Diagnoza i leczenie neuroendokrynnego raka bulwy dwunastnicy z przerzutami do wątroby: Opis przypadku i przegląd literatury

Podsumowanie

Przypadek ten opisuje rzadkiego raka neuroendokrynnego bulwy dwunastnicy z przerzutami do wątroby, podkreślając jego agresywny charakter, trudności diagnostyczne oraz słabą reakcję na standardową chemioterapię.

Streszczenie

Neuroendokrynny rak bulwy dwunastnicy (NEC), będący podtypem nowotworów neuroendokrynnych (NEN), to rzadki, wysokostopień nowotwor, często występujący w zaawansowanym stadium. Zgłaszamy 40-letniego mężczyznę z bólem nadbrzuszka i meleną, który przeszedł stopniowy protokół diagnostyczny i terapeutyczny. Endoskopia górnej części przewodu pokarmowego wykazała wrzodziejące uszkodzenie o wymiarach 3,5 × 3,0 cm w bulwie dwunastnicy, z którego pobrano wiele głębokich biopsji, aby zminimalizować ryzyko błędnej klasyfikacji, podkreślając kluczowy punkt edukacyjny dla praktyki klinicznej. Badanie histopatologiczne wykazało słabo zróżnicowany NEC z zakrzeplami guzowymi wewnątrznaczyniowymi, a barwienie immunohistochemiczne potwierdziło różnicowanie neuroendokrynne (CgA, synafetyzyna, CD56, CK7) z indeksem Ki-67 około 70%. Tomografia komputerowa z kontrastem (CT) wykazała synchroniczne przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych, co wykazało zaawansowaną chorobę. Po wielodyscyplinarnej ocenie pacjent otrzymał ogólnoustrojową chemioterapię z etoposydem i cisplatyną, podawaną w czterech cyklach pod rutynowym monitorowaniem parametrów hematologicznych i wątrobowych. Pomimo leczenia, powtarzalna tomografia komputerowa wykazała postępujące zmiany wątroby, które zakończyły się niewydolnością wątroby i śmiercią. Protokół ten nie tylko podkreśla powtarzalny przepływ diagnostyczny – endoskopową biopsję, profilowanie immunohistochemiczne i obrazowanie przekrojowe – ale także pełni rolę edukacyjną, przypominając klinicystom o diagnostycznych pułapkach powierzchownych i konieczności głębokich biopsji do dokładnej klasyfikacji. Sprawa ilustruje zarówno kroki metodologiczne niezbędne do dokładnej klasyfikacji NEC dwunastnicy, jak i ograniczenia obecnych strategii leczenia. Nasz raport przyczynia się do niewielkich danych dotyczących NEC w bulwie dwunastnicy i podkreśla znaczenie wczesnego rozpoznawania, systematycznych procedur diagnostycznych oraz interdyscyplinarnego zarządzania jako wskazówek dla przyszłej praktyki.

Wprowadzenie

Nowotwory neuroendokrynne (NEN) to zróżnicowana grupa guzów powstałych w wyniku komórek neuroendokrynnych rozproszonych po całym ciele, głównie w przewodzie pokarmowym, trzustce i płucach¹. Guzy te pochodzą z komórek aptakujących amin prekursorów i dekarboksylacji (APUD), które posiadają zarówno właściwości nerwowe, jak i endokrynne oraz są zdolne do wydzielania biologicznie aktywnych peptydów i amin. W tym spektrum NEN są klasyfikowane na dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne (NET) oraz słabo zróżnicowane raki neuroendokrynne (NEC), przy czym te ostatnie reprezentują podtyp o wysokim stopniu agresywnym, przy czym te ostatnie wykazują agresywne zachowania biologiczne, wysoki wskaźnik proliferacji i słabe rokowanie kliniczne³.

Wśród NEN w przewodzie pokarmowym NEC w bulwie dwunastnicowej są niezwykle rzadkie. Większość NENS dwunastnicy to dobrze zróżnicowane NET, a serie epidemiologiczne wskazują, że ponad 70-80% NET-ów dwunastnicy występuje w okolicy ampularnej, podczas gdy zmiany pochodzące z bulwy dwunastnicy stanowią jedynie niewielką mniejszość³. NEC umieszczone w bulwie dwunastnicy – bardziej bliższym segmencie anatomicznym – rzadko są opisywane w literaturze, co czyni je przedmiotem znacznego zainteresowania klinicznego⁴. Guzy te zazwyczaj wykrywa się w zaawansowanym stadium, często objawiając się przerzutami do wątroby lub węzłów chłonnych w momencie rozpoznania². W konsekwencji rokowania dla pacjentów z D-NEC, szczególnie tych pochodzących z bulwy, pozostają słabe, a skuteczne strategie leczenia są ograniczone.

Częstość występowania NEN znacznie wzrosła w ciągu ostatnich kilku dekad, prawdopodobnie dzięki ulepszeniom technik diagnostycznych, takich jak endoskopia, metody obrazowania i immunohistochemia. Według danych programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), częstość występowania NEN wzrosła ponad sześciokrotnie, osiągając około 7 przypadków na 100 000 osób-lat⁵. Jednak w obrębie tej rosnącej grupy NEC stanowią jedynie około 20% wszystkich NEN, a wśród nich pierwotne NEC bulwy dwunastnicy pozostają niezwykle rzadką jednostką kliniczną.

Z perspektywy histopatologicznej NEC jako słabo zróżnicowane NEN charakteryzują się wysoką aktywnością mitotyczną i podwyższonym wskaźnikiem proliferacji Ki-67, zazwyczaj przekraczającym 20%^4,5. Markery immunohistochemiczne, takie jak chromogranina A (CgA), synaptofizyna (Syn) i CD56, są zazwyczaj pozytywne, co potwierdza ich neuroendokrynne pochodzenie ^3,6. Jednak ze względu na agresywny przebieg kliniczny, pacjenci często występują u niejasnych i nieokreślonych objawów żołądkowo-jelitowych, takich jak ból brzucha, melena, nudności, a nawet oznaki krwawienia z przewodu pokarmowego, co często opóźnia diagnozę. Diagnostyka endoskopowa wymaga odpowiedniego pobrania próbek tkanek. W porównaniu z biopsjami powierzchownymi, które często pomijają podśluzowe składniki i mogą skutkować błędną klasyfikacją jako gruczolakoraka, głębokie biopsje znacząco poprawiają wydajność diagnostyczną i umożliwiają wiarygodną analizę immunohistochemiczną⁷. W przypadku stadium rozpoznania tomografia komputerowa (CT) z kontrastem pozostaje szeroko dostępna i bardzo skuteczna w wykrywaniu przerzutów wątrobowych, podczas gdy rezonans magnetyczny (MRI) oferuje lepszą rozdzielczość tkanek miękkich i większą czułość na zmiany wątroby, szczególnie te mniejsze niż 1^{cm 8,9}.

Diagnoza NEC z żarówką dwunastnicową wiąże się z wieloma wyzwaniami. Badanie endoskopowe może ujawnić zmiany wrzodziejące lub przypominające masy, ale wyniki często są niespecyficzne⁴. Biopsje powierzchowne są podatne na błędy pobierania, a rutynowe barwienia hematoksyliny i eozyny mogą błędnie zaklasyfikować guz jako słabo zróżnicowany gruczolakorak. Dlatego analiza immunohistochemiczna jest kluczowa dla dokładnej diagnozy i podtypowania. Badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa z wzmocnieniem kontrastu (CT) oraz rezonans magnetyczny (MRI), są niezbędne do określania stopnia i identyfikacji rozprzestrzeniania się przerzutów, szczególnie do wątroby i regionalnych węzłów chłonnych ^2,5. Pomimo postępów w diagnostyce, obecnie nie istnieje ustandaryzowany protokół leczenia NEC dwunastnicy, a zgłaszane wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię opartą na platynie pozostają niezadowalające: 10,11,12. Aby zoptymalizować powtarzalność w praktyce klinicznej, zaleca się minimalny panel immunohistochemii (CgA, Syn, CD56 i Ki-67), uzupełniony cytokeratynami do diagnostyki różnicowej. Typowa sekwencja obrazowa obejmuje tomografię brzuszną jako metodę początkową, następnie rezonans magnetyczny do szczegółowej oceny wątroby oraz, gdy jest dostępny, obrazowanie funkcjonalne, takie jak 68Ga-DOTATATE PET/CT. Znane ograniczenia obejmują częste trudności w rozróżnieniu NEC od mieszanych raków adenoneuroendokrynnych oraz brak predykcyjnych biomarkerów prowadzących leczenie.

Ze względu na ograniczoną liczbę przypadków i brak dużych badań klinicznych, obecnie nie istnieje ustandaryzowany protokół leczenia D-NEC. Strategie leczenia często są wyciągane z wytycznych leczenia raka drobnokomórkowego płuca ze względu na wspólne cechy histologiczne. Schematy chemioterapii, takie jak etopozyd połączony z cisplatyną (EP), są powszechnie stosowane w zaawansowanych lub przerzutowych warunkach. Jednak ogólny wskaźnik odpowiedzi pozostaje niezadowalający, a długoterminowe przeżywalność jest rzadka. Resekcja chirurgiczna może być lecznicza w przypadku choroby miejscowej, jednak większość pacjentów nie kwalifikuje się do zabiegu z powodu rozległych przerzutów w momencie diagnozy. Ponadto potencjał mieszanych podtypów histologicznych — takich jak rak adenoneuroendokrynny — komplikuje decyzje terapeutyczne i ocenę prognostyczną.

Rzadkość i agresywne zachowanie NEC z żarówkami dwunastnicowymi podkreślają znaczenie zwiększenia świadomości klinicznej i bardziej solidnej dokumentacji poszczególnych przypadków⁴. Każdy zgłoszony przypadek dostarcza cennych danych do zrozumienia naturalnego przebiegu, pułapek diagnostycznych oraz odpowiedzi terapeutycznej na tę chorobę. W szczególności należy zwrócić uwagę na profilowanie immunohistochemiczne, cechy radiologiczne, schematy leczenia oraz wyniki obserwacji, aby stworzyć bardziej kompleksową bazę wiedzy.

W tym raporcie przedstawiamy przypadek 40-letniego mężczyzny z słabo zróżnicowanym rakiem neuroendokrynnym bulwy dwunastnicy, któremu towarzyszą synchroniczne przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych. Pacjentka początkowo wystąpiła z niespecyficznymi objawami żołądkowo-jelitowymi, w tym bólem w nadbrzuszku i meleną, a ostatecznie zdiagnozowano ją na podstawie biopsji endoskopowej i potwierdzono immunohistochemią. Pomimo czterech cykli ogólnoustrojowej chemioterapii z etopopozydem i cisplatyną, stan pacjenta gwałtownie się pogorszył, co w krótkim czasie doprowadziło do niewydolności wątroby i śmierci. Ten tragiczny wynik ilustruje wysoce złośliwą naturę NEC w bulwie dwunastnicy, rzadkiego podtypu NEN, oraz ograniczenia obecnych opcji leczenia.

Cel tego raportu jest trójstronny. Po pierwsze, dążymy do zwiększenia rozpoznawalności tej rzadkiej choroby poprzez dokumentowanie jej przebiegu klinicznego, procesu diagnostycznego oraz odpowiedzi na leczenie. Po drugie, chcemy podkreślić wyzwania związane z dokładną diagnozą i leczeniem NEC z bulwami dwunastnicowymi, szczególnie w kontekście zaawansowanych chorób. Na koniec przeglądamy aktualną literaturę, aby zapewnić kontekstowe ramy dla tego przypadku oraz omawiamy nowe strategie diagnostyczne i terapeutyczne, które mogą dać nadzieję przyszłym pacjentom.

Dzięki tej kompleksowej analizie mamy nadzieję zwiększyć świadomość klinicystów na temat wczesnych objawów D-NEC, promować stosowanie multimodalnych metod diagnostycznych — w tym immunohistochemii i obrazowania przekrojowego — oraz podkreślić pilną potrzebę przeprowadzenia badań klinicznych w celu opracowania skutecznych, opartych na dowodach protokołów leczenia. Wraz z rozwojem naszej wiedzy o molekularnych i klinicznych cechach raków neuroendokrynnych, rośnie także nasza zdolność do oferowania pacjentom bardziej spersonalizowanej i skutecznej opieki.

PREZENTACJA PRZYPADKU:
40-letni mężczyzna został przyjęty w kwietniu 2023 roku z dolegliwościami przerywanego bólu w żołądku trwającym 2 miesiące oraz pojawieniem się meleny na tydzień przed przyjęciem. Ból pojawiał się bez oczywistych czynników, nasilał się w nocy i ustępował po spożyciu posiłku. Pacjentka zaprzeczyła objawom refluksu, zgagi, nudności, wymiotów, żółtaczki, utraty wagi czy zmienionych nawyków jelitowych. Miesiąc przed przyjęciem gastroskopia w lokalnym szpitalu wykazała owrzodzenie o wielkości 1,5 cm w obrzuszeniu dwunastnicy, ale nie wykonano biopsji i nie było dostępnego formalnego raportu. Pacjentka uzyskała pozytywny wynik testu oddechowym na Helicobacter pylori na ¹⁴C i otrzymała terapię eradykację wraz z inhibitorami pompy protonowej. Jednak objawy utrzymywały się. Pacjent nie miał żadnych istotnych wcześniejszych chorób medycznych. Pacjent nie palił, okazjonalnie spożywał alkohol i pracował w biurze. Historia rodzinna nie była przyczyniająca się do tego, nie znano przypadków nowotworów żołądkowo-jelitowych ani zaburzeń neuroendokrynnych. Podczas badania fizykalnego pacjent był przytomny i hemodynamicznie stabilny. Jego spojówki nie były anemiczne, twardówki nieiglerowe, a powierzchowne węzły chłonne nie były wyczuwalne. Badanie brzucha wykazało miękki i nietkliwy brzuch bez wyczuwalnych guzów ani organomegalii. Badania laboratoryjne, w tym kompletna morfologia, testy funkcji wątroby i nerek oraz markery nowotworowe (alfa-fetoproteina [AFP], antygen rakowo-embrionalny [CEA] oraz antygen węglowodanowy 19-9 [CA19-9]), mieściły się w granicach normy. Obrazowanie przekrojowe za pomocą tomografii komputerowej (CT) z kontrastem brzucha wykazało liczne niedodensowane guzki wątroby (największy o średnicy około 1,9 cm), sugerujące przerzuty, a także nieregularne masy tkanek miękkich obejmujące bulwęwę dwunastnicową i głowę trzustki oraz powiększone węzły chłonne okookolotne. Dalsza ocena za pomocą endoskopii górnej części przewodu pokarmowego wykazała wrzodziejące uszkodzenie o wymiarach 3,5 cm × 3,0 cm z białym wysiękiem oraz wypukłymi, obrzękowymi brzegami tylnej ściany bulwy dwunastnicy. Zmiana wykazywała krwawienie kontaktowe. Pobrano trzy próbki biopsji. Wyjściowy status wydajności pacjenta według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 1, co wskazuje, że jest ambulatorny i zdolny do lekkiej pracy, z minimalnymi ograniczeniami w codziennych czynnościach.

Diagnoza, ocena i plan:
U pacjenta zdiagnozowano słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny (NEC) bulwy dwunastnicy z przerzutami do wątroby i węzłów chłonnych.

Po przyjęciu pacjent przeszedł kompleksowe badania laboratoryjne i badania obrazowe. Podstawowe badania krwi nie wykazały istotnych nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby, funkcji nerek, elektrolitach ani profilu krzepnięcia. Markery nowotworowe, w tym AFP, CEA i CA19-9, mieściły się w normie, zapewniając ograniczoną użyteczność diagnostyczną. Ze względu na utrzymujące się objawy i historię wrzodu dwunastnicy, wykonano tomografię komputerową z kontrastem w kształcie kontrastu w jamie brzusznej, która wykazała liczne niedodensowane zmiany w wątrobie z rozmytymi marginesami, z których największa mierzyła około 1,9 cm, co odpowiada osadom przerzutowym. Ponadto występowały nieregularne, słabo zdefiniowane masy tkanek miękkich obejmujące żółcik żołądkowy, bulwęwę dwunastnicy i głowę trzustki, z towarzyszącą regionalną limfadenopatiją. Wyniki te skłoniły do dalszej oceny endoskopowej. Endoskopia górna wykazała dużą (3,5 × 3,0 cm) zmianę wrzodziejącą w tylnej ścianie bulwy dwunastnicy. Zmiana miała centralny martwiczy obszar z grubą białą powłoką i wypukłymi, hiperemicznymi krawędziami. Zaobserwowano krwawienie kontaktowe. Pobrano wiele próbek biopsji z wrzawy wrzożonej. Badanie histopatologiczne wykazało słabo zróżnicowane komórki nowotworowe ułożone w gniazda i arkusze, z istotną atypią jądrową i wysoką aktywnością mitotyczną. Immunohistochemiczne barwienia wykazały rozlewnie pozytywne obecność chromograniny A (CgA), synaptofizyny (Syn), CD56 oraz cytokeratyny (CK7, CKpan), co potwierdzało różnicowanie neuroendokrynne. Wskaźnik proliferacji Ki-67 wynosił około 70%, co wskazuje na słabo zróżnicowany wysoko zaawansowany NEC^11,12. Zaobserwowano również inwazję naczyniową i powstawanie zakrzepów nowotworowych. Te cechy histologiczne potwierdziły diagnozę słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego bulwy dwunastnicy. Biorąc pod uwagę radiologiczne dowody przerzutów wątrobowych i węzłowych, choroba została zakwalifikowana jako zaawansowana i nieresekowalna w momencie prezentacji. Początkowo rozważane diagnozy różnicowe obejmowały słabo zróżnicowany gruczolakorak, chłoniaka oraz guz stromalny pokarmowy (GIST); jednak wykluczono je na podstawie odkryć immunohistochemicznych i morfologii guza.

Biorąc pod uwagę wysoki stopień guza i obecność choroby przerzutowej, nie wskazano resekcji chirurgicznej. Wielodyscyplinarna rada nowotworowa zaleciła rozpoczęcie chemioterapii ogólnoustrojowej. Wybrano standardowy schemat obejmujący etopopozyd i cisplatynę (EP), zgodnie z istniejącymi protokołami leczenia NEC pozapłucnych oraz poprzez ekstrapolację strategii leczenia raka cienkokomórkowego płuca. Pacjent przeszedł cztery cykle chemioterapii EP, z uważnym monitorowaniem toksyczności hematologicznej i funkcji wątroby. Pomimo leczenia, kontrolne badania obrazowe wykazały postęp przerzutów do wątroby ze zwiększonym obciążeniem guza. Funkcja wątroby stopniowo się pogarszała, a pacjent ostatecznie rozwinął niewydolność wątroby. Z powodu słabej reakcji na chemioterapię pierwszego rzutu i szybkiego pogorszenia klinicznego rozważono opcje leczenia drugiego planu, które ostatecznie uznano za nieodpowiednie ze względu na pogarszający się stan wydajności pacjenta i dysfunkcję wątroby. Po rozmowach z pacjentem i jego rodziną podjęto decyzję o podjęciu opieki paliatywnej. Pacjent został wypisany do domu na wsparcie i zmarł około miesiąca później. Ten przypadek podkreśla agresywny charakter i złe rokowania w przypadku NEC z bulwą dwunastnicy, nawet przy wczesnym rozpoczęciu chemioterapii. Szybki postęp choroby podkreśla potrzebę nowych metod terapeutycznych i podkreśla znaczenie wczesnego rozpoznania oraz precyzyjnej klasyfikacji histologicznej w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego.

Protokół

Protokół ten został przeprowadzony zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej. Etyczne zatwierdzenie uzyskano od Komisji Etyki Szpitala Tradycyjnej Medycyny Chińskiej Prowincji Hebei. Przed przeprowadzeniem procedur diagnostycznych i terapeutycznych pacjent uzyskał pisemną świadomą zgodę. Wszystkie procedury były częścią rutynowej opieki klinicznej i nie przeprowadzono żadnej interwencji eksperymentalnej.

1. Wybór pacjentów

1. Potwierdź, że pacjent jest dorosły (≥18 lat) z krwawieniem z górnej części przewodu pokarmowego objawionym jako melena i towarzyszącym bólowi nadbrzuszka.
2. Zweryfikować obecność zmiany w bulwie dwunastnicy, która podczas wstępnej endoskopii wydaje się podejrzana na nowotwory.
3. Upewnij się, że stan kliniczny pacjenta pozwala na tolerancję na endoskopię, badania obrazowe oraz chemioterapię ogólnoustrojową.
4. Wyklucz wszystkich pacjentów z przeciwwskazaniami do endoskopii, takimi jak ciężka koagulopatia, której nie można skorygować, znana alergia na jodowane środki kontrastowe lub status wydajnościowy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3 lub wyższy, wskazujący na nietolerancję chemioterapii.

2. Ocena przedoperacyjna i przygotowanie

1. Wykonaj pełną morfologię krwi, aby ocenić podstawowe poziomy hemoglobiny, leukocytów i płytek krwi.
2. Przeprowadz badania biochemiczne w celu oceny funkcji wątroby i nerek, w tym aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginowej, bilirubiny całkowitej, kreatyniny oraz azotu mocznika we krwi.
3. Uzyskaj profil krzepnięcia obejmujący czas protrombinowy, międzynarodowy stosunek normalizacji oraz aktywowany czas częściowy tromboplastyny.
4. Mierz markery nowotworowe, w tym AFP, CEA i CA19-9.
5. Wykonaj tomografię komputerową z kontrastem brzusznym za pomocą skanera wielodetektorowego ustawionego na 120 kVp i 200-250 mA, z grubością przekroju 5 mm i rekonstrukcją 1 mm.
6. Wstrzyknąć 100 mL niejonowego jodowatego środka kontrastującego (iopamidol 300 mg I/mL) o częstotliwości 3 mL/s przez kaniulę 18-20 g umieszczoną w żyłce przedkubitalnej.
7. Pobieranie obrazów fazy tętniczej w 25-30 s, obrazów fazy wenozno-wrotnej w 60-70 s, oraz obrazów w fazie opóźnionej w 120-150 s po podaniu iniekcji.
8. W razie potrzeby wykonaj rezonans magnetyczny z użyciem systemu 1,5 T z sekwencjami ważonymi T1 i T2 oraz obrazowaniem ważonym dyfuzją (b = 0/800 s/mm²) dla lepszego wykrywania małych zmian wątrobowych.
9. Należy pościć co najmniej 8 godzin przed badaniem endoskopowym.
10. Umieść pacjenta w lewej bocznej pozycji pięciokształtnej, podawaj tlen w dawce 2-3 L/min przez kaniulę nosową i nieustannie monitoruj elektrokardiogram, pulsoksymetrię oraz ciśnienie krwi.
11. Podawaj dożylnie midazolam w dawce 0,05 mg/kg w celu sedacji, a jeśli potrzebna jest głębsza sedacja, titruj wtrysk propofolu w dawce 25-75 μg/kg/min pod nadzorem anestezjologa.
12. Przed rozpoczęciem zabiegu upewnij się, że awaryjne drogi oddechowe i sprzęt do resuscytacji są niezwłocznie dostępne.

3. Zabieg gastroskopii i biopsji

1. Delikatnie włóż gastroskop wysokiej rozdzielczości przez usta, przełyk i żołądek, a następnie przesuń go do żarówki dwunastnicy pod bezpośrednim wzrokiem.
2. Dokładnie obejrzyj bulwę dwunastnicy pod kątem ewentualnych wrzodziejnych lub masowych zmian i oceń jej rozmiar, kształt, cechy marginesów, stopień martwicy oraz obecność krwawienia kontaktowego.
3. Użyj jednorazowych kleszczy do biopsji kompatybilnych z kanałem o średnicy 2,8 mm, aby pobrać co najmniej trzy głębokie próbki tkanek zarówno z podstawy, jak i brzegów zmiany, w tym tkanki podśluzkowej.
4. Natychmiast umieść każdą próbkę biopsji w 10% neutralnej formalinie buforowanej w stosunku tkanki do utrwalacza 1:10 i oznaczaj każdy pojemnik według miejsca pobierania.
5. Utrwalaj tkanki w temperaturze pokojowej przez 12-24 godziny, aby zapewnić odpowiednie przenikanie i zachowanie.
6. Sprawdź, czy każda próbka zawiera zarówno składniki błony śluzowej, jak i podśluzowej podczas ogólnej inspekcji; powtórz próbkę, jeśli uzyskano tylko tkankę powierzchowną.
7. Kontroluj wszelkie krwawienie, wstrzykując 1:10 000 epinefryny (0,5-1 mL na miejsce) w miejsce krwawienia lub stosując koagulację argonu w osocze o niskiej mocy.
8. Potwierdz pełną hemostazę przed wyjęciem endoskopu.

4. Histopatologia i immunohistochemia (IHC)

1. Wszystkie unieruchomione tkanki przetwarzaj poprzez osadzanie ich w blokach parafiny i cięcie przekrojów o grubości 3-4 μm za pomocą rotacyjnego mikrotomu.
2. Montaż sekcji na suwakach pokrytych poli-L-lizyną i suszenie w temperaturze 60 °C przez 1 godzinę.
3. Wykonaj barwienie hematoksyliny i eozyny (HE) w celu oceny podstawowej morfologii i architektury komórkowej.
4. Przeprowadz pobieranie antygenów, zanurzając szkiełka w buforze cytrynianowym (pH 6,0) i podgrzewając je do 95 °C przez 20 minut, a następnie pozwól im ostygnąć do temperatury pokojowej.
5. Blokuj aktywność endgennej nadtlenksydazy, inkubując szkiełka w nadtlenku wodoru 3% przez 10 minut.
6. Inkubuj te fragmenty przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej z przeciwciałami pierwotnymi rozcieńczonymi w następujący sposób: chromogranina A (1:200), synaptofizyna (1:100), CD56 (1:50), cytokeratyna 7 (1:100) oraz Ki-67 (1:100).
7. Płucz szkiełka solą fizjologiczną z buforem fosforanowym między etapami, aby usunąć niezwiązane odczynniki.
8. Stosuj przeciwciało wtórne sprzężone z chrzanem i peroksydazą przez 30 minut.
9. Reakcję wywołaj użyciem 3,3′-diaminobenzydyny (DAB) przez 2-5 minut, aż pojawi się brązowe osadzanie chromogeniczne, a następnie kontrastuj z hematoksyliną.
10. Odsusz szkiełki przez alkohol o stopniach, przeczyść je ksylenem i zamontuj żywicą neutralną.
11. Uwzględnić znaną próbkę raka neuroendokrynnego jako kontrolę pozytywną, a główne przeciwciało w przypadku kontroli negatywnej.
12. Potwierdź diagnozę słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego, gdy komórki nowotworowe wykazują rozproszoną pozytywność dla synaptofizyny, chromograniny A i CD56, wraz z wskaźnikiem proliferacji Ki-67 przekraczającym 20%.

5. Workflow obrazowania

1. Wykonaj podstawową tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny, aby określić stadium choroby przed rozpoczęciem terapii.
2. Zapisz wymiary zmiany w bulwie dwunastnicy, zanotuj wszelkie inwazje sąsiednich struktur oraz dokumentuj obecność i rozmiar przerzutów wątrobowych i chłonnych.
3. Stosuj rezonans magnetyczny z obrazowaniem ważonym dyfuzją, jeśli tomografia komputerowa nie daje jednoznacznych zmian mniejszych niż 1 cm.
4. Potwierdź chorobę przerzutową, gdy na obrazach tomografii w fazie wentalno-wenozno-wenozowej widoczne jest wiele niedociętych guzków i połącz wyniki z wynikami klinicznymi i histologicznymi.

6. Podawanie chemioterapii

1. Przygotuj standardowy schemat etopozidowo-cisplatynowy (EP) składający się z etopozidu 100 mg/m² dożylnie w dniach 1-3 oraz cisplatyny 75 mg/m² dożylnie w dniu 1, powtarzany co 21 dni jako jeden cykl.
2. Rozcieńcz etopozyd w 250 mL 0,9% chlorku sodu lub 5% glukozy i infuzuj przez godzinę za pomocą filtra inline.
3. Rozcieńcz cisplatynę w 500 mL 0,9% chlorku sodu i zaparzaj ją przez 3-4 godziny z odpowiednią hydratą.
4. Podawaj nawadnianie przed i po cisplatynie 2-3 litrami soli izotonicznej z dodatkiem 20 mEq chlorku potasu i 8 mEq siarczanu magnezu.
5. Należy podawać profilaktykę przeciwwymiotną dożylnie ondansetronu 8 mg, dożylnie deksametazonu 12 mg oraz aprepitantu 125 mg doustnie pierwszego dnia przed chemioterapią.
6. Przygotuj i obsługuj wszystkie cytotoksyczne substancje znajdujące się w certyfikowanej szafce biologicznej klasy II B2 oraz wymagaj od personelu noszenia podwójnych rękawiczek nitrylowych, fartuchów nieprzepuszczalnych i okularów ochronnych.
7. Utylizacja wszystkich zanieczyszczonych materiałów w pojemnikach na odpady cytotoksyczne z żółtą etykietą i spalenie ich w temperaturze 1100 °C lub powyżej zgodnie z wytycznymi WHO 2014 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85349/9789241548564_eng.pdf?utm_source=chatgpt.com) oraz OSHA 2016 (https://www.osha.gov/hazardous-drugs/controlling-occex?utm_source=chatgpt.com) dotyczącymi utylizacji leków niebezpiecznych.
8. Dostosowywanie lub opóźnianie dawek chemioterapii w przypadku toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej stopnia ≥3 zgodnie z protokołami instytucjonalnymi.

7. Monitorowanie i monitorowanie po leczeniu

1. Przed każdym cyklem chemioterapii należy oceń pełnej morfologii krwi, elektrolitów, funkcji nerek i wątroby.
2. Monitorowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem, takich jak gorączkowa neutropenia, zapalenie błony śluzowej, nudności, wymioty, nefrotoksyczność oraz wątrobotoksyna podczas hospitalizacji.
3. Po dwóch cyklach chemioterapii wykonuj tomografię komputerową jamy brzusznej, wykorzystując te same parametry obrazowe co na bazie, aby ocenić reakcję i postęp.
4. Dokumentuj każdy wzrost liczby lub rozmiaru zmian wątrobowych jako dowód postępu choroby.
5. Umów wizyty kontrolne ambulatoryjne na 1, 3 i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
6. Znotuj kluczowe miary wyników, w tym przeżycie bez progresji, ogólne przeżywalność oraz częstość niewydolności wątroby.
7. Zapewnij opiekę wspierającą lub przejdź na leczenie paliatywne, jeśli funkcja wątroby się pogorszy lub pacjent stanie się nietolerancyjny na chemioterapię.

Wyniki

Udana endoskopia diagnostyczna wykazała owrzodzeniową zmianę o długości 3,5 × 3,0 cm w tylnej ścianie bulwy dwunastnicy z podniesioną, kruchą błoną śluzową i aktywnym krwawieniem kontaktowym (Rysunek 1A). Histologiczne badanie próbek biopsji potwierdziło słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny z zakrzepicami guzowymi wewnątrznaczyniowymi. Barwienie immunohistochemiczne wykazało pozytywną ekspresję markerów neuroendokrynnych, w tym synaptofizyny, chromograniny A, CD56 i CK7, z indeksem prolife...

Dyskusja

Neuroendokrynne raki (NEC) dwunastnicy są rzadkie, stanowią mniej niż 2% wszystkich nowotworów dwunastnicy, z których większość występuje w obszarze ampularnym⁶. NEC bulwy dwunastnicy są niezwykle rzadkie i często diagnozowane w zaawansowanym stadium. Ze względu na szybki postęp, silną heterogeniczność i często bezobjawowy wczesny przebieg, stanowią istotne wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne. W tym przypadku pacjent wystąpił z meleną i niejasnym dyskomfortem w nadbrzuszku, a diagnoza NEC zosta...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
10% neutralna formalina buforowana	Solarbio Life Sciences	G2161	Używany do utrwalania tkanek (12– 24 godziny w temperaturze pokojowej, proporcje 1:10).
Kapsułki aprepitantowe	Merck & Co., Inc.	NDC 0006-3069-32	Doustny antagonista receptora NK1 w profilaktyce przeciwwymiotnej.
Kleszcze do biopsji (jednorazowe)	Olympus Co., Ltd.	FB-25K-1	Kompatybilny z kanałem 2,8 mm; Wykorzystywane do pobierania głębokiej biopsji z podstawy i marginesów zmiany.
Przeciwciało CD34	HUABIO	ET1606-11	Marker śródbłonkowy (kontrola naczyń).
Przeciwciało CD56	HUABIO	ET1702-43	Marker cząsteczki adhezji komórek nerwowych.
Przeciwciało chromograniny A (CgA)	HUABIO	HA600016	Marker różnicowania neuroendokrynnego.
Cisplatyna	Bristol Myers Squibb	4291401A1089_1_09	Chemioterapeuta na bazie platyny; stosowany w połączeniu z etopozydem.
Bufor cytryninowy (pH 6,0)	Beyotime Biotechnology	P0081	Używany do pobierania antygenu (95 i stopni; C przez 20 minut).
Szafka bezpieczeństwa biologicznego klasy II B2	Thermo Fisher Scientific	Seria 1300 A2	Stosowany do przygotowywania leków cytotoksycznych.
Komputer komputerowy	Siemens Co., Ltd.	SOMATOM Force	Stosowany do tomografii komputerowej jamy brzusznej z wzmocnionym kontrastem oraz do stopnia stój; zidentyfikowano przerzuty wątrobowe i węzłowe.
Przeciwciało cytokeratyny 7 (CK7)	HUABIO	ET1611-59	Marker potwierdzający pochodzenie nabłonka.
Pojemnik na odpady cytotoksyczne (oznaczony żółtą etykietą)	Medline	DYND30280H	Wykorzystywane do utylizacji niebezpiecznych leków zgodnie z wytycznymi WHO/OSHA.
Zestaw chromogenowy DAB	DAKO (Agilent Technologies)	K3468	Do wizualizacji chromogenicznej podczas IHC.
Zastrzyk z deksametazonu	Grupa Tianjin Kingyork	H12092034	Leki przeciwwymiotne i przeciwzapalne premedykacyjne.
Przeciwciało wtórne sprzężone z HRP EnVision	DAKO (Agilent Technologies)	K4007	Używany do wykrywania sygnałów IHC.
Etopozid	Pfizer	21-321	inhibitor topoizomerazy II; część schematu chemioterapii EP.
Gastrofoskop	Olympus Co., Ltd.	GIF-H290	Stosowany do diagnostyki gastroskopii żarówki dwunastnicy do wizualizacji 3,5 cm i razy; 3,0 cm zmiany wrzodziejącej; pobrano wiele głębokich biopsji.
Zestaw do barwienia hematoksyliny i eozyny	Solarbio Life Sciences	G1120	Do ogólnego barwienia histologicznego.
Nadtlenek wodoru (3%)	Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.	10009218	Stosowany do blokowania endogennej nadtlenazy.
Przeciwciało Ki-67	HUABIO	EM1705-40	Używany do określania wskaźnika proliferacji nowotworów.
Skaner MRI	GE Healthcare	Signa Explorer 1.5 T	Wykorzystywany do wykrywania małych zmian wątroby za pomocą obrazowania ważonego dyfuzją.
Rękawice nitrylowe (podwójne)	Ansell Healthcare	92-600	Stosowane do bezpiecznego kontaktu z materiałami cytotoksycznymi.
Niejonowy kontrast jodowany (Iopamidol 300 mg I/mL)	Bracco Imaging S.p.A.	113410	Dożylny kontrast do tomografii komputerowej (100 mL przy 3 mL/s).
Iniekcja ondansetronu	GlaxoSmithKline	57243-130-30	Profilaktyka przeciwwymiotna przed chemioterapią.
Szkiełka powlekane poli-L-lizyną	Thermo Fisher Scientific	P0425	Stosowany do montażu przekrojów tkanek przed immunohistochemią.
Mikrotom obrotowy	Leica Biosystems	RM2235	Stosowany do sekcjonowania tkanek osadzonych w parafinie na 3– 4 μ m plasterków.
Zastrzyk chlorku sodu (0,9%)	China Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	H20093895	Stosowany jako rozcieńczalnik do wlewów cisplatyny i etopozidów.
Przeciwciało na synaptofizynę (Syn)	HUABIO	ET1606-56	Marker różnicowania neuroendokrynnego.
Ksylen i alkohole klasyfikowane	Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.	10009217	Używany do odwodnienia i usuwania preparatów.