Hipertermia miejscowa w leczeniu brodawek

Podsumowanie

Tutaj prezentujemy protokół miejscowej hipertermii, nową i skuteczną terapię do leczenia brodawek. Pokazujemy również jego bezpieczeństwo i skuteczność jako niezależną metodę leczenia.

Streszczenie

Brodawki, łagodne proliferacje naskórka, są bezpośrednim wynikiem infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), szczególnie ukierunkowanej na keratynocyty w warstwie rogowej skóry. Rozwój brodawek jest najczęstszą manifestacją kliniczną HPV, przy czym najczęściej obserwowanymi typami są brodawki podeszwowe, kłykciny kończyste i brodawki zwykłe. Narośla te mogą być nieestetyczne, a czasem bolesne, wpływając na jakość życia osób dotkniętych chorobą. Chociaż dostępne są różne metody leczenia, od leków miejscowych po zabiegi chirurgiczne, trwa poszukiwanie leczenia, które jest zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, a jednocześnie minimalizuje inwazyjność. Jest to szczególnie ważne w przypadku populacji o podwyższonych czynnikach ryzyka, takich jak osoby z obniżoną odpornością. W klinicznej potrzebie minimalnie inwazyjnych metod leczenia, hipertermia miejscowa stała się obiecującą strategią terapeutyczną w leczeniu brodawek. Jak wykazano w różnych badaniach, hipertermia miejscowa jest skuteczna jako samodzielne leczenie, stanowiąc cenną alternatywę dla pacjentów poszukujących mniej inwazyjnych opcji terapeutycznych.

Wprowadzenie

Brodawki, które są łagodnymi proliferacjami naskórka, są bezpośrednim wynikiem infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), szczególnie ukierunkowanej na keratynocyty w warstwie rogowej skóry¹. Najczęściej objawiają się klinicznie powstawaniem brodawek, w tym brodawek podeszwowych, brodawek narządów płciowych i brodawek zwykłych². Brodawki są zazwyczaj łagodne z natury i chociaż czasami ulegają spontanicznemu ustąpieniu³, znaczna liczba osób woli je usunąć głównie ze względu na dyskomfort, jaki powodują, lub zakłopotanie społeczne⁴.

Do leczenia brodawek zastosowano różne podejścia terapeutyczne, w tym laseroterapię, leczenie przeciwwirusowe, leki antymitotyczne i immunoterapie⁵. Jednak zabiegom tym często towarzyszą działania niepożądane, takie jak ból, krwawienie, wtórne infekcje i owrzodzenie⁶. W związku z tym istnieje pilne zapotrzebowanie na metody leczenia, które zapewniają większe bezpieczeństwo, skuteczność i minimalną inwazyjność, szczególnie w szczególnych populacjach, w tym u osób starszych, dzieci i kobiet w ciąży, a także w określonych miejscach anatomicznych, takich jak okolica odbytu i srom.

Wychodząc naprzeciw zapotrzebowaniu na skuteczne i minimalnie inwazyjne metody leczenia, hipertermia miejscowa stała się obiecującą strategią terapeutyczną. Hipertermia została skutecznie wykorzystana w leczeniu niektórych nowotworów⁷, i istnieją liczne badania, które wykazały skuteczność miejscowej hipertermii w leczeniu brodawek, przynosząc bardzo zadowalające wyniki^8,9. Zastosowane tutaj urządzenie do hipertermii oferuje szereg konfigurowalnych ustawień, w tym regulowane poziomy i tryby, zaprojektowane z myślą o różnych potrzebach terapeutycznych. Ogólnym celem tego urządzenia do hipertermii jest zapewnienie nieinwazyjnego, bezpiecznego i skutecznego podejścia do leczenia brodawek, które jest odpowiednie dla szerokiego zakresu populacji pacjentów, w tym tych, którzy nie są kandydatami do bardziej inwazyjnych procedur.

Ta technika stosowania miejscowej hipertermii w przypadku brodawek związanych z HPV znajduje się w rosnącej literaturze, która bada rolę ciepła w modulowaniu funkcji komórek odpornościowych. Opiera się na poprzednim badaniu, w którym ustalono znaczenie komórek Langerhansa w odpowiedzi immunologicznej na infekcje skóry i jak można przywrócić ich równowagę poprzez kontrolowane zastosowanie ciepła¹⁰.

Osoby z rozpoznanymi brodawkami związanymi z HPV, takimi jak brodawki pospolite, podeszwowe lub genitalne, i które przestrzegają zaleceń lekarskich, są uważane za odpowiednich kandydatów do leczenia hipertermii miejscowej. Chociaż ciąża nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, pacjentki w ciąży muszą być świadome związanego z tym ryzyka i muszą wyrazić świadomą zgodę na kontynuowanie leczenia¹¹. Zabieg ten nie jest zalecany dla osób ze zmianami okołogałkowymi, ropnymi infekcjami, skłonnością do ciężkich blizn, zaburzeniami krzepnięcia lub znaną nadwrażliwością na światło. Ponadto pacjenci z brodawkami w pobliżu guzów nie są kandydatami, ponieważ może to sugerować leżący u podstaw proces nowotworowy.

Protokół

Uzyskano świadomą zgodę od wszystkich uczestników, a protokół leczenia został zatwierdzony przez Komisję Etyki Pierwszego Szpitala Stowarzyszonego Uniwersytetu Medycznego w Chongqing.

1. Wybór pacjenta

1. Należy stosować następujące kryteria włączenia, aby uwzględnić pacjentów, u których wyraźnie rozpoznano zakażenie HPV w brodawce zwyczajnej, brodawce podeszwowej lub kłykcinach kończystych; produkt jest wskazany dla pacjentów, którzy są w stanie przestrzegać zaleceń lekarskich udzielonych przez lekarza. Upewnij się, że pacjenci mogą przestrzegać przepisanych schematów leczenia i przestrzegać zaleceń medycznych podczas terapii, aby osiągnąć optymalne wyniki.
   1. Ciąża nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do zabiegu. Przed terapią ujawnij potencjalne zagrożenia, takie jak krwotok z pochwy, samoistne poronienie, obumarcie płodu i wady wrodzone. Świadoma zgoda musi zostać uzyskana po tym, jak pacjent zrozumie to ryzyko.
2. Stosuj następujące kryteria wykluczenia: Nie należy stosować interwencji terapeutycznych bezpośrednio na zmiany skórne w okolicy gałki ocznej. Unikaj leczenia zmian skórnych charakteryzujących się ropnymi infekcjami. Nie należy leczyć pacjentów, którzy charakteryzują się skłonnością do ciężkiego tworzenia blizn keloidowych lub przerostowych. Należy powstrzymać się od leczenia pacjentów, u których zdiagnozowano znaczne upośledzenie mechanizmów krzepnięcia krwi. Nie należy kontynuować leczenia u pacjentów wykazujących udokumentowaną reakcję nadwrażliwości na światło, specyficzną dla długości fal światła czerwonego. Nie należy leczyć brodawek, które współistnieją z miejscowymi guzami skóry.

2. Docelowy wybór zmian skórnych

1. W przypadku indywidualnej zmiany skórnej dostosuj kąt i wysokość zgodnie z potrzebami i zastosuj ukierunkowane leczenie bezpośrednio na zmianę (Rysunek 1).
2. W przypadku zmian mnogich należy wybrać zmianę, która jest stosunkowo duża, płaska i nadaje się do prostopadłego napromieniania. Terminologia zmiana docelowa odnosi się do zmiany wybranej do ekspozycji na hipertermię, podczas gdy zmiany niewybrane do napromieniania są określane jako zmiany niedocelowe.
3. Aby uchronić pacjenta przed potencjalnymi szkodami lub dyskomfortem podczas procesu terapeutycznego, należy unikać wrażliwych obszarów. Obejmuje to między innymi obszar okołogałkowy. Zwrócenie szczególnej uwagi na te obszary jest niezbędne, aby zapewnić pacjentowi bezpieczeństwo i komfort przez cały czas trwania zabiegu.
4. Wybór nowych punktów docelowych: W przypadkach, gdy pierwotny punkt docelowy został rozwiązany, ale pozostały inne brodawki, należy zastosować kryteria opisane powyżej, aby wybrać nową zmianę docelową, zapewniając spójność w podejściu do leczenia.

3. Leczenie hipertermią

1. Włącz wyłącznik zasilania. Upewnij się, że urządzenie jest podłączone do źródła zasilania i ustaw przełącznik w pozycji włączonej. Po włączeniu zasilania na ekranie operacyjnym urządzenia pojawia się wyświetlacz. Maszyna pozwala na leczenie jednego pacjenta na raz, a poniżej przedstawiono konkretne kroki operacji.
2. Uzyskaj dostęp do formularza rejestracyjnego: Przejdź do modułu rejestracji w interfejsie maszyny. Wprowadź podstawowe informacje o pacjencie, wprowadzając w odpowiednie pola następujące dane: imię i nazwisko, płeć, wiek, lokalizacja zmiany skórnej, rozmiar zmiany skórnej i liczba zmian skórnych.
3. Głowica zabiegowa tego urządzenia jest wyposażona w zintegrowaną kamerę, która umożliwia fotografowanie poprzez proste ustawienie głowicy zabiegowej nad dotkniętym obszarem. Aby zrobić zdjęcie zmiany, kliknij przycisk Przechwyć lub Zdjęcie na ekranie.
4. Wybór poziomu: Urządzenie oferuje szereg ustawień temperatury i trybów pracy, aby zaspokoić różne potrzeby terapeutyczne. Wybierz jeden z dziewięciu poziomów temperatury, zaczynając od 40 °C na poziomie 1 i zwiększając do 46 °C na poziomie 9 (Rysunek 2A).
5. Wybór trybu: Wybierz odpowiedni tryb leczenia z opcji dostępnych przez urządzenie w oparciu o stan pacjenta i plan leczenia (Rysunek 2B). Standardowy protokół sugeruje rozpoczęcie od poziomu 5, trybu drugiego, ale konieczne jest dostosowanie temperatury w oparciu o informacje zwrotne od pacjenta.
   UWAGA: Jeśli pacjent odczuwa łagodne, tolerowane uczucie podobne do ukłuć szpilkami, leczenie można kontynuować. Jeśli jednak przed osiągnięciem wyznaczonej temperatury odczuwany jest intensywny dyskomfort, poziom ten należy natychmiast obniżyć, aby zapobiec urazom, takim jak oparzenia i pęcherze. Z drugiej strony, jeśli pacjent odczuwa tylko tolerowane, przerywane kłucie w ustawionej temperaturze, można bezpiecznie kontynuować leczenie.
   1. Tryb pierwszy: Ten tryb zwiększa temperaturę o 1 °C co 3 minuty, przy czym każdy impuls trwa 10 s.
   2. Tryb drugi: Jest podobny do trybu pierwszego, ale każdy impuls trwa 20 sekund, zapewniając dłuższą ekspozycję na podwyższoną temperaturę.
   3. Tryb trzeci: Ten tryb przyspiesza wzrost temperatury do 2 °C na impuls, przy czym każdy impuls utrzymuje się przez 20 s, utrzymując stały 3-minutowy odstęp między impulsami.
   4. Aby rozpocząć zabieg, należy skonfigurować ustawienia urządzenia do trybu drugiego na poziomie 5 (co odpowiada temperaturze 43 °C). Ta konfiguracja została ustalona^12,13 jako optymalny punkt wyjścia do terapii pacjenta, zapewniając równowagę między skutecznością a komfortem pacjenta. Odpowiedni poziom leczenia może się znacznie różnić u poszczególnych osób, przy czym tolerancja pacjenta odgrywa kluczową rolę w jego określaniu.
6. Ustaw czas trwania zabiegu: Aby zapewnić optymalną skuteczność zabiegu, ustaw czas trwania naświetlania na minimum 30 minut dla każdej sesji. Te zalecane ramy czasowe mają kluczowe znaczenie dla osiągnięcia pożądanych wyników terapeutycznych.
7. Pomóż pacjentowi w prawidłowym ustawieniu. Poprowadź pacjenta do wygodnej i stabilnej pozycji, która pozwala na skuteczne leczenie bez dyskomfortu.
8. Ręcznie wyreguluj ramię mechaniczne z grubsza. Użyj ręcznych elementów sterujących, aby ustawić ramię mechaniczne mniej więcej nad leczonym obszarem, upewniając się, że znajduje się we właściwym ogólnym sąsiedztwie.
   UWAGA: Urządzenie zabiegowe zostało zaprojektowane z myślą o łatwości użytkowania, wymagając jedynie, aby głowica zabiegowa była zorientowana ogólnie w okolice zmiany. Na przykład, jeśli zmiana skórna znajduje się na dłoni, głowicę zabiegową należy delikatnie ustawić w pobliżu ogólnego obszaru zmiany na dłoni, a następnie dokonać precyzyjnych regulacji w celu dokładnego celowania.
9. Dostrój ramię mechaniczne za pomocą przełącznika krzyżowego. Zachowaj standardową odległość 5 cm między głowicą urządzenia a zmianą.
   1. Maszyna wyposażona jest w wyłącznik krzyżowy, który ułatwia regulację ramienia mechanicznego połączonego z głowicą napromieniującą. Początkowo głowica naświetlająca emituje dwie wiązki światła pod określonym kątem, w wyniku czego powstają dwie oddzielne plamki świetlne. Manipuluj przełącznikiem krzyżowym, a te dwie plamki świetlne będą stopniowo łączyć się w jedną, okrągłą plamkę. Gdy plamki zbiegną się w jeden, okrągły punkt, oznacza to, że odległość jest optymalna i można rozpocząć napromienianie.
10. Rozpocząć proces napromieniania. Po prawidłowym ustawieniu ramienia mechanicznego kliknij przycisk Start, aby rozpocząć sesję zabiegową.
11. Monitorowanie zabiegu: Podczas zabiegu należy oceniać komfort pacjenta co 2-3 minuty i odpowiednio dostosować intensywność zabiegu. W przypadku zauważenia nietolerancji należy natychmiast zmniejszyć intensywność, aby zapobiec powstawaniu pęcherzy. Poproś pacjentów, aby korzystali z dzwonka przywoławczego przy łóżku w przypadku jakiegokolwiek dyskomfortu; Personel powinien szybko reagować na potrzeby i zapewniać bezpieczeństwo.
    UWAGA: Aby zagwarantować, że temperatura osiągnie wyznaczoną wartość zadaną bez jej przekraczania, głowica emisyjna źródła światła jest wyposażona w zintegrowany czujnik temperatury. Czujnik ten w sposób ciągły monitoruje temperaturę, porównuje ją z ustawioną wartością i automatycznie dostosowuje moc wyjściową, aby utrzymać temperaturę leczenia blisko wartości zadanej, nie przekraczając jej. Dodatkowo temperatura w czasie rzeczywistym jest natychmiast wyświetlana na ekranie. Aby zapewnić optymalne wyniki leczenia, kluczowe jest przeprowadzanie częstych kontroli położenia plamki świetlnej oraz odległości okna emisyjnego urządzenia od brodawek.
    1. W przypadku ruchu pacjenta, który wpływa na skupienie zabiegu, urządzenie jest zaprojektowane tak, aby automatycznie wyzwalać alarm. Po alarmie personel powinien niezwłocznie zająć się pacjentem, aby pomóc w zmianie pozycji bez konieczności ręcznego wstrzymywania zabiegu. Urządzenie zatrzyma się automatycznie po wyzwoleniu alarmu.
    2. Po zmianie pozycji pacjenta i pomyślnym przywróceniu ostrości przez urządzenie, leczenie będzie automatycznie kontynuowane bez ręcznej interwencji, zapewniając minimalne zakłócenia procesu terapeutycznego.
12. Zakończenie leczenia: Pozostały czas będzie wyświetlany w sposób ciągły podczas procesu leczenia. Po osiągnięciu ustawionego czasu trwania panel sterowania urządzenia automatycznie powróci do głównego interfejsu, sygnalizując zakończenie zabiegu. Po zabiegu zresetuj ramię mechaniczne do pierwotnej pozycji. Upewnij się, że jest całkowicie schowany i gotowy do następnej sesji lub przechowywania. Poinformuj pacjenta o jego następnej wizycie zabiegowej.

4. Plan leczenia

1. Konkretny protokół terapeutyczny jest zilustrowany na Rysunek 3. Zazwyczaj początkowy okres leczenia trwa od 15 ± 3 dni, podczas których zmiany docelowe i niedocelowe nie wykazują szczególnie istotnych zmian. Upewnij się, że okres leczenia wynosi około 15 dni, z dopuszczalną zmianą ± 3 dni.
2. Po 2-tygodniowej fazie początkowej rozpocznij intensywną fazę leczenia, z zabiegami podawanymi raz w tygodniu przez łącznie 10 kolejnych tygodni. Następnie należy kontynuować leczenie z tą samą częstotliwością, aż do momentu zaobserwowania wyraźnych zmian w zmianach niedocelowych. Następnie należy zmniejszyć leczenie do raz w miesiącu lub raz na dwa miesiące, aż zmiany niedocelowe wykażą zauważalne zmiany, takie jak zniknięcie niektórych brodawek, pojawienie się charakterystycznych apoptotycznych martwiczych plam w środku brodawek lub znaczne zmniejszenie wielkości brodawek, wskazujące na remisję.
3. Monitoruj zmiany niedocelowe pod kątem znaczących zmian, w tym częściowej regresji brodawek, pojawienia się charakterystycznych apoptotycznych nekrotycznych czarnych plam w centrach zmian i znacznego zmniejszenia wielkości brodawek. Po zaobserwowaniu tych zmian należy dostosować częstotliwość leczenia do raz na 1-2 miesiące, aż do osiągnięcia pełnego wyzdrowienia.
4. Po początkowym okresie 2-3 minut w celu oceny tolerancji pacjenta, należy dostosować intensywność leczenia zgodnie z zaobserwowaną odpowiedzią.

5. Środki ostrożności

1. W przypadkach, gdy pacjent wykazuje nadwrażliwość na początkową krótkotrwałą ekspozycję, należy natychmiast zmniejszyć intensywność leczenia, aby zminimalizować ryzyko powstania pęcherzy.
2. Utrzymuj każdą sesję leczenia przez 30 minut, zapewniając stałe prostopadłe napromienianie skierowane na docelową zmianę przez cały czas jej trwania.
3. Aby zapewnić indukcję odpowiedzi immunologicznej, należy zadecydować o wyborze modalności i intensywności od pacjenta odczuwającego łagodne uczucie kłucia.
4. Jeśli dojdzie do powstania pęcherza, należy go odpowiednio opatrzyć i wznowić leczenie po całkowitym ustąpieniu pęcherzy.
5. Stosowanie hipertermii jest przeciwwskazane w przypadku obszarów skóry z otwartymi ranami.
6. Zacznij od hipertermii, a jeśli to konieczne, zapewnij leczenie farmakologiczne. Jeśli początkowy wynik leczenia jest niezadowalający, należy uzupełnić hipertermię miejscową dodatkowymi zabiegami, w tym miejscowymi lekami przeciwwirusowymi, takimi jak imikwimod. Ta kombinacja może poprawić wskaźniki wyleczeń i może skrócić czas leczenia lekami miejscowymi.
7. Upewnij się, że wybór brodawek do leczenia hipertermią jest ukierunkowany na obszary, które są stosunkowo płaskie i ułatwiają prostopadłe napromienianie.

Wyniki

Wiele szpitali przyczyniło się do serii badań nad terapeutycznymi efektami hipertermii. Badania te obejmują jednoramienne kliniczne badania obserwacyjne, badania kontrolowane placebo i analizy porównawcze z krioterapią, a wyniki są publikowane w różnych artykułach^13,14,15. Okazało się, że hipertermia wiązała się również ze zmniejszeniem bólu podczas leczenia, co miało porównywalne efekty terapeutyczne do leczenia konwencjonalnego, a w niektórych przypadkach nawet wyższą skuteczność^13,14. Warto zauważyć, że nie tylko nastąpiła regresja zmian docelowych w miejscach napromieniowanych, ale także nastąpiła znaczna regresja zmian niedocelowych w miejscach nienapromieniowanych. Co więcej, w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem, nastąpiło wyraźne zmniejszenie poziomu bólu¹⁵, co może potencjalnie poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i ogólne wrażenia z leczenia.

Nasze badanie wykazało, że leczenie hipertermią doprowadziło do całkowitego ustąpienia brodawek podeszwowych u 13 z 21 pacjentów (59,1%), z częściową remisją zaobserwowaną u 8 (38,1%)¹⁴. Podstawowym zdarzeniem niepożądanym podczas zabiegu było łagodne uczucie pieczenia, przy minimalnej obserwacji innych działań niepożądanych. Powstawanie pęcherzy stwierdzono u dwóch pacjentów w miejscach leczenia. Dane demograficzne i charakterystyka kliniczna 21 pacjentów, u których uzyskano ustąpienie objawów, przedstawiono w Tabeli 1. Ponadto nie stwierdzono nawrotu zmian u 13 klinicznie wyleczonych pacjentów w okresie obserwacji. Wyniki te zestawiono ze średnimi wskaźnikami wyleczeń z kompleksowego przeglądu¹⁶, w badaniu badano różne metody leczenia, w tym imikwimod 5% w kremie, chirurgię laserową, krioterapię, usunięcie chirurgiczne oraz placebo lub brak leczenia. Nasze badania wskazują, że skuteczność naszej metody jest porównywalna ze skutecznością imikwimodu w kremie 5%, chirurgii laserowej, usunięcia chirurgicznego i placebo lub braku leczenia, ale jest gorsza od skuteczności krioterapii. Chociaż wskaźniki wyleczalności hipertermii nie są lepsze niż w przypadku konwencjonalnych metod leczenia, jest ona godna uwagi ze względu na jej minimalnie inwazyjny charakter, powodując mniej bólu i uszkodzenia tkanek.

Ponadto, nasze badanie szczególnie podkreśla niski wskaźnik nawrotów związanych z hipertermią; nie było nawrotu zmian u 13 klinicznie wyleczonych pacjentów podczas ostatniej obserwacji. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że leczenie hipertermią wykazało zbawienne działanie zarówno na celowane, jak i niecelowane zmiany skórne u osób z rozległymi brodawkami skórnymi. Obserwacja ta podkreśla potencjał hipertermii w zakresie przynoszenia ogólnoustrojowych korzyści terapeutycznych, promując regresję nie tylko zmian, które zostały bezpośrednio poddane leczeniu, ale także tych, które były anatomicznie odrębne i nieleczone¹⁴.

Nasze obserwacje kliniczne pokazują, że leczenie hipertermią doprowadziło do wyraźnej poprawy we wszystkich typach brodawek, niezależnie od ich lokalizacji czy liczby obecnych zmian (Rysunek 4). Rysunek 4A przedstawia wygląd brodawek podeszwowych przed rozpoczęciem leczenia. Natomiast Rysunek 4B ilustruje całkowitą remisję obserwowaną miesiąc po zastosowaniu hipertermii miejscowej. Rysunek 4C, D przedstawia transformację kłykcin kończystych sromu ze stanu przed leczeniem do stanu po leczeniu, z pełnym ustąpieniem zmian skórnych osiągniętym 1 miesiąc po rozpoczęciu terapii. Rysunek 4E,F przedstawia kłykciny kłykcin prącia w stanie przed leczeniem, a Rysunek 4G,H pokazuje całkowitą regresję zmian po 1 miesiącu. U pacjenta z rozległymi brodawkami odbytu i narządów płciowych obejmującymi zarówno okolice narządów płciowych, jak i odbytu, z naciskiem na brodawki narządów płciowych jako główny obszar leczenia (Ryc. 4I), wstępne wyniki po 1 miesiącu (Figura 4J) nie wykazały znaczącej poprawy zmian skórnych, której towarzyszył rozwój rumienia w miejscach docelowych. Jednak po 2 miesiącach leczenia (Ryc. 4K) zauważalne było zmniejszenie brodawek zarówno w okolicy odbytu, jak i sromu, pomimo utrzymującego się rumienia. Pod koniec 3-miesięcznego okresu leczenia (Ryc. 4L) wszystkie brodawki całkowicie ustąpiły, a rumień wywołany hipertermią w miejscach leczenia ustąpił. W szczególności ujawniają one intrygujące zjawisko jednoczesnego usuwania zmian docelowych i niedocelowych, w tym spontaniczne gojenie się nieleczonych zmian okołoodbytniczych w złożonym przypadku narządów płciowych.

Rysunek 1: Napromieniowanie zmiany. Dostosuj kąt brodawek podeszwowych i rozpocznij naświetlanie po aktywacji urządzenia do hipertermii. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Ustawienia temperatury i tryby pracy urządzenia do termoterapii. (A) Maszyna oferuje dziewięć regulowanych poziomów temperatury, z których każdy odpowiada określonemu ustawieniu temperatury w następujący sposób: Poziom 1: 40 °C; Poziom 2: 40,8 °C; Poziom 3: 41,5 °C; Poziom 4: 42,3 °C; Poziom 5: 43 °C; Poziom 6: 43,8 °C; Poziom 7: 44,5 °C; Poziom 8: 45,3 °C; Poziom 9: 46,0 °C. (B) Urządzenie posiada trzy tryby do dostosowywania temperatury i czasu ekspozycji. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 3: Leczenie hipertermii miejscowej. Plan leczenia składa się z trzech faz: fazy leczenia pierwotnego, fazy intensywnej i fazy obserwacji. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 4: Porównanie leczenia hipertermią miejscową przed i po zabiegu. (A) Brodawki podeszwowe przed zabiegiem. (B) Jeden miesiąc po leczeniu hipertermią miejscową (całkowita remisja). (C) Kłykciny kłykcin kończystych sromu przed leczeniem. (D) Zmiany skórne całkowicie ustąpiły po 1 miesiącu leczenia. (E, F) Kłykciny kłykcin prącia acuminata przed leczeniem. (G, H) Zmiany skórne całkowicie ustąpiły po 1 miesiącu kuracji. (I) Pacjent zgłosił się z rozległymi kłykcinami kończystymi wpływającymi na okolice narządów płciowych i odbytu, z brodawkami narządów płciowych wyznaczonymi jako główny obszar docelowy leczenia. (J) Po 1 miesiącu leczenia nie nastąpiła znacząca poprawa zmian skórnych, a w miejscach docelowych rozwinął się rumień. (K) Po 2 miesiącach leczenia, chociaż rumień w miejscach leczenia utrzymywał się, brodawki zarówno w okolicy odbytu, jak i sromu wykazały znaczne zmniejszenie. (L) Po 3 miesiącach leczenia mnogie brodawki osiągnęły całkowite ustąpienie, a reaktywny rumień hipertermii w napromienianych miejscach ustąpił. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

zmienna	Grupa odpowiedzi (n=21)
Mediana wieku (QS)	32 lat (26,5, 43,5)
Płeć (Mężczyzna/%)	11/52,4%
Mediana czasu trwania (QS)	12 (3,24)
Mediana liczbowa (QS)	5 (1,26,5)
Mediana średnicy (QS)	8 mm (4,15)
Średni czas obserwacji	4,6 miesiąca
Remisja (tak/%)	8/38,1%
Poprzednie leczenie (tak/%)	9/42,9%

Tabela 1: Dane demograficzne i charakterystyka kliniczna pacjentów (N=21). Ta tabela została zmodyfikowana z¹⁴.

Dyskusja

Brodawki podeszwowe, kłykciny kończyste i brodawki zwykłe obejmują objawy śluzówkowo-skórne wynikające z zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV); Zmiany te mogą objawiać się pojedynczymi zmianami skórnymi lub, częściej, zmianami mnogimi¹⁷.

W ramach ciągłych wysiłków na rzecz opanowania brodawek wywołanych przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) wdrożono różnorodny wachlarz strategii terapeutycznych. Należą do nich metody destrukcyjne, środki wirusobójcze, związki antymitotyczne i podejścia immunoterapeutyczne. Pomimo ich różnego stopnia powodzenia, gdy są stosowane pojedynczo lub w połączeniu, terapie te często wiążą się z działaniami niepożądanymi, takimi jak ból, krwawienie, wtórne infekcje i owrzodzenia, co podkreśla potrzebę mniej inwazyjnych i skuteczniejszych opcji leczenia¹⁸.

Pojawienie się hipertermii wprowadziło obiecującą alternatywę dla obecnego krajobrazu terapeutycznego. Od czasu pierwszej propozycji w 1992 roku, hipertermia była szeroko badana i wielokrotnie wykazano, że jest skuteczna w leczeniu brodawek¹⁹. Warto zauważyć, że analiza porównawcza przeprowadzona 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia wykazała, że 54,5% pacjentów leczonych hipertermią osiągnęło całkowite usunięcie zmian chorobowych. Wynik ten znacznie przekroczył 27,2% wskaźnik klirensu obserwowany w grupie krioterapii w badaniu, które obejmowało 35^{uczestników.}

Temperatura staje się kluczowym czynnikiem wpływającym na skuteczność leczenia brodawek wywołanych przez HPV za pomocą hipertermii, przy czym różne temperatury mogą prowadzić do różnych wyników terapeutycznych²⁰. Badanie wykazało, że zastosowanie miejscowej hipertermii w temperaturze 44 °C do pojedynczej zmiany może spowodować jednoczesne ustąpienie nieleczonych brodawek podeszwowych u 59,1% pacjentów, co podkreśla ogólnoustrojowe skutki leczenia²¹. Jednak zgłoszone wskaźniki wyleczeń z hipertermii wykazują znaczną niejednorodność między badaniami.

Maksymalna tolerowana temperatura obróbki termicznej wynosi 46 °C. Jest to oparte na wstępnych obserwacjach klinicznych, które wskazują, że temperatury przekraczające 46 °C mogą prowadzić do urazów skóry, takich jak pęcherze i pęcherze.

W związku z tym określenie optymalnej temperatury terapeutycznej jest niezmiennie centralnym punktem wysiłków badawczych. Skuteczność zgłoszona w tych poprzednich badaniach odpowiada wskaźnikom sukcesu terapeutycznego obserwowanym w naszych obserwacjach klinicznych, co sugeruje spójność w różnych warunkach badawczych 13,14,15. Analiza porównawcza przeprowadzona kilka miesięcy po leczeniu nie wykazała istotnej różnicy w szybkości usuwania docelowych zmian między hipertermią a krioterapią, jak donoszą Qi i ^wsp.15. Jednak istotną przewagę w hipertermii zaobserwowano w usuwaniu zmian niedocelowych w porównaniu z krioterapią¹⁵. Oprócz doskonałej skuteczności w usuwaniu zmian niedocelowych, hipertermia wiązała się również ze zmniejszeniem bólu podczas leczenia. Pacjenci, którzy przeszli krioterapię, doświadczyli znacznie wyższych ocen bólu w wizualnej skali analogowej (VAS) niż ci leczeni hipertermią, przy czym różnica ta była statystycznie istotna¹⁵. W 3-miesięcznym badaniu przeprowadzonym przez Wei i wsp., hipertermia wykazała znacznie wyższy wskaźnik wyleczenia niż grupa^{kontrolowana placebo 13}. Co więcej, ostatnie badania Chena nie wykazały nawrotu zmian u klinicznie wyleczonych pacjentów po końcowej obserwacji, co sugeruje potencjał hipertermii do^{zmniejszenia częstości} nawrotów.

Aby zapobiec występowaniu pęcherzy, ważne jest, aby zrozumieć warunki, które mogą prowadzić do powstawania pęcherzy. W badaniu przeprowadzonym przez Qi i wsp. zaobserwowano, że u 2 z 44 pacjentów pojawiły się pęcherze¹⁵. Stwierdzono, że pęcherze są bardziej prawdopodobne, gdy światło jest skoncentrowane na bardzo małych brodawkach, co prowadzi do bezpośredniej ekspozycji zdrowej powierzchni skóry lub u pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na światło. Dlatego sugeruje się, aby zdecydować się na terapię termiczną w przypadku większych zmian, ponieważ mniejsze, takie jak brodawki nitkowate, mogą nie być odpowiednie dla tego podejścia do leczenia^13,15.

Szeroko zakrojone badania poświęcono zrozumieniu mechanizmów terapeutycznych hipertermii w usuwaniu brodawek. Skuteczność hipertermii jest szczególnie godna uwagi ze względu na jej podwójną rolę: indukuje ona specyficzną odpowiedź immunologiczną przeciwko zmianom zakażonym HPV, które są niezbędne zarówno do samoregresji, jak i wspomaganego leczeniem usuwania brodawek, a także prowadzi do ulgi zarówno w docelowych napromieniowanych, jak i nienapromienianych zmianach skórnych^13,15. To ukierunkowane podejście nie tylko odnosi się do leczonej zmiany, ale ma również implikacje ogólnoustrojowe; Reakcja immunologiczna zainicjowana przez leczenie pojedynczej zmiany może rozszerzyć się na zmiany niedocelowe lub odległe. Ten szerszy efekt przypisuje się ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez miejscowe zastosowanie hipertermii. W rezultacie, zmiany, które nie były bezpośrednio leczone, mogą również ulegać regresji lub osiągnąć całkowite ustąpienie, co podkreśla potencjał hipertermii w zakresie kompleksowego leczenia mnogich brodawek 13,15,18.

Zaobserwowaliśmy, że pacjenci z mnogimi brodawkami mogą również doświadczać prawie jednoczesnego usuwania zarówno brodawek celowanych, jak i niedocelowych. Obserwacja ta sugeruje, że hipertermia potencjalnie wzmacnia specyficzną odpowiedź immunologiczną przeciwko brodawkom, podkreślając jej pośrednią, ale wspomagającą rolę w immunoterapii. Wydaje się, że angażuje nieodłączne mechanizmy skóry do autonomicznego usuwania infekcji HPV. Uważa się, że głównym mechanizmem leżącym u podstaw tej skuteczności jest modulacja funkcji komórek Langerhansa w ramach specyficznej odpowiedzi immunologicznej. Modulacja ta zwiększa zdolność do celowania i eliminowania keratynocytów zakażonych wirusem^13,15.

Wyjaśnia to również przesłanki stojące za stosunkowo wolniejszym początkiem terapii obserwowanym w przypadku terapii, ponieważ może to wymagać czasu, aby układ odpornościowy wytworzył skuteczną odpowiedź przeciwko infekcji wirusowej. Ogólne zastosowanie terapii hipertermicznej zazwyczaj wymaga czasu trwania ponad miesięcy. Ponadto istotne jest, aby faza terapeutyczna i faza intensywnego leczenia były oddzielone odstępem^21,22. Protokół ten opiera się na zrozumieniu, że równowaga homeostatyczna komórek Langerhansa (LC) w naskórku jest zwykle osiągana w ciągu jednego do dwóch tygodni. Badania Yoshioki wskazują, że miejscowa hipertermia w temperaturze 43°C przywraca homeostazę LC w naskórku w ciągu 14 dni²². Ten czas ma kluczowe znaczenie, ponieważ LC napędzają odpowiedź immunologiczną przeciwko keratynocytom zakażonym HPV. 2-tygodniowa przerwa w leczeniu zapewnia wystarczającą obecność LC w następnym cyklu leczenia. Przy normalnym okresie obrotu skóry wynoszącym 52-75 dni, 3-miesięczny punkt końcowy badania wystarcza do oceny zarówno regeneracji naskórka, jak i usunięcia brodawek, które są zależne od odpowiedzi immunologicznej¹³.

Przestrzeganie zaleceń lekarskich jest kluczowym czynnikiem zapewniającym skuteczność zabiegów termoterapii. Na początku terapii pacjenci są informowani, że efektom terapeutycznym, choć stopniowym, towarzyszy znacznie zmniejszone odczuwanie bólu w porównaniu z konwencjonalną terapią laserową i nie ma ryzyka, takiego jak krwawienie. Pacjentom przedstawiany jest protokół leczenia, wyszczególniający zalety i wady, co pozwala im podjąć świadomą decyzję o zdolności do współpracy z planem leczenia. W związku z tym pacjenci, którzy decydują się na termoterapię, są zazwyczaj w stanie przestrzegać schematu leczenia, ponieważ mają realistyczne psychologiczne oczekiwania co do postępów leczenia. Co więcej, w przypadku pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi, którzy wyrażają lęk przed bólem, kompleksowe wyjaśnienie zalet i wad leczenia często skutkuje chętnym zaangażowaniem się po uchwyceniu potencjalnych korzyści. Dlatego konsultacja przed leczeniem i bieżąca obserwacja są uważane za niezbędne elementy procesu terapeutycznego.

Pomimo różnorodności metod leczenia brodawek, istnieje wyraźna potrzeba bezpieczniejszych, skuteczniejszych i minimalnie inwazyjnych opcji, które również minimalizują ból²³. Jest to szczególnie ważne dla poszczególnych grup: pacjentów z brodawkami mnogimi, osób z brodawkami w miejscach wrażliwych, takich jak narządy płciowe i odbytnica, kobiet w ciąży, dzieci wrażliwych na ból, osób z poważnymi chorobami ogólnoustrojowymi oraz pacjentów z rozległymi kłykcinami, u których wystąpiły nawroty po standardowym leczeniu. Strategia ta obejmuje spersonalizowaną komunikację z tymi pacjentami przed leczeniem w celu zaspokojenia ich konkretnych potrzeb i obaw. Pomimo ograniczeń związanych z możliwościami leczenia w czasie ciąży, wiele kobiet z tym schorzeniem doświadcza postępującego powiększania się brodawek. Hipertermia miejscowa, proponowana jako realne podejście terapeutyczne dla kobiet w ciąży, zasługuje na rozważenie jako bezpieczniejsza alternatywa ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa w leczeniu²⁴.

Podsumowując, wyniki obecnego badania podkreślają skuteczność i bezpieczeństwo hipertermii miejscowej jako innowacyjnej strategii terapeutycznej w leczeniu brodawek, co sugeruje jej potencjał jako realnej alternatywy dla tradycyjnych metod leczenia²⁵. Chociaż dokładne mechanizmy i optymalne warunki miejscowej hipertermii nie są w pełni poznane, leczenie to wykazało obiecującą skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu brodawek. Konieczna jest jednak dalsza analiza na większych próbach klinicznych, aby wyraźniej określić różnice między hipertermią miejscową a konwencjonalnymi terapiami. Przyszłe badania powinny obejmować większe badania kliniczne, aby potwierdzić nasze odkrycia i ocenić wpływ zmiennych, takich jak wielkość brodawek i skuteczność poprzednich metod leczenia, na ustąpienie brodawek.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
YY-WRY-V02 fototermiczny instrument terapeutyczny na podczerwień z falą właściwą	Liaoning Yanyang Medical Equipment Co., Ltd	No. ZL200720185403.3, Chiński Uniwersytet Medyczny, Chiny)