Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Badanie to miało na celu ocenę wpływu skojarzonej terapii amlodypiną i benazeprylem na zmienność ciśnienia krwi, czynność naczyń krwionośnych i nerek oraz wyniki kliniczne u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i niedociśnieniem poposiłkowym.
Niedociśnienie poposiłkowe (PPH), powszechny, ale niedostatecznie zdiagnozowany stan u starszych pacjentów z nadciśnieniem, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i śmiertelnością. Zmienność ciśnienia krwi (BPV), kolejny niezależny czynnik prognostyczny, jest często nasilana w tej populacji z powodu upośledzenia funkcji autonomicznej. W tym jednoośrodkowym badaniu retrospektywnym oceniano efekty skojarzonej terapii amlodypiną i benazeprylem w porównaniu z monoterapią u 150 pacjentów w wieku ≥65 lat, u których zdiagnozowano nadciśnienie tętnicze i PPH. Pacjentów przydzielono do trzech grup (amlodypina-benazepryl, amlodypina lub benazepryl), a wyniki obejmowały częstość występowania PPH po 4 tygodniach, 24-godzinne ambulatoryjne leczenie BPV po 6 miesiącach, zmiany grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (cIMT), Wynik w skali płytki Crouse'a, czynność nerek, wskaźnik masy lewej komory (LVMI) i poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) w ciągu 12 miesięcy. W grupie terapii skojarzonej wykazano mniejszą częstość występowania PPH, większe zmniejszenie BPV, poprawę parametrów naczyniowych i nerkowych oraz mniejszą liczbę MACE w porównaniu z którąkolwiek z grup monoterapii. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Wyniki te dostarczają wstępnych dowodów na to, że terapia skojarzona amlodypiną i benazeprylem może poprawić stabilność hemodynamiczną i ochronę narządów u starszych pacjentów z PPH. Jednak biorąc pod uwagę retrospektywny, jednoośrodkowy projekt, wyniki należy interpretować z ostrożnością, a większe badania prospektywne są uzasadnione.
Nadciśnienie tętnicze pozostaje głównym globalnym obciążeniem zdrowotnym i główną przyczyną chorób układu krążenia i śmiertelności, szczególnie w populacji osób starszych1. Wraz z wiekiem częstość występowania nadciśnienia tętniczego nasila się, często współistniejąc z zespołami związanymi z wiekiem, takimi jak niedociśnienie poposiłkowe (PPH)2. PPH definiuje się jako spadek skurczowego ciśnienia krwi (SBP) o ≥20 mmHg w ciągu dwóch godzin po posiłku lub spadek do <90 mmHg u osób z SBP przed posiłkiem ≥ 100 mmHg, któremu często towarzyszą objawy, takie jak zawroty głowy, omdlenia lub zaburzenia widzenia3. Ma ważne konsekwencje kliniczne, w tym zwiększone ryzyko upadków, zaburzeń poznawczych i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Najnowsze dowody epidemiologiczne wskazują, że PPH jest bardzo rozpowszechniony w Chinach, dotykając około 20-30% osób starszych mieszkających w społecznościach lokalnych, przy czym wyższe wskaźniki odnotowano u osób ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą 2,3. Duże badanie populacyjne przeprowadzone w Chinach potwierdziło ponadto, że nadciśnienie tętnicze jest głównym predyktorem PPH, podkreślając zarówno obciążenie tym zaburzeniem, jak i znaczenie celowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego4. Pomimo częstości występowania i znaczenia prognostycznego, PPH pozostaje niedostatecznie rozpoznane i nieodpowiednio leczone w rutynowej praktyce.
Patofizjologia PPH jest wieloczynnikowa. Związana z wiekiem dysfunkcja autonomiczna i upośledzona wrażliwość barorefleksu ograniczają kompensacyjne zwężenie naczyń krwionośnych po wywołanym posiłkiem rozszerzeniu naczyń krwionośnych splanchnicznych 2,5. Dodatkowe czynniki to zmniejszona podatność tętnicza, zmniejszona objętość osocza i reakcje hormonalne zależne od składników odżywczych, takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych wywołane insuliną lub GLP-1 4,6. Co ważne, spadek ciśnienia krwi po posiłku jest napędzany przez spożywanie posiłków, a interakcje między składnikami odżywczymi a jelitami odgrywają kluczową rolę. Szybkość opróżniania żołądka 7,8, skład spożytych składników odżywczych9 oraz późniejsze trawienie i wchłanianie makroskładników odżywczych wzdłuż różnych odcinków jelita cienkiego mają decydujące znaczenie dla wielkości i czasu odpowiedzi hemodynamicznej. Co więcej, ekspozycja na składniki odżywcze w różnych regionach jelitowych stymuluje wydzielanie hormonów jelitowych, które modulują napięcie naczyniowe i splanchniczny przepływ krwi10. Nowe badania sugerują również interakcje między jelitami a składnikami odżywczymi: skład makroskładników odżywczych w diecie i metabolity pochodzące z mikrobiomu jelitowego, w szczególności krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, modulują napięcie naczyniowe i mogą wpływać zarówno na hemodynamikę poposiłkową, jak i na 24-godzinną zmienność ciśnienia krwi (BPV)11. Ponadto badania obserwacyjne wykazały, że wahania ciśnienia krwi związane z PPH są najbardziej wyraźne po śniadaniu i są czasowo związane ze zwiększoną liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu 2,12. Odkrycia te podkreślają złożone wzajemne oddziaływanie czynników naczyniowych, nerwowych i metabolicznych w PPH.
Sam BPV został uznany za niezależny marker prognostyczny wykraczający poza średni poziom ciśnienia krwi13. Nadmierny BPV jest związany z przerostem lewej komory, zaburzeniami czynności nerek, pogorszeniem funkcji poznawczych i poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (MACE)14,15. Pacjenci w podeszłym wieku, zarówno z nadciśnieniem, jak i PPH, wykazują szczególnie nasilone BPV z powodu upośledzonej regulacji autonomicznej, zmienionego rytmu okołodobowego i polipragmazji16,17. Skuteczne strategie terapeutyczne powinny zatem być ukierunkowane zarówno na stabilizację hemodynamiki poposiłkowej, jak i na redukcję BPV.
Badano różne podejścia farmakologiczne do PPH, w tym akarbozę, kofeinę, fludrokortyzon i midodrynę18,19. Jednak środki te często dają niespójne wyniki, mają ograniczone dowody w starszych kohortach lub stwarzają problemy z tolerancją, takie jak zatrzymywanie płynów lub nadciśnienie leżące. Wśród strategii przeciwnadciśnieniowych, tiazydowe leki moczopędne i β-blokery mogą pogarszać niedociśnienie poposiłkowe poprzez zmniejszenie objętości osocza lub osłabienie kompensacyjnych reakcji tętna 20,21,22. Natomiast blokery układu renina-angiotensyna (inhibitory ACE, ARB) i blokery kanału wapniowego (CCB) wywierają działanie ochronne naczyń krwionośnych, jednocześnie poprawiając podatność tętnic i BPV23,24. Skojarzone schematy CCB z inhibitorami ACE konsekwentnie wykazywały lepszą kontrolę ciśnienia krwi i ochronę narządów końcowych w porównaniu z monoterapią25. Amlodypina-benazepryl jest dobrze znaną kombinacją o ustalonej dawce, która jest ukierunkowana na mechanizmy komplementarne - zwężenie naczyń krwionośnych za pośrednictwem wapnia i aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron25,26. Badania kliniczne wykazały, że ten schemat zapewnia bardziej konsekwentne obniżanie ciśnienia krwi, obniża BPV i zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe w populacjach z nadciśnieniem. Jednak jego specyficzna rola u pacjentów w podeszłym wieku z PPH nie została odpowiednio zbadana27,28.
Pacjenci w podeszłym wieku stanowią szczególnie odpowiednią populację do takiej interwencji, ponieważ często mają upośledzoną wrażliwość baroflexu, usztywnienie naczyń krwionośnych i wiele chorób współistniejących, które nasilają BPV i zwiększają podatność na PPH. W tej grupie wysokiego ryzyka podejście terapeutyczne, które jednocześnie stabilizuje wyjściowe ciśnienie krwi i łagodzi spadki poposiłkowe, może przynieść znaczne korzyści kliniczne.
Opierając się na tym przesłaniu, przeprowadziliśmy retrospektywne badanie kohortowe w celu oceny wpływu terapii amlodypiną-benazeprylem w porównaniu z monoterapią na częstość występowania PPH, zmienność ciśnienia krwi, parametry naczyniowe i nerkowe oraz wyniki sercowo-naczyniowe u starszych pacjentów z nadciśnieniem.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Badanie to było retrospektywną, nieinterwencyjną analizą bez prospektywnego włączania pacjentów lub pobierania próbek biologicznych. Zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi dotyczącymi retrospektywnych badań nad dokumentacją medyczną, komisja bioetyczna Szpitala Ludowego Dystryktu Beilun formalnie odstąpiła od wymogu uzyskania zgody etycznej i świadomej zgody. Wszystkie procedury zostały przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską (wersja z 2013 r.).
Omówienie projektu badania
Było to jednoośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe oceniające efekty skojarzonej terapii amlodypiną i benazeprylem w porównaniu z monoterapią u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i PPH. Dokonano przeglądu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) dla pacjentów leczonych w Klinice Kardiologii w okresie od 1 listopada 2022 r. do 31 października 2023 r. Pacjenci zostali przydzieleni do grup leczenia w oparciu o schemat leczenia hipotensyjnego udokumentowany w momencie wypisu ze szpitala lub obserwacji ambulatoryjnej. Dane z obserwacji zebrano po 4 tygodniach, 6 miesiącach i 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.
Identyfikacja pacjenta i kryteria kwalifikowalności
Szpitalny system EMR został przepytany za pomocą kodów ICD-10 I10 (nadciśnienie samoistne) i R55.1 (niedociśnienie poposiłkowe). Do badania włączono tylko pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, u których w ciągu 2 godzin po śniadaniu uzyskano co najmniej jeden udokumentowany odczyt ciśnienia krwi. Rozpoznanie PPH opierało się na co najmniej jednym z następujących czynników: (1) spadku skurczowego ciśnienia krwi (SBP) o ≥20 mmHg w ciągu 120 minut po posiłku; (2) poposiłkowy SBP <90 mmHg, gdy SBP przed posiłkiem ≥100 mmHg; lub (3) typowe objawy, w tym zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub omdlenie w ciągu 2 godzin po posiłku. Aby zapewnić dokładność, wartości ciśnienia krwi musiały być mierzone za pomocą zwalidowanych automatycznych ciśnieniomierzy oscylometrycznych z regularną kalibracją.
Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli którykolwiek z poniższych: (1) stwierdzoną alergię lub nietolerancję na amlodypinę lub benazepryl; (2) ciężka niewydolność nerek zdefiniowana jako eGFR ≤ 30 mL∙min-1∙1,73 m-2, obliczona według wzoru CKD-EPI; (3) potwierdzone obustronne zwężenie tętnicy nerkowej w badaniu USG Doppler lub angiografii CT; lub (4) wyjściowe stężenie potasu w surowicy przekraczające 5,4 mmol/l.
Przypisanie leczenia i podanie leków
Kwalifikujący się pacjenci zostali retrospektywnie podzieleni na trzy grupy leczenia (n = 50 każda). Wszystkie leki były wydawane za pośrednictwem apteki szpitalnej. Grupa A (grupa skojarzona) otrzymywała amlodypinę w dawce 5 mg w skojarzeniu z benazeprylem w dawce 10 mg raz na dobę, doustnie. Grupa B otrzymywała amlodypinę w dawce 10 mg raz na dobę, a grupa C otrzymywała benazepryl w dawce 20 mg raz na dobę. Pacjenci zostali poinstruowani, aby zażyć leki w 150-200 ml ciepłej wody w ciągu 30 minut po śniadaniu. Dyplomowana pielęgniarka lub farmaceuta kliniczny udzielił instrukcji na temat czasu podawania i oczekiwań dotyczących przestrzegania zaleceń lekarskich. Przestrzeganie zaleceń lekarskich monitorowano poprzez przegląd dzienników uzupełniania leków i notatek z wywiadów kontrolnych z pielęgniarkami.
Gromadzenie i monitorowanie danych klinicznych
Dane wyjściowe obejmowały dane demograficzne, historię palenia tytoniu i choroby współistniejące (np. chorobę wieńcową, cukrzycę, dyslipidemię). Ciśnienie krwi, tętno i dane antropometryczne (waga, wzrost, wskaźnik masy ciała) były mierzone przez przeszkolone pielęgniarki przy użyciu standardowych protokołów.
USG naczyniowe wykonano za pomocą przetwornika liniowego 7,5 MHz. Skany podłużne dystalnej tętnicy szyjnej wspólnej uzyskano w celu zmierzenia grubości błony wewnętrznej i środkowej (cIMT) w trzech predefiniowanych miejscach, a wynik płytki Crouse'a zarejestrowano poprzez zsumowanie dyskretnych grubości blaszki miażdżycowej.
USG serca wykonano za pomocą echokardiografii przezklatkowej z głowicą fazową. Zarejestrowano widoki przymostkowe, długoosiowe i wierzchołkowe czterokomorowe w celu oceny LVMI, LVPWT i IVST. Wszystkie parametry zmierzono w trzech egzemplarzach, a w analizie wykorzystano wartość średnią. Aby zminimalizować zmienność między obserwatorami, dwóch niezależnych ultrasonografów (każdy z >5-letnim doświadczeniem) przeanalizowało losową 15% próbę badań. Współczynniki korelacji wewnątrzklasowej między obserwatorami (ICC) dla cIMT i LVMI przekroczyły 0,90, co potwierdza wysoką odtwarzalność. Rozbieżności zostały rozwiązane w drodze przeglądu w drodze konsensusu. Obrazy ultrasonograficzne były wymagane, aby wykazać wyraźny interfejs błony wewnętrznej i środkowej z wariancją <0,1 mm w trzech sąsiadujących miejscach, a widoki echokardiograficzne musiały osiągnąć optymalne wyznaczenie granicy wsierdzia do obliczenia LVMI. Badania, które nie spełniały tych kryteriów, powtarzano lub wykluczano.
Próbki krwi pobierano z żyły łokciowej po 8-12 godzinnym całonocnym poście przy użyciu standardowych probówek próżniowych. Surowicę rozdzielano przez wirowanie w stężeniu 1000 × g przez 10 minut w temperaturze 4 °C, podawano i analizowano na automatycznych analizatorach biochemii klinicznej. Stężenie kreatyniny w surowicy mierzono za pomocą testów enzymatycznych. Mocz pobrano jako próbkę pierwszego ranka w połowie strumienia i przeanalizowano pod kątem mikroalbuminy i kreatyniny za pomocą odpowiednio immunoturbidymetrii i kolorymetrii. Obliczono stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (ACR).
Monitorowanie ciśnienia krwi po posiłku
Poposiłkowe ciśnienie tętnicze oceniano w 4. tygodniu w standardowych warunkach. Po spożyciu posiłku dostarczonego przez szpital (ok. 450 kcal: 60% węglowodanów, 25% tłuszczu, 15% białka) pacjenci byli umieszczani w pozycji leżącej w cichym pomieszczeniu. SBP i DBP mierzono po 15, 30, 60 i 120 minutach przy użyciu tego samego zwalidowanego monitora oscylometrycznego. Wszystkie pomiary zostały wykonane przez pielęgniarki certyfikowane w zakresie monitorowania układu sercowo-naczyniowego, a kontrole kalibracji były wykonywane przed każdą sesją. Aby zapewnić odtwarzalność, wszystkie ciśnieniomierze były poddawane comiesięcznej kalibracji względem wzorca referencyjnego rtęci, a przed użyciem przeprowadzano codzienne kontrole zera. Pacjentów poinstruowano, aby pozostali w stanie spoczynku i unikali kofeiny lub aktywności fizycznej przez 2 godziny po posiłku. U typowych pacjentów z PPH oczekiwana krzywa wykazuje postępujący spadek SBP osiągający szczyt po 30-60 minutach, z częściową poprawą po 120 minutach. Brak tego wzorca lub paradoksalny wzrost ciśnienia krwi spowodował przegląd odchylenia od protokołu.
Ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABPM)
W 6. miesiącu 24-godzinne ABPM wykonano przy użyciu monitorów ambulatoryjnych skonfigurowanych do rejestrowania ciśnienia tętniczego co 15 minut w ciągu dnia (06:00-22:00) i co 30 minut w nocy (22:00-06:00). Mankiet umieszczono na ramieniu niedominującym, a pacjenci zostali poinstruowani, aby utrzymywać regularne codzienne czynności, ale unikać nadmiernego ruchu podczas odczytów. Urządzenia ABPM były kalibrowane co kwartał przy użyciu procedur zalecanych przez producenta w stosunku do ciśnieniomierza rtęciowego w celu zminimalizowania dryftu. Każdy monitor został poddany walidacji z trzema kolejnymi odczytami referencyjnymi przed przypisaniem pacjenta. Dane przeanalizowano w celu wyodrębnienia średnich wartości ciśnienia tętniczego, zmienności ciśnienia tętniczego (SD) i wzorców zanurzania się w nocy. Do włączenia wymaganych było co najmniej 70 ważnych odczytów (w tym co najmniej 14 wartości nocnych).
Ocena wyników badań w czasie
W 6. miesiącu ponownie zmierzono cIMT, wyniki blaszki miażdżycowej, kreatyninę w surowicy, ACR w moczu i parametry echokardiograficzne przy użyciu tego samego sprzętu i procedur. W 12. miesiącu przeprowadzono obserwację kliniczną, dokonując przeglądu EMR i przeprowadzając ustrukturyzowane wywiady telefoniczne. MACE zdefiniowano jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Każdy potencjalny MACE był oceniany niezależnie przez dwóch starszych kardiologów ślepych na alokację grupową, a rozbieżności były rozstrzygane w drodze konsensusu.
Zarządzanie danymi i analiza statystyczna
Wszystkie dane badania zostały zanonimizowane i przechowywane na zaszyfrowanych serwerach szpitalnych, a dostęp do nich był ograniczony do personelu badania. Aby zapewnić integralność danych, wdrożono podwójne wprowadzanie danych i ścieżki audytu. Przeprowadzono analizy statystyczne. Normalność badano metodą Shapiro-Wilka. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (IQR) i porównano za pomocą jednoczynnikowej ANOVA (z poprawką Bonferroniego post-hoc) lub testów Kruskala-Wallisa. Zmienne jakościowe porównano za pomocą testów chi-kwadrat lub dokładnych testów Fishera. Binarna regresja logistyczna została wykorzystana do identyfikacji czynników niezależnie związanych z PPH w 4. tygodniu. Analizę czasu do zdarzenia dla MACE przeprowadzono przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera i regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. W przypadku wielokrotnych porównań parami zmiennych ciągłych zastosowano poprawkę Bonferroniego po testach ANOVA lub Kruskala-Wallisa, a w stosownych przypadkach podano skorygowane wartości P . Istotność statystyczną ustalono na poziomie dwustronnego P < 0,05.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Charakterystyka linii bazowej
Łącznie 150 pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym z PPH zostało włączonych i losowo przydzielonych do trzech grup leczenia (ryc. 1): grupa amlodypina-benazepryl (n = 50), grupa amlodypiny (n = 50) i grupa benazeprylu (n = 50). Wyjściowa charakterystyka demograficzna i kliniczna była dobrze zrównoważona we wszystkich grupach, bez istotnych statystycznie różnic (wszystkie P > 0,05, Tabela 1). Oprócz ...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
To retrospektywne badanie kohortowe proponuje nową strategię terapeutyczną wykorzystującą terapię skojarzoną amlodypiną i benazeprylem w celu opanowania BPV i PPH u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ryc. 6). Nasze wyniki wykazały, że kombinacja stałej dawki znacznie zmniejszyła częstość występowania PPH po 4 tygodniach, obniżyła 24-godzinny BPV po 6 miesiącach i poprawiła parametry naczyniowe, nerkowe i sercowe skuteczniej niż którakolwiek z monoterapii. Co więcej, grupa skojarz...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy nie mają do ujawnienia żadnych konfliktów interesów.
Prace te były wspierane przez projekt Zhejiang Medical Association (projekt nr 2022ZYC-A164).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Ambulatoryjny ciśnieniomierz 24 h | Schiller | BR-102 plus | ABPM z SD i analizą okołodobową; Urządzenie ABPM; walidowany, kalibrowany kwartalnie |
| Tabletki besylanu amlodypiny | Jiangsu Hengrui | H20000405 | 5 mg i 10 mg tabletki doustne |
| Chlorowodorek benazeprylu w tabletkach | Novartis Pharma | H20040289 | 10 mg i 20 mg tabletki doustne |
| Ciśnieniomierz (automatyczny) | Omron powiedział: | HEM-7136 powiedział: | Zwalidowany oscylometryczny model górnego ramienia; zatwierdzone urządzenie oscylometryczne; RRID: niedostępny |
| System ultrasonograficzny tętnicy szyjnej | Technologia Mindray | Prąd DC-70 | Skaner w trybie B o wysokiej rozdzielczości; przetwornik liniowy, 7,5 MHz |
| Aparat do echokardiografii | Philips | Affiniti 50 | Służy do LVMI i przebudowy serca; Przetwornik Phased-Array, używany do LVMI/IVST |
| Oprogramowanie statystyczne SPSS | IBM | SCR_002865 | Wersja 23.0 do analizy danych |
| Zestaw do badania mikroalbuminy w moczu | Diagnostyka Roche | 6545225 | Test immunoturbidymetryczny |
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.