Method Article

Metody wizualizacji i oceny mięśni w zapaleniu mięśni związanym z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) rewolucjonizują terapię nowotworów, ale grożą zapaleniem mięśni; wczesna ocena multimodalna (kliniczna, biomarkery, EMG, obrazowanie, biopsja) optymalizuje diagnostykę, zarządzanie i standaryzację protokołu wśród wyzwań diagnostycznych.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) zasadniczo zmieniły krajobraz terapii raka, jednak ich podawanie często koreluje z działaniami niepożądanymi związanymi z odpornością (irAE), wśród których wyróżnia się zapalenie mięśni, zaburzenie zapalne wpływające na mięśnie. Szybka identyfikacja i dokładna ocena zapalenia mięśni związanego z ICI są niezbędne do skutecznego postępowania terapeutycznego i poprawy rokowań pacjentów. W niniejszym raporcie przedstawiamy szczegółową ocenę funkcji mięśni mającą na celu dokładne zdiagnozowanie i ocenę zapalenia mięśni związanego z ICI. Analizowane są podstawowe metodologie diagnostyczne, takie jak oceny kliniczne, oceny siły mięśni, analiza biomarkerów laboratoryjnych, elektromiografia (EMG), metody obrazowania i biopsje mięśni. Dokładnie zbadano złożoność związaną z różnicowaniem zapalenia mięśni wywołanego przez ICI od innych zaburzeń autoimmunologicznych, a także chorób nieautoimmunologicznych. Ukierunkowana ocena czynników specyficznych dla mięśni jest niezbędna do udoskonalenia precyzji diagnostycznej, optymalizacji strategii postępowania z pacjentem i ustanowienia ustandaryzowanych protokołów oceny. Zajmując się tymi krytycznymi aspektami, możemy ułatwić bardziej zniuansowane zrozumienie zapalenia mięśni związanego z ICI, co ostatecznie doprowadzi do poprawy wyników dla pacjentów dotkniętych tym schorzeniem. To kompleksowe podejście nie tylko pomaga w szybkim rozpoznaniu zapalenia mięśni, ale także przyczynia się do szerszego celu, jakim jest maksymalizacja skuteczności immunoterapii w warunkach onkologicznych.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) stały się kamieniem węgielnym w leczeniu różnych nowotworów złośliwych, oferując nowy wymiar terapii raka poprzez modulację układu odpornościowego w celu rozpoznawania i atakowania komórek nowotworowych1. Jednak ta nowa klasa leków nie jest pozbawiona wyzwań, ponieważ może prowadzić do zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAE), które mogą wpływać na każdy układ narządów, w tym układ mięśniowo-szkieletowy2.

Zapalenie mięśni, stan charakteryzujący się stanem zapalnym i uszkodzeniem tkanki mięśniowej, jest jednym z takich irAE, które zwykle objawia się osłabieniem mięśni, bólem i podwyższonym poziomem enzymów mięśniowych3. Częstość występowania zapalenia mięśni związanego z ICI, choć rzadka, niesie ze sobą znaczną zachorowalność i może poważnie wpłynąć na jakość życia pacjentów i wyniki leczenia raka4.

Poprzednie badania nad mechanizmami leżącymi u podstaw niepożądanych zdarzeń związanych z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) koncentrowały się na roli hiperaktywacji układu odpornościowego. ICI, takie jak przeciwciała anty-PD-1 i anty-CTLA-4, wzmacniają odpowiedź limfocytów T przeciwko nowotworom, ale mogą również prowadzić do autoimmunizacji poprzez zakłócenie równowagi tolerancji immunologicznej. Badania wykazały, że aktywacja autoreaktywnych limfocytów T i wynikające z tego uwalnianie cytokin może wywoływać reakcje zapalne w różnych narządach, przyczyniając się do rozwoju działań niepożądanych, w tym zapalenia stawów, zapalenia mięśni i zapalenia jelita grubego5,6. Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii skuteczniejszego przewidywania, zapobiegania i zarządzania tymi zdarzeniami niepożądanymi.

Kliniczny obraz zapalenia mięśni związanego z ICI często obejmuje niespecyficzne objawy, takie jak osłabienie mięśni, bóle mięśni i zmęczenie, co może komplikować diagnozę7. Osłabienie może dotyczyć mięśni oczu, mięśni twarzy i gardła, mięśni szyi, a także mięśni obręczy barkowej i miednicy. Pacjenci mogą mieć trudności z otwieraniem oczu, mówieniem, połykaniem, podnoszeniem głowy lub kończyn lub oddychaniem. Ponadto niektórzy pacjenci mają zajęcie mięśnia sercowego, często objawiające się trudnościami w oddychaniu, bólem w klatce piersiowej i kołataniem serca. W ciężkim przypadku może dojść do niewydolności serca, wstrząsu kardiogennego i złośliwych zaburzeń rytmu serca. Zapalenie mięśni związane z ICI może również objawiać się zespołem podobnym do miastenii (MG) i niewydolnością oddechową. Opisana charakterystyka pacjentów z ICI-zapalenie mięśni jest podsumowana w Tabeli 17,8,9. Stan ten może wystąpić w ciągu kilku dni do miesięcy po rozpoczęciu terapii ICI i może utrzymywać się przez miesiące lub lata, nawet po odstawieniu ICI10. Dotknięte chorobą mięśnie mogą ograniczać ruchomość i mogą ulec trwałemu uszkodzeniu, co w ciężkich przypadkach wymaga operacji wymiany stawu11. Dlatego zrozumienie metod oceny zapalenia mięśni związanego z ICI jest niezbędne do skutecznego leczenia pacjenta.

Rozpoznanie zapalenia mięśni związanego z ICI opiera się na objawach klinicznych, podwyższonym poziomie enzymów mięśniowych w surowicy (kinaza kreatynowa) i markerach stanu zapalnego, w tym aktywacji limfocytów T, elektromiografii (EMG) i biopsji mięśni, jeśli to konieczne12,13,14. Oceny te pomagają odróżnić idiopatyczne miopatie zapalne (IIM) od zapalenia mięśni związanego z ICI.

Leczenie zapalenia mięśni związanego z ICI zazwyczaj obejmuje kortykosteroidy jako pierwszą linię leczenia15. W przypadkach, w których nie reaguje się na sterydy, można rozważyć dodatkowe leczenie immunosupresyjne, takie jak metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, rytuksymab lub abatacept16,17,18. Decyzja o ponownym leczeniu ICI po ustąpieniu zapalenia mięśni wymaga starannego rozważenia ryzyka i korzyści, przy ścisłym monitorowaniu nawrotów irAEs19.

Tutaj staramy się przedstawić kompleksowy przegląd metod oceny zapalenia mięśni związanego z ICI, w tym obraz kliniczny, podejście diagnostyczne, techniki obrazowania i strategie leczenia. Omówimy również potencjalne pułapki i wyzwania w diagnozowaniu i leczeniu tej poważnej choroby niepożądanej, podkreślając potrzebę multidyscyplinarnego podejścia w celu zapewnienia optymalnej opieki nad pacjentem.

PREZENTACJA PRZYPADKU:
70-letni Azjata w ciągu ostatnich 20 dni zgłosił się z postępującym opadaniem powiek i osłabieniem kończyn. Doświadczył również zawrotów głowy, kołatania serca oraz trudności w połykaniu i oddychaniu w ciągu pierwszego tygodnia od wystąpienia objawów. Jego osłabienie mięśni szybko się nasilało i był przykuty do łóżka, niezdolny do poruszania się, jedzenia lub mówienia w ciągu 3 tygodni od wystąpienia objawów, a wentylacja mechaniczna była wymagana z powodu zatrzymywania CO2 .

Diagnoza, ocena i plan:
Pacjent został poddany kompleksowemu przeglądowi wywiadu lekarskiego i przeglądowi ogólnoustrojowemu. Osłabienie mięśni i inne objawy pojawiły się dwa tygodnie po rozpoczęciu immunoterapii anty-PD-1 z powodu raka płaskonabłonkowego. W badaniu fizykalnym stwierdzono uogólnione osłabienie mięśni, niewydolność mięśni oddechowych i całkowite obustronne opadanie powiek. Badania laboratoryjne, w tym poziom kinazy kreatynowej , poziom troponiny sercowej I, elektrokardiogramy i rezonans magnetyczny obustronnych mięśni ud pomogły zidentyfikować uszkodzenie mięśni. Biopsja mięśni potwierdziła miopatię zapalną. Panele autoprzeciwciał w przypadku zapalenia mięśni i miastenii były ujemne. Barwienie cytometrią przepływową CD38 i HLA-DR na krążących limfocytach T CD8 potwierdziło aktywację limfocytów T w odniesieniu do terapii anty-PD-1.

U pacjenta zdiagnozowano zapalenie mięśni związane z ICI, prawdopodobnie wywołane przez terapię anty-PD-1, po wykluczeniu innych schorzeń poprzez negatywny wynik neostygminy i powtarzających się testów stymulacji nerwów, wraz z brakiem odpowiednich autoprzeciwciał.

Objawy takie jak uogólnione osłabienie mięśni, niewydolność mięśni oddechowych, obustronne opadanie powieki i trudności w poruszaniu językiem, wraz z nieprawidłowymi wynikami MRI i histopatologicznymi dowodami uszkodzenia włókien mięśniowych, wspierały diagnozę zapalenia mięśni związanego z ICI.

Diagnozy różnicowe obejmowały idiopatyczne miopatie zapalne, miastenię oraz zaburzenia neurologiczne, zakaźne lub metaboliczne, które zostały wykluczone za pomocą specjalnych testów.

Pacjent zaczął przyjmować metyloprednizolon (80 mg dziennie) i abatacept (125 mg tygodniowo) w celu opanowania procesu zapalnego. Uzasadnieniem było zmniejszenie stanu zapalnego i zapobieżenie dalszym uszkodzeniom mięśni. Po 4 tygodniach dawkę glikokortykosteroidów stopniowo zmniejszano i odstawiano abatacept. Pacjent wykazał poprawę siły mięśniowej i powrót do sprawności.

Nie stwierdzono żadnych znaczących komplikacji, chociaż konieczne było dokładne monitorowanie odpowiedzi immunologicznej i stopniowe zmniejszanie leczenia, aby uniknąć zaostrzeń lub dalszych uszkodzeń mięśni. Pacjent dobrze zareagował na schemat leczenia, odzyskując zdolność samodzielnego otwierania oczu, jedzenia, mówienia i chodzenia.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Renji (ID: 2013-126), Szanghaj, Chiny.
UWAGA: W przypadku podejrzenia ICI-myositis niezbędna jest dokładna ocena diagnostyczna. Zapalenie mięśni związane z ICI wymaga kompleksowego podejścia diagnostycznego, które obejmuje różne metody oceny w celu potwierdzenia diagnozy, oceny ciężkości choroby i monitorowania odpowiedzi na leczenie. Szczegółowy protokół oceny jest opisany tutaj.

1. Historia medyczna i ocena objawów

  1. Uzyskaj pełną historię medyczną pacjentów z chorobą nowotworową w wywiadzie, którzy otrzymali inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) ukierunkowane na PD-1/PD-L1 i/lub CTLA-4. Zidentyfikuj pacjentów, u których po terapii ICI wystąpiło osłabienie mięśni, duszność lub ból w klatce piersiowej. Tabela 2 przedstawia ustandaryzowaną listę kontrolną objawów. Przejrzyj historię medyczną pod kątem istniejącej wcześniej diagnozy zapalenia mięśni.
  2. Ocenić czas wystąpienia objawów w odniesieniu do leczenia ICI. Zapisać początkowe objawy po pierwszym lub drugim cyklu terapii ICI.
    UWAGA: Zapalenie mięśni ICI prawdopodobnie rozwinie się wkrótce po pierwszych 1 lub 2 cyklach ICI. Jeśli objawy wystąpią po wielu cyklach lub po odstawieniu ICI, należy wziąć pod uwagę następujące przyczyny: 1) zapalenie mięśni niewywołane ICI: takie jak zespół paranowotworowy lub miopatia spowodowana progresją guza; 2) nawrót lub współistnienie chorób autoimmunologicznych: istniejące wcześniej zapalenie skórno-mięśniowe może nawracać podczas leczenia ICI lub mogą wystąpić procesy patologiczne napędzane przez inne autoprzeciwciała (takie jak przeciwciała anty-TIF1γ lub przeciwciała przeciwko mięśniom prążkowanym); 3) Zakażenia lub toksyczność innych leków: Należy wykluczyć infekcje powodujące zapalenie mięśni lub toksyczność nerwowo-mięśniową spowodowaną innymi środkami chemioterapeutycznymi (takimi jak paklitaksel).

2. Badanie fizykalne

  1. Ocena objawów skórnych
    1. Obserwuj skórę pacjenta od stóp do głów i oceń, czy pacjent ma charakterystyczne wysypki zapalenia skórno-mięśniowego (takie jak wysypka heliotropowa, grudki Gottrona lub objaw szala).
  2. Wspólna ocena zaangażowania
    1. Oceń pacjenta pod kątem dolegliwości związanych z bólem stawów, obrzękiem lub sztywnością, które mogą wskazywać na współistniejące zapalenie stawów.
    2. Oceń każdy staw, sprawdzając, czy nie ma podwyższonej temperatury skóry nad dotkniętym stawem, badając palpacyjnie tkliwość w miejscu stawu i oceniając zakres ruchu stawu.
    3. Rozróżnij osłabienie spowodowane zapaleniem stawów i osłabienie spowodowane zajęciem mięśni. Różnice między osłabieniem mięśni a sztywnością stawów przedstawiono w tabeli 3.
  3. Badanie krążeniowo-oddechowe
    1. Przeprowadź kompleksową ocenę funkcji oddechowych.
      1. Zapytaj o wszelkie objawy, takie jak duszność lub obecność trzasków w płucach.
      2. Wykonaj osłuchiwanie klatki piersiowej w celu wykrycia nieprawidłowych dźwięków serca lub szmerów.
    2. Zbadaj oznaki niewydolności serca, oceniając obrzęk obwodowy (obrzęk kończyn), wzdęcie żył szyjnych.
    3. Oceń nasilenie niewydolności serca poprzez wykrycie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) i echokardiografię.
  4. Badanie neurologiczne
    1. Wykonaj podstawową ocenę neurologiczną, aby wykluczyć inne potencjalne przyczyny osłabienia.
    2. Przeprowadź kompleksowe badanie.
      1. Oceń poziom świadomości pacjenta.
      2. Oceń funkcję nerwów czaszkowych.
      3. Przetestuj funkcje motoryczne, w tym siłę mięśni, napięcie mięśniowe i koordynację.
      4. Czujnie badaj funkcje sensoryczne, zwracając uwagę na powierzchowne i głębokie doznania.
      5. Oceń głębokie odruchy ścięgniste i odruchy powierzchowne.
    3. W przypadku wystąpienia objawów, takich jak utrata czucia, arefleksja i pozytywne objawy patologiczne, należy poprosić o konsultację neurologiczną.

3. Ocena mięśni

  1. Manualne testowanie mięśni (MMT)
    1. Ułóż pacjenta wygodnie, w pozycji siedzącej lub leżącej, w zależności od ocenianej grupy mięśni.
    2. Poinstruuj pacjenta, aby wykonał określony ruch wbrew oporowi, taki jak podniesienie ręki lub nogi.
    3. Zastosuj opór na określony staw lub grupę mięśni podczas ruchu.
    4. Oceń siłę mięśni w oparciu o następującą skalę: 0: Brak skurczu mięśni; 1: Widoczny skurcz bez ruchu; 2: Ruch z wyeliminowaną grawitacją; 3: Ruch przeciwko grawitacji; 4: Ruch wbrew umiarkowanemu oporowi; 5: Normalna siła przy pełnym oporze.
      UWAGA: Zaleca się, aby egzaminatorzy przeszli wspólne szkolenie w celu zmniejszenia niejednorodności oceny egzaminacyjnej.
  2. Przeprowadzanie technik obrazowania.
    1. Wykonaj obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego mięśni (MRI), aby ocenić obecność i zakres zajęcia mięśni. Udokumentuj każdy zaobserwowany obrzęk mięśni i stan zapalny, zwracając uwagę, czy zmiany wydają się rozproszone czy ogniskowe. Nadaj priorytet sekwencjom T1-zależnym, T2-zależnym od T2 z tłumikiem tłuszczu (T2-FS) i STIR (odzysk inwersji krótkiego tau).
      UWAGA: Obrazowanie T1-zależne uwypukla nieprawidłowości strukturalne, takie jak naciek tłuszczowy (pojawiający się jako jasne, hiperintensywne sygnały) i zwłóknienie, zapewniając wyjściową ocenę przewlekłego uszkodzenia mięśni. Sekwencje T2-FS i STIR mają kluczowe znaczenie dla wykrywania aktywnego stanu zapalnego. Sekwencje te tłumią sygnały tłuszczowe, zwiększając wrażliwość na obrzęk (zawartość wolnej wody w tkankach objętych stanem zapalnym), który objawia się hiperintensywnymi obszarami. STIR jest szczególnie przydatny do identyfikacji subtelnego lub rozproszonego obrzęku. Alternatywnie można zastosować metody obrazowania, takie jak USG mięśni lub skan PET/CT20.
  3. Wykonaj badanie elektrofizjologiczne.
    UWAGA: Zapalenie mięśni związane z ICI, często naśladujące miastenię (MG) z objawami takimi jak opadanie powieki i dysfunkcja okoruchowa8,2<sup class="xref">1, prowadzące do błędnej diagnozy, podkreśla potrzebę kompleksowej oceny elektrofizjologicznej, w tym elektromiografii igłowej (EMG), badań przewodnictwa nerwowego (NCS) oraz powtarzalnej stymulacji nerwów o niskiej i wysokiej częstotliwości (RNS).
  4. Oceń siłę mięśni oddechowych: Wykonaj test czynnościowy płuc, aby ocenić siłę mięśni oddechowych, w szczególności przepony.
  5. Test tolerancji wysiłku: 6-minutowy test chodu (6MWT)
    1. Wyjaśnij pacjentowi cel testu i znaczenie stymulacji.
    2. Mierz i rejestruj wyjściowe tętno, ciśnienie krwi i nasycenie tlenem.
    3. Niech pacjent będzie chodził tam i z powrotem po płaskim, prostym korytarzu przez 6 minut.
    4. Poinstruuj pacjenta, aby szedł jak najdalej we własnym tempie, pozwalając mu się zatrzymać w razie potrzeby.
    5. Zachęcaj pacjenta w regularnych odstępach czasu, zwracając uwagę na przebyty dystans i wszelkie oznaki zmęczenia, duszności lub dyskomfortu.
    6. Rejestruj całkowity przebyty dystans i tętno po wysiłku fizycznym oraz nasycenie tlenem.
    7. Interpretuj wyniki, porównując je z ustalonymi wartościami normatywnymi i stanem klinicznym pacjenta.
      UWAGA: 6MWD dla zdrowych osób dorosłych zwykle waha się od 400-700 m. Dla różnych grup wiekowych i płci normalne wartości dla 6MWD mogą się różnić. Odległość spaceru mniejsza niż 150 m może wskazywać na ciężką dysfunkcję krążeniowo-oddechową; od 150 m do 425 m n.p.m. może sugerować umiarkowaną dysfunkcję krążeniowo-oddechową; i większe niż 425 m może należeć do łagodnej dysfunkcji krążeniowo-oddechowej.

4. Badania laboratoryjne

  1. Badanie enzymów mięśniowych: Zmierz poziomy następujących enzymów mięśniowych w próbkach surowicy: kinaza kreatynowa (CK), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT).
  2. Ocena markerów stanu zapalnego: Oceń poziomy następujących niespecyficznych markerów stanu zapalnego w surowicy: ferrytyna w surowicy, białko C-reaktywne (CRP), amyloid A w surowicy i wskaźnik sedymentacji erytrocytów (OB).
  3. Zmierz ekspresję CD38 i HLA-DR na limfocytach T za pomocą cytometrii przepływowej, aby zapewnić stosunkowo specyficzne wskazanie aktywacji limfocytów T14.
    1. Wykonaj barwienie powierzchniowe komórek za pomocą przeciwciał CD38 i HLA-DR sprzężonych z fluorochromem, a następnie analizę cytometrii przepływowej z bramkowaniem na określonych podzbiorach komórek.
    2. Określ ilościowo dodatni procent komórek i średnią intensywność fluorescencji (MFI) na dwuparametrycznych wykresach punktowych, aby ocenić aktywację lub stany funkcjonalne
      3. .
  4. Badanie troponiny sercowej I (cTnI):
    1. Zmierz poziom cTnI, aby ocenić potencjalne zajęcie serca u pacjentów z zapaleniem mięśni związanym z ICI ze zwiększoną aktywnością choroby i złym rokowaniem.
    2. U pacjentów z podwyższonym poziomem cTnI należy stale monitorować poziom troponiny. Przeprowadzanie elektrokardiogramów (EKG) w celu wykrycia oznak zagrażającego życiu zapalenia mięśnia sercowego ICI.
    3. Rozważ koronarografię u pacjentów ocenianych pod kątem ostrego zespołu wieńcowego.
    4. W przypadku wystąpienia niestabilności hemodynamicznej lub arytmii należy priorytetowo traktować echokardiografię w celu szybkiej oceny czynności serca i ostrych powikłań (np. wysięku osierdziowego).
  5. Testy na obecność autoprzeciwciał
    1. Test na obecność autoprzeciwciał swoistych dla zapalenia mięśni (MSA) i autoprzeciwciał związanych z zapaleniem mięśni (MAA) w próbkach surowicy pacjenta. Powszechnie stosowaną metodą jest test blot liniowy.
    2. Przegląd statusu autoprzeciwciał u pacjentów z zapaleniem mięśni ICI z istniejącymi wcześniej autoprzeciwciałami. Rejestruj wszelkie opracowania nowych MSA lub MAA.
    3. Zapoznaj się z Tabelą 4, która podsumowuje różne autoprzeciwciała istotne dla zapalenia mięśni związanego z ICI i IIM w celu szczegółowej identyfikacji.

5. Patologia

  1. Przygotowanie do biopsji mięśni
    1. Przeprowadź dokładne badanie fizykalne w celu zidentyfikowania odpowiednich miejsc biopsji na podstawie: 1) Obecności zmniejszonej siły mięśni; 2) Dowody obrzęku mięśniowego w MRI; 3) Drażliwe wyniki EMG wskazujące na czynny stan zapalny.
    2. Priorytetowo traktuj mięśnie wykazujące zmniejszoną siłę do biopsji, unikając miejsc, które wykazują poważny zanik mięśni lub naciek tłuszczowy.
    3. Jeśli mięsień wykazuje wynik testu mięśni manualnych (MMT) < 3/5, wykonaj rezonans magnetyczny, aby wybrać optymalne miejsce biopsji.
    4. W przypadku zapalenia mięśni związanego z ICI należy wykonać biopsję po przeciwnej stronie mięśnia z nieprawidłowymi wynikami EMG, aby zminimalizować uszkodzenie mięśni wywołane igłą.
  2. Postępowanie z próbkami
    1. Owijanie próbki mięśni
      1. Pobraną próbkę mięśni zawiń w gazę zwilżoną solą fizjologiczną.
      2. Umieść owiniętą próbkę w pojemniku hodowlanym wypełnionym suchym lodem, aby zapobiec wysuszeniu i degradacji struktury mięśni.
    2. Mocowanie próbki mięśniowej
      1. Wybierz część mięśnia poddanego biopsji o średnicy około 5 mm i długości 1 cm.
      2. Zamocuj tę część pionowo na małym kawałku korka.
      3. Zabezpiecz mięsień gumą tragakantową, lekko wymieszaną z wodą.
      4. Upewnij się, że tkanka jest stabilna i nie przewraca się.
      5. Unikaj nadmiernego stosowania tragakantu gumy, który mógłby pogrzebać mięsień.
    3. Proces zamrażania
      1. Chłodzący izopentan
        1. Schłodzić izopentan za pomocą ciekłego azotu w dobrze wentylowanym pomieszczeniu.
        2. Przed kontynuowaniem upewnij się, że izopentan jest wystarczająco schłodzony.
      2. Zanurzanie tkanki
        1. Chwyć pęsetą korek przytrzymujący chusteczkę.
        2. Szybko umieść korek i chusteczkę w schłodzonym izopentanie.
        3. Przesuwaj korek do przodu i do tyłu, aby zapewnić równomierne zamrożenie tkanki.
        4. Trzymaj tkankę w izopentanie przez około 20-30 s.
      3. Suszenie i przechowywanie
        1. Przenieść tkankę z izopentanu do pudełka zawierającego suchy lód.
        2. Pozostaw chusteczkę w suchym lodzie na około 1 godzinę, aby izopentan mógł odparować.
        3. Po odparowaniu umieść chusteczkę w szczelnie zamkniętej plastikowej torbie lub butelce Bayer.
        4. Chusteczkę należy przechowywać w zamrażarce w temperaturze poniżej -70 °C.5.4.
    4. Przetwarzanie histologiczne
      1. Dzielenie zamrożonych próbek mięśni na sekcje
        1. Wyjmij zamrożoną próbkę mięśni z zamrażarki.
        2. Użyj kriostatu, aby pokroić próbkę na plasterki o wielkości 6 μm (zakres 5-10 μm).
      2. Procedury barwienia
        1. Wykonaj barwienie hematoksyliną i eozyną (HE) na skrawkach, aby uwidocznić ogólną architekturę tkanek przy użyciu standardowych procedur.
        2. Przeprowadzić histochemię enzymów w celu oceny specyficznych aktywności enzymatycznych (zmodyfikowany trichrom gomori [MGT], dinukleotyd nikotynamidoadeninowy reduktaza tetrazolium [NADH-TR], SDH, ATPaza przy pH 4,6 / pH 10,6, fosfataza kwasowa [ACP], fosfataza alkaliczna [ALP], kwas okresowy Schiff [PAS], czerwień olejowa O [ORO]) w tkance mięśniowej 22.
        3. Wykonaj immunohistochemię przy użyciu następujących markerów: główny kompleks zgodności tkankowej I (MHC-I) i II (MHC-II), C5b-9, białko oporności na myksowirusy A (MxA), markery limfocytów (CD3, CD4, CD8, CD20) i marker makrofagów (CD68)23.
    5. Interpretacja wyników
      1. Ocena nacieków i szlaków zapalnych
        1. Zbadaj poplamione skrawki pod kątem wzorów martwicy włókien mięśniowych.
        2. Poszukaj nacieków makrofagów endomysialnych i miofagocytozy.
        3. Obserwuj silne dodatnie MHC klasy I i II w obszarach zapalenia, objawiając się ogniskowym wzorem na sarkolemmie.
        4. Zwróć uwagę na obecność C5b-9 na nekrotycznych włóknach mięśniowych w niespecyficznym wzorze.
        5. Zidentyfikuj obfitość limfocytów, w szczególności limfocytów T CD8 +, w endomysium.
      2. Specjalne uwagi dotyczące MSA powiązanych z DM
        1. W przypadkach MSA związanych z DM należy szukać typowej miopatologii podobnej do DM, takiej jak zanik okołopęczkowy.
        2. Oceń, czy nie ma poważnych uszkodzeń naczyń prowadzących do zawału mięśni.
        3. Jeśli to możliwe, oceń ekspresję genów indukowanych interferonem typu I24.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Schemat blokowy służy do oceny podejrzenia ICI-zapalenie mięśni (Rysunek 1). Pacjent nie zgłosił żadnej wcześniejszej prezentacji lub historii rodzinnej IIM, ani znanego narażenia na toksyny. Przegląd historii medycznej wykazał, że jego objawy pojawiły się 2 tygodnie po otrzymaniu pierwszej rundy immunoterapii anty-PD-1 z powodu raka płaskonabłonkowego prawego górnego płuca.

Po badaniu fizykalnym pacjent był przytomny, ale nie był w stanie komunikować się z powodu o...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Krajobraz leczenia nowotworów został zrewolucjonizowany przez pojawienie się inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, które wykazały bezprecedensowe korzyści pod względem trwałych odpowiedzi w całym spektrum nowotworów złośliwych25. Jednak towarzyszące im irAE okazały się poważnym wyzwaniem ze względu na ich wieloukładowy charakter i nieprzewidywalne nasilenie26. Większość dotychczasowych badań koncentrowała się na do...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Badanie jest wspierane przez fundusze z National Natural Science Foundation of China Grant (82402095 dla Runci Wang), Science and Technology Innovation Plan Shanghai Science and Technology Commission (23YF1423000 dla Runci Wang) oraz National Natural Science Foundation of China (NSFC) [82201979 dla Yan Ye].

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Zestaw do barwienia ATPazy (pH 10,6)Odczynnik SolarbioG2380
Zestaw do barwienia ATPazy (pH 4,6)Odczynnik SolarbioG2380
C5b-9DakoM0777Przeciwciało
CD20ZSGB-BIOZM-0039Przeciwciało
CD3MXBMAB-0740Przeciwciało
CD4MXBRMA-1086Przeciwciało
CD68ZSGB-BIOZM-0060Przeciwciało
CD8MXBMAB-1031Przeciwciało
KriostatLeica BiosystemsCM1950Guma instrumentalna
tragakant w proszkuOurchem69013283Chemiczna
HematoksylinaBASOBA4041Chemiczna
izopentanOurchemXW7878406Chemiczny
MHC-Iinvitrogen14-9983-82Przeciwciało
MHC-IIinvitrogenMA1-25914
Przeciwciało Zmodyfikowane barwienie trichromowe GomoriOdczynnik SolarbioG3510
MxAMilliporeMABF938
Zestaw do barwienia NADH-TROdczynnik
Solarbio N8120Zestaw do barwienia Oil Red OOdczynnik SolarbioG1261
PAS OdczynnikBASOBA4080B
Zestaw do barwienia SDH OdczynnikSolarbioG2000

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles