., Bohlin, J. Statistical predictions with glmnet. Clin Epigenetics. 11, 123(2019).
  17. Ma, H., Ding, F., Wang, Y. A novel multi-innovation gradient support vector machine regression method. ISA Trans. 130, 343-359 (2022).
  18. Han, Y., Huang, L., Zhou, F. A dynamic recursive feature elimination framework (dRFE) to further refine a set of OMIC biomarkers. Bioinformatics. 37 (12), 2183-2189 (2021).
  19. Colombani, C., et al. Application of Bayesian least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) and BayesCπ methods for genomic selection in French Holstein and Montbéliarde breeds. J Dairy Sci. 96 (2), 575-591 (2013).
  20. Gamper, M., et al. Gene expression profile of bladder tissue of patients with ulcerative interstitial cystitis. BMC Genomics. 10 (1), 1-17 (2009).
  21. Hänzelmann, S., Castelo, R., Guinney, J. GSVA: Gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 14, 1-15 (2013).
  22. Valbusa, F., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of all-cause mortality in elderly patients admitted for acute heart failure. Int J Cardiol. 265, 162-168 (2018).
  23. Zhang, Q., et al. Identification of hub biomarkers of myocardial infarction by single-cell sequencing, bioinformatics, and machine learning. Front Cardiovasc Med. 9, 939972(2022).
  24. Zhang, Q., et al. 7-Hydroxyflavone alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats by regulating inflammation. Molecules. 27 (17), 5371(2022).
  25. Zhang, Q., Guo, Y., Zhang, D. Network pharmacology integrated with molecular docking elucidates the mechanism of wuwei yuganzi san for the treatment of coronary heart disease. Nat Prod Commun. 17 (1), 1934578X221093907(2022).
  26. Baenziger, N. L., Brodie, G., Majerus, P. W. A thrombin-sensitive protein of human platelet membranes. Proc Natl Acad Sci USA. 68 (2), 240-243 (1971).
  27. Zhang, N., Aiyasiding, X., Li, W. J., Liao, H. H., Tang, Q. Z. Neutrophil degranulation and myocardial infarction. Cell Commun Signal. 20 (1), 50(2022).
  28. Lawler, J. Thrombospondin-1 as an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. J Cell Mol Med. 6 (1), 1-12 (2002).
  29. Kaur, S., et al. Functions of thrombospondin-1 in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. 22 (9), 4570(2021).
  30. Asch, A. S., et al. Isolation of the thrombospondin membrane receptor. J Clin Invest. 79 (4), 1054-1061 (1987).
  31. Armstrong, L. C., Bornstein, P. Thrombospondins 1 and 2 function as inhibitors of angiogenesis. Matrix Biol. 22 (1), 63-71 (2003).
  32. Roberts, D. D., Isenberg, J. S. CD47 and thrombospondin-1 regulation of mitochondria, metabolism, and diabetes. Am J Physiol Cell Physiol. 321 (1), C201-C213 (2021).
  33. Emre, A., et al. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on myocardial perfusion in non-diabetic patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 116 (11), 1810-1814 (2015).
  34. Mouton, A. J., et al. Fibroblast polarization over the myocardial infarction time continuum shifts roles from inflammation to angiogenesis. Basic Res Cardiol. 114 (1), 1-16 (2019).
  35. Liu, Y., et al. Atherosclerotic conditions promote the packaging of functional microRNA-92a-3p into endothelial microvesicles. Circ Res. 124 (4), 575-587 (2019).
  36. Bai, J., et al. Thrombospondin 1 improves hepatic steatosis in diet-induced insulin-resistant mice and is associated with hepatic fat content in humans. EBioMedicine. 57 (1), 102-111 (2020).
  37. Wabitsch, S., et al. Metformin treatment rescues CD8+ T-cell response to immune checkpoint inhibitor therapy in mice with NAFLD. J Hepatol. 77 (4), 748-760 (2022).
  38. Dolejsi, T., et al. Adult T-cells impair neonatal cardiac regeneration. Eur Heart J. 43 (27), 2698-2709 (2022).
  39. Qin, Z., et al. Systemic immune-inflammation index is associated with increased urinary albumin excretion: a population-based study. Front Immunol. 13, 863640(2022).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Analiza bioinformatycznauczenie maszynowemaszyna wektorów nośnychoddziaływanie białko-białkogen różnicowo wyrażanylimfocyty T CD8+poziomy neutrofili

Ten artykuł został opublikowany

Film wkrótce dostępny

Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.