Optymalizacja odkrywania leków na raka piersi w oparciu o dane przy użyciu interpretowalnych modeli uczenia maszynowego

Summary

Protokół ten przedstawia potok uczenia maszynowego wykorzystujący XGBoost i SHAP do przewidywania wrażliwości leku w raku piersi. Przepływ pracy obejmuje wstępne przetwarzanie danych, modelowanie hybrydowe, interpretację opartą na SHAP, ocenę synergii i grupowanie PCA w celu identyfikacji silnych leków i zrozumienia kluczowych czynników biologicznych wpływających na odpowiedź terapeutyczną.

Abstract

Rak piersi pozostaje jednym z najbardziej rozpowszechnionych nowotworów złośliwych na świecie, stanowiąc poważne wyzwania terapeutyczne ze względu na niejednorodność guza i oporność na leki. W badaniu przedstawiono powtarzalny, oparty na danych protokół uczenia maszynowego do przewidywania wrażliwości na leki w liniach komórkowych raka piersi, z podwójnym celem, jakim jest identyfikacja silnych pojedynczych leków i synergicznych kombinacji leków. Korzystając z wyselekcjonowanych zestawów danych z Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), wdrożono dwa podejścia predykcyjne: autonomiczny regressor XGBoost i hybrydowy potok Autoencoder-XGBoost. Przetwarzanie wstępne obejmowało kodowanie etykiet, kodowanie na gorąco, standaryzację wskaźnika Z, imputację brakujących wartości i redukcję wymiarowości za pomocą PCA. Ocena modelu wykazała, że XGBoost osiągnął lepszą wydajność (MSE = 1,3789, R² = 0,8145) w porównaniu z modelem hybrydowym (MSE = 4,0322, R² = 0,4577). Możliwość interpretacji rozwiązano za pomocą SHapley Additive ExPlanations (SHAP), w ramach którego zidentyfikowano TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, TARGET i CELL_LINE_NAME jako kluczowe cechy predykcyjne, zgodne z ustalonymi mechanizmami farmakologicznymi. Przewidywane wyniki synergii, uzyskane na podstawie połączenia wyników modelu z danymi DrugComb i SynergyDB, uwidoczniły obiecujące pary leków, takie jak bortezomib + romidepsyna i paklitaksel + bortezomib. Odkrycia te zostały dodatkowo poparte grupowaniem farmakologicznym opartym na PCA, ujawniając biologicznie istotne grupy leków o podobnych mechanizmach działania. Proponowany protokół zapewnia przejrzyste i elastyczne ramy dla precyzyjnych badań onkologicznych, umożliwiając zarówno predykcyjną dokładność, jak i biologiczną interpretację. Integrując rygorystyczne przetwarzanie wstępne, walidację modelu, wytłumaczalność i analizę synergii leków, ten przepływ pracy stanowi skalowalną podstawę do odkrywania leków translacyjnych i zmiany ich przeznaczenia w leczeniu raka piersi.

Introduction

Rak piersi pozostaje najczęściej diagnozowanym nowotworem i drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami wśród kobiet na całym świecie¹. W samych Stanach Zjednoczonych odpowiada za prawie 30% wszystkich nowych nowotworów złośliwych u kobiet, z ponad 280 000 nowych przypadków diagnozowanych rocznie². Pomimo postępów w leczeniu, szczególnie w podtypach HER2-dodatnich i receptorów hormonalnych, oporność na leczenie i nawroty pozostają krytycznymi wyzwaniami - szczególnie w przypadku agresywnych podtypów, takich jak potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), w którym brakuje terapii celowanych ^3,4. Podkreśla to pilną potrzebę precyzyjnego odkrywania leków w celu identyfikacji skutecznych środków terapeutycznych i kombinacji dostosowanych do indywidualnych profili molekularnych. Odkrywanie leków, tradycyjnie prowadzone w oparciu o metody eksperymentalne oraz metody prób i błędów, uległo znacznemu przyspieszeniu dzięki integracji technik uczenia maszynowego (ML) ^5,6. Uczenie maszynowe umożliwia modelowanie złożonych, nieliniowych relacji w wielowymiarowych danych biomedycznych i może pomóc w identyfikacji celów, odkrywaniu biomarkerów, przewidywaniu wrażliwości na leki i projektowaniu terapii skojarzonej ^7,8. Jednak praktyczne zastosowanie modeli uczenia maszynowego w onkologii napotyka na kilka przeszkód, w tym interpretowalność modelu, odtwarzalność, nadmierne dopasowanie do rzadkich zestawów danych i uogólnienie na podtypy raka ^9,10,11.

Aby przezwyciężyć te ograniczenia, ostatnie badania skupiły się na połączeniu uczenia głębokiego do wyodrębniania cech z uczeniem zespołowym w celu uzyskania niezawodnego przewidywania. W badaniach oceniających wiele algorytmów modele takie jak sztuczne sieci neuronowe (ANN) osiągnęły poziom dokładności do 93,2%, przewyższając konwencjonalne klasyfikatory, takie jak naiwny algorytm Bayesa i drzewa decyzyjne¹². Ponadto zintegrowane techniki eksploracji cech odkryły kluczowe geny sterujące i cele molekularne za pośrednictwem baz danych, takich jak GEO (Gene Expression Omnibus) i GSE45827, identyfikując do 1700 genów o zróżnicowanej ekspresji, z których niektóre wykazują znane interakcje z lekami¹³. Co więcej, nowatorskie badania nad zmianą przeznaczenia leków ujawniły potencjał związków nieonkologicznych, takich jak kalcytriol, w zmniejszaniu żywotności komórek raka piersi skuteczniej niż standardowe metody leczenia, takie jak neratynib, zwłaszcza w liniach komórkowych HER2+¹⁴. Badania nad szlakiem sygnałowym Akt również wykazały obiecujące przezwyciężenie oporności na trastuzumab, co sugeruje celowanie w szlak molekularny jako alternatywę dla terapii skoncentrowanej na receptorach^15,16. Jednak pomimo tych postępów, systematyczne i wytłumaczalne ramy zdolne do przewidywania ciągłych wartości odpowiedzi na leki, klasyfikowania skutecznych kombinacji leków i wizualizacji podobieństw farmakologicznych pozostają niedostatecznie zbadane w obecnej literaturze. Wiele modeli jest albo opartych na klasyfikacji, albo brakuje im jasności translacyjnej, zwłaszcza w przypadku zastosowania do rzeczywistych zestawów danych farmakogenomicznych.

Odkrywanie leków i podejmowanie decyzji może zostać usprawnione dzięki uczeniu maszynowemu (ML), które oferuje narzędzia do uzyskiwania wysokiej jakości danych. Wszystkie fazy odkrywania leków, w tym walidacja celu, identyfikacja biomarkerów i analiza badań klinicznych, mogą odnieść korzyści z wykorzystania uczenia maszynowego. Przeszkodą jest również interpretowalność i odtwarzalność wyników generowanych przez uczenie maszynowe¹⁷. Zmniejszenie liczby niepowodzeń i przyspieszenie procesu można osiągnąć poprzez rozwiązanie tych problemów i zwiększenie wiedzy na temat zmiennych walidacji. Korzystając z algorytmów uczenia maszynowego, naukowcy ocenili próbki biopsji w różnych stadiach raka. Dokładność testów była wysoka, z ANN 93,2%, Naïve Bayes (NB) 90,4%, Decision Tree (DT) 87,8% i RF 85,9%. W sumie 350 przewidywanych genów i 164 geny o zróżnicowanej ekspresji znaleziono poprzez połączenie bazy danych GEO przez Rakhshanineżada i ^wsp.18. W połączonym zbiorze danych algorytm Binary Grey Wolf Optimization with Simulated Annealing Ensemble (BGWO_SA_Ens) znalazł 1404 geny, podczas gdy w GSE45827 zbiorze danych znalazł 1710. Znaleziono około 35 lepszych genów, wraz z ich rolami w ważnych szlakach i relacjami między lepszymi genami a lekami przeciwnowotworowymi. Aby znaleźć docelowe geny ze szlaku sygnałowego nadekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR (EGFR) i powiązanych z nimi członków rodziny, Nagaraj i wsp. przeprowadzili badania sieci molekularnych.19 Lek o nazwie kalcytriol, który jest dopuszczony do leczenia stanów niezwiązanych z rakiem, miał silne powinowactwo do wiązania z każdym z czterech receptorów. Zgodnie z badaniami cytotoksyczności in vitro, kalcytriol zmniejszał żywotność komórek SK-BR-3 w sposób zależny od dawki, co wskazuje na lepszą cytotoksyczność i zmniejszoną proliferację komórek raka piersi w porównaniu z neratynibem. Jernström i ^wsp.20 zasugerowali, że aktywne i odurzające szlak sygnalizacyjny Akt wskazują na to, że dwie linie komórkowe, które były niewrażliwe na trastuzumab, reagowały na inhibitor kinazy Akt1/2. Zamiast skupiać się na amplifikacji lub ekspresji HER2, badanie zaleca ukierunkowanie na szlak sygnałowy Akt i uwzględnienie aspektów molekularnych przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia. Trzydzieści procent nowych nowotworów złośliwych u kobiet w USA to rak piersi, co czyni go najczęstszą chorobą złośliwą wśród kobiet. Celem Witta i Tollefsbola²¹ było opracowanie podstawowego narzędzia, które pomogłoby naukowcom wybrać linię komórkową raka piersi do wykorzystania m.in. w eksperymentach z ksenoprzeszczepami, profilaktyce raka i odkryciach epigenetycznych. Omówiono również debaty na temat pochodzenia określonych linii komórkowych raka piersi oraz zalet stosowania ksenoprzeszczepu pochodzącego od pacjenta (PDX) w przeciwieństwie do ksenoprzeszczepu pochodzącego z komórek (CDX). Wykorzystanie technik przewidywania leków w celu dostarczenia nowych hipotez dotyczących odkrywania leków zostało zbadane w Gruener i ^wsp.22, ze szczególnym uwzględnieniem potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC). Na podstawie danych transkryptomu linii komórkowych skonstruowano modele uczenia maszynowego odpowiedzi na leki, a następnie zastosowano je do danych dotyczących guza u pacjenta. Wyniki wykazały, że inhibitor Wee1 AZD-1775 miał preferencyjne działanie w TNBC i że mutacje TP53 były silnie powiązane z jego skutecznością. W celu prognozowania nieznanych interakcji lek-cel w badaniach nad rakiem piersi, Song i wsp.²³ prezentują podejście oparte na cechach nazwane Pseudo Position-Specific Physicochemical Property-Derived Composition for Lek-Target Interaction Prediction (PsePDC-DTIs), które wykorzystuje sekwencje białek, współczynnik głębokiej analizy korelacji kanonicznej (DCCA) oraz deskryptor molekularnego odcisku palca. Technika ta przewiduje DTI na czterech zestawach danych o złotym standardzie przy użyciu losowego klasyfikatora lasu i obsługuje niezrównoważone dane za pomocą SMOTE. Ponadto model wykorzystuje geny ryzyka z badań genetycznych obejmujących cały genom w celu zbadania nowych celów terapii raka piersi. O wyższości i trafności modelu świadczy dziesięć możliwych DTI, które oferuje w terapii. Dziesięć do dwudziestu procent przypadków raka piersi to potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). Obecnie nie ma terapii celowanych dla TNBC, pomimo postępów w leczeniu HER2+ i receptorami hormonalnymi+²⁴. Chociaż EGFR jest wyrażany przez większość pacjentów, wczesne badania nie wykazały żadnej zauważalnej aktywności. Przyszłe eksperymentalne terapie TNBC są sugerowane przez najnowsze odkrycia i postępy kliniczne²⁵.

Pomimo rosnącej integracji uczenia maszynowego w odkrywaniu leków, obecnym modelom często brakuje możliwości interpretacji i odtwarzalności, co ogranicza ich zastosowanie translacyjne. Podczas gdy wcześniejsze badania koncentrowały się na dokładności klasyfikacji i eksploracji genów, niewiele z nich systematycznie przewidywało ciągłą wrażliwość na leki (jak LN_IC50) przy użyciu hybrydowych modeli interpretowalnych. Co więcej, połączenie technik redukcji wymiarowości z solidnymi regresorami pozostaje niedostatecznie zbadane w kontekście leczenia raka piersi. Niniejsze badanie wypełnia tę lukę, wprowadzając i oceniając strategię podwójnego potoku - XGBoost i Autoencoder-XGBoost - w celu przewidywania odpowiedzi na lek o wysokiej wierności, w połączeniu z narzędziami do mapowania wyjaśnień i synergii w celu uzyskania rzeczywistego zastosowania klinicznego.

Protocol

1. Pozyskiwanie zbiorów danych

1. Pobierz dane dotyczące wrażliwości na leki z GDSC (https://www.cancerrxgene.org/downloads/drug_data). Podsumowanie wykorzystanego zbioru danych znajduje się w tabeli 1. Używane pliki to gdsc_drug_data.csv (odpowiedź na lek), gdsc_expression_data.csv (ekspresja genów) i gdsc_cell_metadata.csv (informacje o linii komórkowej).
   Na rysunku 1 przedstawiono przykład struktury zestawu danych używanej w tym przepływie pracy.
2. Przefiltruj zestaw danych, aby uwzględnić tylko linie komórkowe raka piersi przy użyciu języka Python (biblioteka Pandas).
   1. Zaznacz rekordy, w których kolumna TCGA_DESC jest równa "Pierś".
   2. Wyodrębnij odpowiednie wartości CELL_LINE_NAME.
   3. Zapoznaj się z Kodem Uzupełniającym 1 (Plik Uzupełniający 1) w celu implementacji.
      UWAGA: Ograniczenie zestawu danych do linii komórkowych raka piersi zapewnia trenowanie modelu specyficznego dla domeny i poprawia trafność biologiczną. Zbiór danych wykorzystany w tym badaniu został pobrany z bazy danych Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), a jego kluczowe cechy przedstawiono w tabeli 2.

2. Wstępne przetwarzanie danych

1. Potok przetwarzania wstępnego:
   1. Koduj zmienne jakościowe, takie jak DRUG_ID, CELL_LINE_NAME i TARGET_PATHWAY, używając narzędzia LabelEncoder, aby przekonwertować je na formaty oparte na liczbach całkowitych odpowiednie dla danych wejściowych XGBoost.
   2. Normalizuj cechy liczbowe, w tym dane dotyczące ekspresji genów, zmiany liczby kopii (CNA) i cechy metylacji, przy użyciu standaryzacji Z-score (StandardScaler), aby zapewnić zerową średnią i wariancję jednostkową.
   3. Usuń próbki, w których brakuje więcej niż 30% funkcji.
   4. Imputuj pozostałe brakujące wartości przy użyciu mediany każdej odpowiedniej kolumny funkcji za pomocą SimpleImputer(strategy='median').
   5. Zastosuj kodowanie jednokierunkowe na gorąco do zmiennych jakościowych (DRUG_ID i TARGET_PATHWAY) przy użyciu OneHotEncoder z biblioteki scikit-learn.
   6. Wykonaj redukcję wymiarowości cech ekspresji genów za pomocą analizy głównych składowych (PCA), aby zmniejszyć przestrzeń cech przy jednoczesnym zachowaniu wariancji.
   7. Podziel końcowy oczyszczony zestaw danych na zestawy treningowe (80%) i testowe (20%) przy użyciu train_test_split z scikit-learn, zachowując rozkład par lek-komórka.
      UWAGA: Szczegółowe uzasadnienie każdego kroku przetwarzania wstępnego i wynikowych wymiarów zestawu danych zostało omówione w sekcji Dyskusja.
2. Obsługa zmiennych jakościowych
   1. Zidentyfikuj zmienne jakościowe (CELL_LINE_NAME, DRUG_NAME TARGET_PATHWAY) przy użyciu biblioteki Pandas.
   2. Zastosuj kodowanie etykiet do tych zmiennych przy użyciu biblioteki LabelEncoder biblioteki scikit-learn.
   3. Zaimplementuj ten krok programowo, jak pokazano w kodzie uzupełniającym 2 (plik uzupełniający 1).
      UWAGA: Algorytmy uczenia maszynowego wymagają danych wejściowych numerycznych; Kodowanie etykiet konwertuje zmienne jakościowe na format liczb całkowitych przy zachowaniu różnic klas.
3. Standaryzacja cech numerycznych
   1. Zidentyfikuj zmienne numeryczne w zakresie ekspresji genów, zmiany liczby kopii (CNA) i cech metylacji.
   2. Zastosuj StandardScaler, aby znormalizować obiekty do zerowej średniej i wariancji jednostek.
      UWAGA: Standaryzacja zapewnia, że wszystkie cechy liczbowe w równym stopniu przyczyniają się do modelu poprzez przeskalowanie ich w celu uzyskania zerowej średniej i wariancji jednostek. Zapobiega to dominacji funkcji o większych skalach w trenowaniu modelu i poprawia zbieżność algorytmów optymalizacji.
4. Traktowanie brakujących wartości
   1. Wykrywaj brakujące wpisy we wszystkich funkcjach.
   2. Usuń rekordy, w których brakuje więcej niż 30% danych.
   3. Imputuj pozostałe brakujące wartości przy użyciu strategii podstawiania mediany.
      UWAGA: Niekompletne dane mogą powodować odchylenia i zmniejszać niezawodność modelu. Usunięcie mocno brakujących rekordów zapewnia niezawodność danych, podczas gdy imputacja mediany zapewnia stabilną i odporną na wartości odstające metodę zachowania użytecznych informacji bez wprowadzania silnych założeń dystrybucyjnych.
5. Dzielenie zestawu danych
   1. Użyj zautomatyzowanej metody (np. train_test_split z sikit-learn), aby podzielić końcowy oczyszczony zestaw danych na podzbiory treningowe i testowe.
   2. Określ losowe ziarno (np. random_state=42), aby zapewnić odtwarzalność.
   3. Przydziel 80% danych do zestawu treningowego i 20% do zestawu testowego.
   4. Zapoznaj się z Kodem uzupełniającym 3 (Plik uzupełniający 1), aby uzyskać pełną implementację kodu.
      UWAGA: Podział danych na podzbiory treningowe i testowe pozwala na bezstronną ocenę możliwości uogólnienia modelu.

3. Ramy modelowania

1. Definiowanie celu regresji
   1. Sformułuj zadanie przewidywania jako problem regresji, aby oszacować logarytm naturalny połowy maksymalnego stężenia hamującego (LN_IC50) dla każdej pary linia lek-komórka.
   2. Wybierz LN_IC50 jako zmienną docelową, aby ustabilizować wariancję i ulepszyć model.
      UWAGA: Przekształcenie IC50 w LN_IC50 zmniejsza skośność i poprawia wydajność modelu.
2. Trenowanie regresora XGBoost (model 1)
   1. Wybierz XGBoost jako model podstawowy ze względu na jego wysoką wydajność w ustrukturyzowanych zestawach danych farmakogenomicznych i możliwość modelowania nieliniowych interakcji cech z regularyzacją, aby zapobiec nadmiernemu dopasowaniu.
   2. Zainicjuj model programowo przy użyciu klasy XGBRegressor z biblioteki xgboost. Określ dostrojone hiperparametry (szybkość uczenia się, maksymalna głębokość, liczba estymatorów i losowe inicjatory) zidentyfikowane za pomocą walidacji krzyżowej.
   3. Trenowanie modelu na podzbiorze trenowania (X_train, y_train) przy użyciu metody fit().
   4. Generowanie przewidywań w podzbiorze testowym (X_test) przy użyciu metody predict().
   5. Oceń wydajność za pomocą błędu średniokwadratowego (MSE) i wyniku R² z funkcjami mean_squared_error i r2_score scikit-learn.
      UWAGA: Zapoznaj się z Kodem Uzupełniającym 4 (Plik Uzupełniający 1), aby zapoznać się z pełną implementacją.
3. Rozważ alternatywne modele
   1. Oceń regresję wektorów nośnych (SVR) pod kątem jej niezawodności w ustawieniach danych o małych próbkach i wysokich wymiarach.
   2. Oceń hybrydę Autoencoder-XGBoost pod kątem potencjalnego wzrostu wydajności dzięki głębokiej ekstrakcji ukrytych cech i modelowaniu nieliniowemu.
   3. Porównuj wydajność między modelami przy użyciu identycznych metryk oceny i krzyżowej walidacji.
      UWAGA: SVR został wykluczony z ostatecznych wyników ze względu na niższą dokładność predykcyjną w porównaniu z XGBoost, podczas gdy hybryda Autoencoder-XGBoost została zachowana do porównania podejść głębokiego uczenia i uczenia maszynowego.
4. Model 1: Regresor XGBoost
   1. Wybierz XGBoost jako model bazowy ze względu na jego wysoką wydajność w zakresie ustrukturyzowanych danych biomedycznych, jego zdolność do modelowania nieliniowych interakcji cech oraz wbudowaną regularyzację, która zmniejsza nadmierne dopasowanie.
   2. Skonfiguruj model XGBoost z hiperparametrami learning_rate = 0,05, max_depth = 6 i n_estimators = 100.
   3. Optymalizuj hiperparametry przy użyciu wyszukiwania w siatce i weryfikuj wydajność za pomocą 5-krotnej krzyżowej walidacji.
   4. Trenowanie modelu na przygotowanym zestawie danych treningowych (X_train, y_train).
   5. Oceń wydajność predykcyjną przy użyciu błędu średniokwadratowego (MSE) i wyniku R² obliczonego za pomocą funkcji mean_squared_error i r2_score scikitlearn.
      UWAGA: Wcześniejsze badania²⁶ wykazały, że XGBoost konsekwentnie przewyższa modele głębokiego uczenia się na tabelarycznych zestawach danych biomedycznych przy niższych kosztach obliczeniowych.
5. Zbuduj hybrydowy autoenkoder + model XGBoost (Model 2)
   1. Projektowanie autoenkodera w celu nienadzorowanej redukcji wymiarów
      UWAGA: Program Encoder kompresuje funkcje wejściowe do niskowymiarowej reprezentacji utajonej. Dekoder rekonstruuje dane wejściowe w celu zminimalizowania błędów rekonstrukcji.
   2. Wytrenuj autokoder na pełnej macierzy funkcji, aby wyodrębnić ukryte funkcje.
   3. Przekaż dane wyjściowe kodera (cechy utajone) jako dane wejściowe do regresora XGBoost, jak pokazano w kodzie uzupełniającym 5A (plik uzupełniający 1).
   4. Wytrenuj regressor XGBoost na zakodowanym zestawie funkcji z LN_IC50 jako zmienną docelową, jak pokazano w kodzie uzupełniającym 5B (plik uzupełniający 1).
   5. Oceń wydajność modelu przy użyciu tych samych metryk co Model 1 w celu bezpośredniego porównania.
      UWAGA: To hybrydowe podejście wykorzystuje uczenie reprezentacji oparte na głębokim uczeniu i silną zdolność regresji XGBoost, zapewniając przewagę w przypadku wielowymiarowych danych biologicznych.
6. Ewaluacja modelu
   1. Oceń wytrenowany model regresji, przewidując wartości docelowe przy użyciu metody predict() na testowym zestawie danych (X_test).
   2. Oblicz błąd średniokwadratowy (MSE), aby zmierzyć średnią kwadratową różnicę między przewidywanymi a rzeczywistymi wartościami LN_IC50 przy użyciu mean_squared_error(y_test, y_pred) ze scikit-learn.
      UWAGA: Modele te łączą w sobie interpretowalność i precyzję, tworząc solidne ramy do przewidywania wrażliwości leków w badaniach nad rakiem piersi^27,28.
      
      gdzie y_i oznacza prawdziwy LN_IC50 dla i-tej pary lek-komórka, jest odpowiednią wartością przewidywaną, a n jest całkowitą liczbą obserwacji. W przypadku autoenkodera strata rekonstrukcyjna jest określona wzorem:
      
      gdzie X jest wejściową macierzą cech, E(·) jest funkcją kodera odwzorowującą X na reprezentację utajoną, a D(·) jest funkcją dekodera rekonstruującą X z przestrzeni utajonej.
   3. Oblicz wynik R² , aby określić proporcję wariancji w zmiennej docelowej wyjaśnionej przez model przy użyciu r2_score(y_test, y_pred) z scikit-learn.
   4. Zarejestruj obliczone wartości MSE i R² do raportowania. Obliczone wartości MSE i R² podsumowano w tabeli 3 w celu przejrzystego przedstawienia i bezpośredniego porównania wydajności różnych modeli.
   5. Interpretacja metryk oceny: niższe MSE oznacza wyższą dokładność predykcyjną, a wynik R² bliższy 1 wskazuje na większą moc wyjaśniającą i lepszą zdolność uogólniania modelu.
7. Wyjaśnialność algorytmu SHAP
   1. Zainstaluj i zaimportuj bibliotekę SHAP (import shap). Upewnij się, że wersja to 0.41.0, aby zapewnić odtwarzalność.
   2. Zainicjuj wyjaśnienie SHAP przy użyciu wytrenowanego modelu XGBoost, postępując zgodnie z kodem uzupełniającym 6 (plik uzupełniający 1).
   3. Obliczanie wartości protokołu SHAP dla testowego zestawu danych w celu uzyskania wyników współtworzenia funkcji.
   4. Wygeneruj globalny wykres podsumowania ważności funkcji, aby zwizualizować, które funkcje w największym stopniu przyczyniają się do przewidywania.
   5. Utwórz indywidualne wyjaśnienie predykcji dla wybranej próbki, korzystając z wykresu kaskadowego SHAP.
   6. Interpretowanie wykresów w celu zidentyfikowania kluczowych cech wpływających na przewidywania. Jak pokazano w Tabeli 4, cechy krytyczne obejmują TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, CELL_LINE_NAME, białko TARGET i pożywkę przesiewową, co wskazuje, że właściwości specyficzne dla leku i komórki znacząco wpływają na przewidywanie odpowiedzi na lek.
      UWAGA: Wartości SHAP zostały obliczone przy użyciu shap. TreeExplainer() dla modeli XGBoost. Globalne znaczenie cech zostało zwizualizowane za pomocą shap.summary_plot(), a wyjaśnienia dla każdej próbki zostały wygenerowane za pomocą shap.dependence_plot() i shap.waterfall_plot() (SHAP v0.41.0) Jak pokazano w tabeli 4, najbardziej wpływowe cechy obejmowały TARGET_PATHWAY, DRUG_ID i CELL_LINE_NAME, co wskazuje, że zarówno właściwości specyficzne dla leku, jak i specyficzne dla komórki miały kluczowe znaczenie w określaniu odpowiedzi na lek. Dodatkowymi kluczowymi czynnikami były białko TARGET i pożywka przesiewowa, co jeszcze bardziej podkreśliło zgodność modelu z czynnikami istotnymi dla danej dziedziny farmakogenomiki nowotworów.
8. Synergia leków i grupowanie
   1. Pobierz dane dotyczące synergii
      1. Pobierz dane dotyczące synergii kombinacji leków z publicznie dostępnych repozytoriów:
         DrugComb:https://drugcomb.fimm.fi
         SynergyDB: https://synergy.bioinformatics.nl
   2. Połącz dane dotyczące synergii z przewidywaną reakcją.
      1. Użyj kombinacji lek-linia komórkowa jako unikalnych kluczy do łączenia pobranych wyników synergii (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) z przewidywanymi wartościami odpowiedzi na lek (LN_IC50).
      2. Upewnij się, że identyfikatory leków i nazwy linii komórkowych między zestawami danych są wyrównane przed scalaniem.
   3. Obliczanie wyników synergii opartych na modelu.
      1. Dla każdej pary leków oblicz łączną przewidywaną skuteczność, korzystając ze średniej z poszczególnych przewidywanych wartości LN_IC50 modelu:
         
         Gdzie Scomb oznacza łączny przewidywany wynik LN_IC50 dla pary leków, jest przewidywanym LN_IC50 dla leku 1.
      2. Klasyfikuj kombinacje leków na podstawie wyników synergii.
      3. Zidentyfikuj najlepsze kombinacje (np. Bortezomib + Romidepsin, Winblastyna + Daktynomycyna), które wykazują najniższe wyniki synergii, co wskazuje na wyższą przewidywaną skuteczność.
         UWAGA: Niższy wynik synergii odzwierciedla większy przewidywany potencjał terapeutyczny, co czyni te pary leków kandydatami do dalszej walidacji eksperymentalnej. Postępuj zgodnie z instrukcjami podanymi w Kodzie uzupełniającym 7A i Kodzie uzupełniającym 7B (Plik uzupełniający 1).
9. Ranking synergii i klastrowanie oparte na PCA
   1. Uszereguj pary leków według wyniku synergii.
      1. Połącz wyniki synergii (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) z przewidywanymi wartościami LN_IC50, używając kombinacji lek-linia komórkowa jako unikalnych kluczy.
      2. Oblicz wyniki synergii dla każdej pary leków przy użyciu średnich przewidywanych wartości LN_IC50:
      3. Uszereguj pary leków na podstawie obliczonych wyników synergii.
      4. Zidentyfikuj pary leków z najniższymi (najbardziej negatywnymi) wynikami jako potencjalne synergiczne kombinacje (np. Bortezomib + Romidepsin, Winblastyna + Daktynomycyna).
   2. Wykonaj PCA na matrycy odpowiedzi na lek.
      1. Skonstruuj macierz odpowiedzi na lek, używając przewidywanych wartości LN_IC50 z lekami jako wierszami i liniami komórkowymi jako kolumnami, wykonując czynności przedstawione w kodzie uzupełniającym 8 (plik uzupełniający 1).
      2. Standaryzacja macierzy przy użyciu normalizacji zscore.
      3. Wykonaj analizę głównych składowych (PCA) z dwoma głównymi składnikami (n_components = 2), aby zmniejszyć wymiarowość i uchwycić główną wariancję.
   3. Wizualizacja klastrów PCA
      1. Wykreśl dwuwymiarową projekcję PCA za pomocą Matplotlib lub Seaborn.
      2. Upewnij się, że leki o podobnych mechanizmach działania (np. Docetaksel i Paklitaksel) grupują się razem, potwierdzając zdolność modelu do uchwycenia biologicznie znaczących relacji.
   4. Stabilność modelu i balans elementów
      1. Filtruj rzadkie zmienne kategorii podczas kodowania, aby uniknąć problemów z rzadkością.
      2. Dostosuj tempo uczenia się autokodera i uwzględnij warstwy zaniku, aby zapobiec problemom z konwergencji.
      3. Ogranicz analizę SHAP do 100 najważniejszych funkcji, aby zmniejszyć obciążenie pamięci i zapewnić wydajność obliczeniową.

Results

Badanie to koncentrowało się na optymalizacji wyboru leków i przewidywaniu skuteczności kombinatorycznej raka piersi przy użyciu zaawansowanych modeli uczenia maszynowego. Zestaw danych zawierał wyselekcjonowany i przefiltrowany panel linii komórkowych raka piersi, wskaźniki wrażliwości na leki (LN_IC50, AUC, Z-Score) oraz deskryptory molekularne, takie jak CNA, metylacja, ekspresja genów, deskryptory tkanek i cele leków. Głównym celem było przewidzenie LN_IC50 (logarytmu naturalnego połowy maksymalnego stężenia hamujące...

Discussion

W badaniu tym przedstawiono zintegrowany proces uczenia maszynowego w celu dostosowania się do wyboru leku, przewidywania synergicznych kombinacji i identyfikowania możliwości zmiany przeznaczenia leku. Dane z bazy danych GDSC i repozytoriów synergii (np. SynergyDB, DrugComb) zostały zintegrowane w celu stworzenia kompleksowego panelu interakcji lek-linia komórkowa, obejmującego cechy molekularne (np. ekspresję genów, zmiany liczby kopii) i odpowiedzi farmakologiczne³¹. Głównym celem było dokładne...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Autoenkoder (model uczenia głębokiego)	TensorFlow (Google)	https://www.tensorflow.org	Redukcja wymiarowości i kodowanie cech na potrzeby modelowania odpowiedzi na leki
Bortezomib	Selleck Chemikalia	Zobacz materiał S1013	Lek stosowany w analizie synergii
Daktynomycyna	Sigma-Aldrich	Zobacz materiał D1037	Lek stosowany w analizie synergii
Docetaksel	Sigma-Aldrich	Zobacz materiał D1080	Lek stosowany do walidacji klastrów opartej na mechanizmach
Biblioteka Matplotlib	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://matplotlib.org	Wizualizacja i kreślenie danych w Pythonie
Biblioteka NumPy	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://numpy.org	Obliczenia numeryczne i operacje macierzowe
Paklitaksel	Sigma-Aldrich	Zobacz materiał T7191	Lek stosowany do walidacji klastrów opartej na mechanizmach
Biblioteka Pand	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://pandas.pydata.org	Manipulacja i przetwarzanie danych
Język Python 3.10	Fundacja oprogramowania Python	https://www.python.org	Podstawowy język programowania
Romidepsyna	Selleck Chemikalia	Zobacz materiał S3020	Lek stosowany w analizie synergii
Biblioteka Scikit-learn	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://scikit-learn.org	Narzędzia do modelowania i przetwarzania wstępnego uczenia maszynowego
Biblioteka Seaborn	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://seaborn.pydata.org	Wizualizacja danych i wykresy statystyczne
Biblioteka SHAP	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://shap.readthedocs.io	Wytłumaczalna interpretowalność modelu sztucznej inteligencji
Dane dotyczące synergii (DrugComb)	FIMM, Finlandia	https://drugcomb.fimm.fi	Zbiór danych referencyjnych synergii leków
Dane o synergii (SynergyDB)	Uniwersytet w Groningen	https://synergy.bioinformatics.nl	Zbiór danych referencyjnych synergii leków
TensorFlow 2.11	Wyszukiwarka Google	https://www.tensorflow.org	Implementacja modelu uczenia głębokiego Autoenkoder
Winblastyna	Sigma-Aldrich	Zobacz materiał V1377	Lek stosowany w analizie synergii
Biblioteka XGBoost	Indeks pakietów języka Python (PyPI)	https://xgboost.readthedocs.io	Modelowanie regresji zwiększającej gradient