Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł przeglądowy

Precyzyjne leczenie dyslipidemii w miażdżycy: mechanizmy, strategie terapeutyczne i kierunki na przyszłość

1.4K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/69357

⸱

3 października 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

W tym artykule

Podsumowanie

Dyslipidemia napędza miażdżycę: wymaga badań mechanistycznych, nowych terapii, precyzyjnych strategii w połączeniu z wytycznymi i technologiami w celu optymalizacji profilaktyki i leczenia.

Streszczenie

Dyslipidemia jest głównym czynnikiem powodującym inicjację i progresję miażdżycy (ZZSK). Przewlekły stan zapalny i uszkodzenie śródbłonka wywołane dyslipidemią są kluczowymi zdarzeniami patologicznymi w rozwoju ZZSK. Wyjaśnienie sieci molekularnej leżącej u podstaw dyslipidemii i opracowanie precyzyjnych interwencji ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia precyzyjnej profilaktyki i leczenia ZZSK. Ostatnie badania wykazały, że białko wiążące element regulatorowy steroli 1 (SREBP1) i lipoproteina(a) [Lp(a)] odgrywają kluczową rolę w regulacji syntezy i transportu lipidów. Ponadto metabolity pochodzące z mikrobioty jelitowej, takie jak N-tlenek trimetyloaminy (TMAO) i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), mogą aktywować szlaki zapalne i sprzyjać odkładaniu się lipidów za pośrednictwem międzynarządowych osi sygnałowych, przyspieszając w ten sposób postęp ZZSK.

Jednak badania kliniczne wykazały, że nawet gdy poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) mieści się w zalecanym zakresie, znaczna liczba pacjentów nadal doświadcza zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wskazuje to na powszechną obecność "ryzyka szczątkowego". Takie ryzyko szczątkowe jest przede wszystkim napędzane przez podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o innej gęstości (nie-HDL-C), nieprawidłowy poziom Lp (a) i brak równowagi w stosunku trójglicerydów do HDL-C (TG / HDL-C), co podkreśla ograniczenia tradycyjnych terapii w kompleksowym zarządzaniu profilem lipidowym.

Pojawiające się terapie celowane, w tym inhibitory konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9), terapie oparte na małych interferujących RNA (siRNA) oraz środki obniżające poziom Lp (a), takie jak pelakarsen, stanowią obiecujące strategie bardziej precyzyjnej modulacji lipidów.

Wraz z ciągłym postępem powiązanych badań, precyzyjne leczenie ZA będzie w coraz większym stopniu opierać się na głębszych wglądach mechanistycznych i zindywidualizowanych strategiach terapeutycznych. Obecne strategie zapobiegania i leczenia ZZSK koncentrują się na zrozumieniu kluczowych szlaków, w tym metabolizmu lipidów, stanu zapalnego i dysfunkcji naczyń krwionośnych, w celu opracowania terapii celowanych. Integracja chińskich wytycznych z 2023 r. dotyczących zarządzania lipidami, obrazowania i podejmowania decyzji wspomaganych przez sztuczną inteligencję będzie promować medycynę precyzyjną opartą na danych. Spersonalizowany dobór leków, monitorowanie skuteczności i długoterminowa obserwacja zoptymalizują wyniki kliniczne i poprawią strategie profilaktyczne dla pacjentów wysokiego ryzyka.

Wprowadzenie

Miażdżyca (ZZSK) jest główną patologiczną podstawą chorób sercowo-naczyniowych i jest zasadniczo uznawana za przewlekły stan zapalny1. Prowadzi to do zwężenia tętnic, a nawet niedrożności, co ostatecznie prowadzi do miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych (ASCVD), takich jak choroba wieńcowa (CAD) i udarmózgu 2,3. Według światowych szacunków około 17,6 miliona zgonów rocznie przypisuje się ASCVD4. W samych Chinach całkowita liczba pacjentów z ASCVD osiągnęła 330 milionów, w tym 11,39 miliona osób, u których zdiagnozowano CAD, przy czym częstość występowania rośnie w średnim tempie rocznym wynoszącym 20%5. Choroby związane z ZZSK stanowią nie tylko poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, ale także stanowią znaczne obciążenie medyczne i społeczno-ekonomiczne. W związku z tym ustanowienie skuteczniejszego systemu zapobiegania i leczenia ZZSK stało się kluczowym wyzwaniem w dziedzinie globalnego zdrowia publicznego6 .

Wśród wielu czynników ryzyka ZZSK dyslipidemia jest uważana za najbardziej krytyczny i modyfikowalny determinant. Chociaż konwencjonalne terapie obniżające stężenie lipidów, takie jak statyny, wykazały skuteczność w obniżaniu poziomu lipidów, znaczna zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi na leczenie i niespójne wyniki kliniczne są nadal powszechne w praktyce w świecie rzeczywistym. Ograniczenia te utrudniają kompleksowe hamowanie progresji ZZSK. W rezultacie pojawiła się koncepcja precyzyjnego zarządzania, która opiera się na zrozumieniu mechanistycznym i jest dostosowana do różnic indywidualnych, i jest coraz częściej postrzegana jako przyszły kierunek w zapobieganiu i leczeniu przewlekłych chorób sercowo-naczyniowych 7,8. Precyzyjne zarządzanie kładzie nacisk na identyfikację kluczowych czynników napędzających chorobę na poziomie mechanistycznym oraz wdrażanie ukierunkowanych, spersonalizowanych interwencji w celu zwiększenia zarówno skuteczności terapeutycznej, jak i bezpieczeństwa9.

Na poziomie patologicznym rozregulowany metabolizm lipidów stanowi podstawę do inicjacji i progresji ZZSK. Akumulacja lipidów, w której pośredniczy cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), wraz z uszkodzeniem śródbłonka i przewlekłymi reakcjami zapalnymi wywołanymi przez metabolity, takie jak N-tlenek trimetyloaminy (TMAO), stanowią kluczowe mechanizmy napędzające powstawanie AS, dalszy rozwój i niestabilność blaszki miażdżycowej10. Te patologiczne procesy są ściśle związane z różnymi fenotypami ryzyka klinicznego, w tym ryzykiem cholesterolu resztkowego, ryzykiem zapalnym i ryzykiem metabolicznym. Zidentyfikowanie powiązań między mechanizmami leżącymi u podstaw choroby a profilami ryzyka ułatwia precyzyjne terapie zorientowane na chorobę, pokonując w ten sposób ograniczenia tradycyjnych paradygmatów leczenia, które koncentrują się na pojedynczych biomarkerach. Podejście to umożliwia opracowanie bardziej ukierunkowanych i trwałych strategii interwencyjnych dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjentów11.

Ogólnie rzecz biorąc, precyzyjne zarządzanie przekształca tradycyjny paradygmat zapobiegania i leczenia ZZSK poprzez głęboką integrację mechanizmów molekularnych z identyfikacją ryzyka szczątkowego. Takie podejście nie tylko zwiększa skuteczność i bezpieczeństwo terapeutyczne, ale także napędza przejście od strategii "uniwersalnej" do zindywidualizowanej opieki, zapewniając zarówno podstawy teoretyczne, jak i praktyczne wskazówki dotyczące naukowego leczenia AS12,13.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przegląd i perspektywa

Podstawowe mechanizmy patologiczne AS:

Kluczowe czynniki transkrypcyjne w metabolizmie lipidów
Cechą charakterystyczną ZZSK jest nieprawidłowa akumulacja lipidów w ścianie tętnicy, ściśle związana z rozregulowaną kontrolą transkrypcji metabolizmu lipidów, w tym metabolizmu cholesterolu i kwasów tłuszczowych. Kluczowe regulatory, takie jak receptory X wątroby (LXR), receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) i SREBP kontrolują homeostazę lipidów. Dysfunkcja tych czynników transkrypcyjnych może bezpośrednio przyczyniać się do zaburzeń metabolicznych lipidów, sprzyjając progresji ZZSK.

Receptory X wątroby (LXR)
LXR, członkowie rodziny receptorów jądrowych, znajdują się w jądrze i działają jako czynniki transkrypcyjne aktywowane ligandem. Ich endogenne ligandy, takie jak 22-hydroksycholesterol, umożliwiają LXR wykrywanie wewnątrzkomórkowego poziomu cholesterolu. Po aktywacji LXR tworzą heterodimery z receptorami retinoidowymi X (RXR)14, wiążąc się z elementami odpowiedzi LXR (LXRE) w docelowych promotorach genów, wywierając podwójne efekty regulacyjne15.

LXR aktywują transportery kasetowe wiążące ATP A1 (ABCA1) i G1 (ABCG1), promując odpływ cholesterolu z makrofagów do HDL, zmniejszając akumulację lipidów w naczyniach krwionośnych i hamując tworzenie się płytki nazębnej16. LXR zwiększają również SREBP-1c i syntazę kwasów tłuszczowych (FASN), zwiększając syntezę wątrobowych kwasów tłuszczowych17.

Nadmierna aktywacja LXR może pogorszyć akumulację lipidów w wątrobie, ale jej rola w klirensie cholesterolu w ścianie naczyniowej pozostaje obiecującym celem terapeutycznym w profilaktyce i leczeniu AS16 (Figura 1).

figure-protocol-1
Rycina 1: Schemat ideowy podstawowych mechanizmów patologicznych i precyzyjnego leczenia zwężenia tętnicy. Diagram ten przedstawia centralne mechanizmy patologiczne leżące u podstaw miażdżycy, kładąc nacisk na akumulację lipidów, uszkodzenie śródbłonka i przewlekły stan zapalny jako kluczowe czynniki inicjacji i progresji choroby. Łączy również te mechanistyczne spostrzeżenia z fenotypami ryzyka klinicznego – takimi jak cholesterol resztkowy, ryzyko zapalne i metaboliczne – ilustrując w ten sposób, w jaki sposób strategie precyzyjnego zarządzania mogą dostosować ukierunkowane interwencje do indywidualnych profili pacjentów. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR)
PPAR są aktywowanymi ligandem jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi nadrodziny receptorów hormonów steroidowych, ulegającymi ekspresji głównie w wątrobie18. Rodzina PPAR obejmuje trzy izoformy - PPARα, PPARβ/δ i PPARγ - które regulują utlenianie kwasów tłuszczowych, wykorzystanie glukozy i metabolizm lipoprotein w celu utrzymania homeostazy energetycznej.

PPARα, wyrażany głównie w wątrobie i mięśniach szkieletowych, wspomaga utlenianie β kwasów tłuszczowych, obniża poziom trójglicerydów (TG) i poprawia dystrybucję lipidów. PPARβ/δ reguluje syntezę kwasów tłuszczowych, przy czym jego nieprawidłowa aktywacja jest związana z akumulacją lipidów w ścianie tętnicy19. PPARγ, wzbogacony w adipocyty, zwiększa wrażliwość na insulinę i wychwyt glukozy, pośrednio hamując nieprawidłową akumulację lipidów20. Klinicznie tiazolidynodiony (np. rozyglitazon) modulują poziom glukozy i lipidów poprzez aktywację PPARγ21,22.

Dysfunkcja PPAR jest ściśle związana z otyłością, insulinoopornością i patogenezą ZZSK. W związku z tym ukierunkowanie na PPARα i PPARγ w celu opracowania leku stanowi obiecujące podejście do precyzyjnego zarządzania lipidami.

Białka wiążące elementy regulatorowe steroli (SREBP)
Rodzina SREBP obejmuje kluczowe czynniki transkrypcyjne biorące udział w syntezie cholesterolu i receptora LDL (LDL-R) 23. Obejmuje SREBP1 (izoformy 1a i 1c) i SREBP2, które regulują biosyntezę i eksport lipidów. SREBP-1a i SREBP-1c przede wszystkim kontrolują metabolizm kwasów tłuszczowych24, a ich nadmierna aktywacja może prowadzić do akumulacji lipidów w wątrobie i zwiększenia poziomu krążących trójglicerydów.

SREBP2 reguluje biosyntezę cholesterolu poprzez aktywację enzymów, takich jak reduktaza HMG-CoA, zwiększając ekspresję LDL-R i promując wychwyt LDL do komórek. Podnosi to wewnątrzkomórkowy TC w hepatocytach, jednocześnie obniżając stężenie LDL w osoczu, utrzymując homeostazę cholesterolu komórkowego25. Rozregulowanie tego szlaku zwiększa LDL-C i przyspiesza AS ( ryc. 2).

figure-protocol-2
Rysunek 2: Molekularne mechanizmy regulacji metabolizmu lipidów przez rodzinę REB. Schemat przedstawia sposób, w jaki izoformy SREBP regulują metabolizm lipidów. SREBP-1a i SREBP-1c kontrolują syntezę kwasów tłuszczowych, podczas gdy SREBP2 promuje biosyntezę cholesterolu poprzez aktywację reduktazy HMG-CoA i regulację w górę ekspresji receptora LDL. Te skoordynowane działania utrzymują wewnątrzkomórkową równowagę cholesterolu, ale po rozregulowaniu przyczyniają się do hiperlipidemii i miażdżycy. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Badania wykazały, że SNP w SREBP1 są powiązane z ryzykiem wieńcowego ZZSK. Badania kliniczno-kontrolne wskazują, że osoby ze specyficznymi wariantami SREBP1 mają zmniejszone ryzyko wystąpienia lewego wieńcaAS 26. Wyniki te sugerują, że polimorfizmy SREBP1 mogą wpływać na patogenezę AS naczyń wieńcowych poprzez syntezę cholesterolu lub szlaki transportu lipidów. Nosiciele allelu ochronnego mają o 30% do 35% niższe ryzyko odkładania się lipidów i tworzenia płytki nazębnej, co podkreśla potencjalny cel dla genetycznie opartej stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego i spersonalizowanych interwencji.

Synergia i rozregulowanie w sieciach czynników transkrypcyjnych
Liczne badania wykazały, że czynniki transkrypcyjne biorące udział w metabolizmie lipidów nie działają niezależnie, ale koordynują się poprzez złożone sieci interakcji. LXR-α, kluczowy regulator homeostazy cholesterolu i syntezy kwasów tłuszczowych, zwiększa ekspresję SREBP-1c, promując syntezę kwasów tłuszczowych27. Aktywacja SREBP-1c może być również pośredniczona przez zwiększoną aktywność PPARγ28. Ten efekt regulacyjny wynika z ich złożonych interakcji, a nie prostych zmian addytywnych w poszczególnych czynnikach transkrypcyjnych29.

Mechanizmy, za pomocą których dysbioza mikrobioty jelitowej przyczynia się do ZZSK
Mikrobiota jelitowa, symbiotyczna społeczność drobnoustrojów, ma zasadnicze znaczenie dla utrzymania homeostazy gospodarza. Jego obfitość i skład są dynamicznie regulowane, aby przystosować się zarówno do zmian wewnętrznych, jak i zewnętrznych, utrzymując równowagę fizjologiczną lub wywołując zaburzenia patologiczne30. Mikrobiota jelitowa bezpośrednio wpływa na patologię ZZSK i pośrednio sprzyja postępowi choroby poprzez modulację czynników ryzyka miażdżycy31. Kluczowe metabolity drobnoustrojów, w tym TMAO, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), drugorzędowe BA i LPS, są ściśle związane z rozwojem i progresją AS 32,33,34,35.

Szlak TMAO w AS
TMAO, metabolit wytwarzany przez mikrobiotę jelitową wywołany dietą, jest związany ze zwiększonym ryzykiem AS36. Zwiększa ekspresję receptora zmiatacza na makrofagach, zwiększając wychwyt Ox-LDL i tworzenie komórek piankowatych37. TMAO wpływa również na wątrobowe wydzielanie kwasów żółciowych i odwrotny transport cholesterolu. W komórkach śródbłonka sprzyja stanom zapalnym, apoptozie, zwiększonej przepuszczalności i stresowi oksydacyjnemu, przyczyniając się do dysfunkcji śródbłonka38. Dodatkowo TMAO zwiększa reaktywność płytek krwi, zwiększa ekspresję czynników tkankowych i wspomaga adhezję komórek naczyniowych, ułatwiając zakrzepicę39. Ten wpływ na makrofagi, wątrobę, komórki śródbłonka i płytki krwi łącznie przyspiesza postęp ZZSK. TMAO zwiększa również niestabilność blaszki miażdżycowej i sprzyja pękaniu, prowadząc do zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych, podkreślając jego wieloaspektową rolę w patogenezie AS40. Główne mechanizmy patofizjologiczne biorące udział w tworzeniu blaszek miażdżycowych przedstawiono na rycinie 3.

figure-protocol-3
Rycina 3: Mechanistyczna ilustracja tego, w jaki sposób TMAO wspomaga rozwój ZZSK i zakrzepicy. Schemat podsumowuje wieloaspektowe działanie TMAO w miażdżycy. TMAO wspomaga ekspresję receptora wymiatającego makrofagi i tworzenie komórek piankowatych, zmienia metabolizm kwasów żółciowych w wątrobie i odwraca transport cholesterolu oraz indukuje zapalenie śródbłonka, apoptozę i stres oksydacyjny, prowadząc do dysfunkcji naczyń krwionośnych. Zwiększa również reaktywność płytek krwi, ekspresję czynnika tkankowego i adhezję naczyniową, wspólnie przyspieszając progresję płytki nazębnej, niestabilność i zakrzepicę. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rozregulowanie SCFA i ZZSK
SCFA, w tym octan, propionian i maślan, to kwasy karboksylowe wytwarzane przez bakterie jelitowe w wyniku fermentacji błonnika pokarmowego w jelicie ślepym i okrężnicy41. Jako cząsteczki sygnałowe, SCFA wpływają na procesy metaboliczne, immunologiczne i zapalne. Ich główne receptory, GPR43 i Olfr, aktywują mechanizmy zależne od fosfolipazy C (PLC), stymulując wydzielanie insuliny i poprawiając metabolizm glukozy i lipidów 42,43,44. Zmniejszona produkcja SCFA może prowadzić do dyslipidemii, ponieważ SCFA hamują lipogenezę wątroby45. SCFA zwiększają również poziom genów biorących udział w metabolizmie cholesterolu, takich jak SREBP-2, LDL-R i CYP7A1, zwiększając wychwyt cholesterolu i wydalanie kwasów żółciowych, obniżając w ten sposób poziom cholesterolu w surowicy.

Dodatkowo SCFA zmniejszają aktywność enzymów metabolizujących lipidy w wątrobie i regulują dystrybucję cholesterolu między wątrobą a krwią, obniżając poziom trójglicerydów i cholesterolu w surowicy. Poprawiają również funkcję bariery jelitowej, modulują przepuszczalność nabłonka, zwiększają uczucie sytości i wpływają na mikrośrodowisko mikrobiologiczne jelit47. Dysbioza mikrobioty jelitowej obniża poziom SCFA w kale (np. maślanu, octanu, propionianu), upośledzając regulację metabolizmu lipidów.

Metabolizm kwasów żółciowych (BA)
BA to amfipatyczne cząsteczki steroidów, które tworzą mieszane micele z lipidami, pomagając w rozpuszczaniu i wchłanianiu lipidów w diecie. Badania kliniczne wykazały istotną korelację między stężeniem kwasów żółciowych w surowicy a ZZSK. U pacjentów z chorobą wieńcową całkowity poziom kwasów żółciowych w surowicy na czczo jest podwyższony i dodatnio skorelowany z ciężkością choroby, co również niezależnie przewiduje ryzyko wystąpienia choroby48.

BA, oprócz wspomagania trawienia lipidów, służą jako ważne cząsteczki sygnałowe. Wiążą się z receptorami, takimi jak FXR, TGR5 i S1PR249, uczestnicząc w wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału. Synteza BA jest głównym szlakiem katabolicznym cholesterolu, z dwoma głównymi szlakami biosyntezy: szlakiem klasycznym (neutralnym) i alternatywnym szlakiem (kwaśnym). Klasyczny szlak, katalizowany przez CYP7A1, ogranicza szybkość i odpowiada za ponad 75% całkowitej syntezy kwasów żółciowych w warunkach fizjologicznych50.

W jelicie BA pomagają w rozpuszczaniu i wchłanianiu tłuszczów pokarmowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach51. Badania sugerują, że mikrobiota jelitowa wpływa na metabolizm lipidów we krwi i tkankach poprzez modulowanie wtórnej produkcji kwasów żółciowych52. Zatem BA są modulatorami potencjału AS53 (rysunek 4).

figure-protocol-4
Rysunek 4: Schematyczne zilustrowanie funkcjonowania mikrobioty jelitowej jako narządu endokrynnego poprzez wytwarzanie bioaktywnych metabolitów, które przyczyniają się do powstawania ZZSK. Diagram podkreśla rolę kwasów żółciowych (BA) zarówno jako czynników trawiennych, jak i cząsteczek sygnałowych. BA, syntetyzowane klasycznymi i alternatywnymi szlakami, ułatwiają wchłanianie lipidów i działają na receptory, takie jak FXR, TGR5 i S1PR2, regulując metabolizm cholesterolu i funkcję naczyń krwionośnych. Mikrobiota jelitowa dodatkowo moduluje skład BA poprzez wytwarzanie wtórnych kwasów żółciowych, łącząc metabolizm BA z postępem miażdżycy. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rola FXR w AS
FXR, należący do nadrodziny receptorów jądrowych, ulega ekspresji głównie w wątrobie i jelicie cienkim, gdzie reguluje metabolizm kwasów żółciowych, lipidów i glukozy54. FXR jest kluczem do utrzymania homeostazy kwasów żółciowych, cholesterolu i lipidów, a jego dysfunkcja jest związana z chorobami takimi jak stłuszczenie wątroby55, cholesterol kamienie żółciowe56 i AS57.

Ostatnie badania pokazują, że FXR jest aktywowany przez kwasy żółciowe. Po aktywacji FXR zmniejsza peroksydację lipidów poprzez regulację w górę genów zaangażowanych w ferroptozę58. Wu i wsp.59 stwierdzili, że ekspresja FXR w jelitach koreluje z progresją ZZSK. Hamowanie FXR może zmniejszać miażdżycę poprzez modulację SMPD360. Dodatkowo FXR promuje transfer fosfolipidów między lipoproteinami i reguluje metabolizm HDL poprzez kontrolowanie transkrypcji genu PLTP61.

Mechanizmy TGR5 w AS
TGR5, kluczowy mediator sygnalizacji kwasów żółciowych, ulega ekspresji w różnych tkankach i odgrywa kluczową rolę w homeostazie metabolicznej, co czyni go potencjalnym celem w zapobieganiu ZZSK i stanom zapalnym62. Jego działanie ochronne odbywa się głównie poprzez regulację komórek odpornościowych, narządów metabolicznych i komórek ściany naczyniowej63.

Aktywność zapalna makrofagów dzieli się na dwa fenotypy polaryzacji: M1, który jest prozapalny, i M2, który jest przeciwzapalny64. TGR5 hamuje stan zapalny, promując polaryzację M265. Zmniejsza również ekspresję chemokiny w makrofagach, hamując ich migrację i infiltrację66.

TGR5 zmniejsza aktywność prozapalną makrofagów w ZA pośrednictwem szlaku sygnałowego cAMP-NF-κB67,68. Aktywacja TGR5 obniża ekspresję CD36 i SR-A w makrofagach, co sugeruje, że może hamować wychwyt lipidów.

Upośledzenie sygnalizacji TGR5 - spowodowane zmienionym składem kwasów żółciowych, zmniejszoną ekspresją receptora lub odczuleniem - osłabia jego działanie przeciwzapalne, wypływ cholesterolu i regulację metaboliczną. Deficyty te, w połączeniu z hipercholesterolemią i przewlekłymi stanami zapalnymi, przyspieszają tworzenie się blaszek miażdżycowych i destabilizację69. Tak więc celowana aktywacja TGR5 jest obiecującą strategią terapeutyczną, oferującą wielocelową interwencję w miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej70. Poza szlakami związanymi z kwasami żółciowymi, inne czujniki metaboliczne również przyczyniają się do ochrony naczyń krwionośnych. W szczególności wykazano, że aktywacja osi sygnalizacyjnej AMPK / Sirt1 / HIF-1α łagodzi dysfunkcję mitochondriów w warunkach niedotlenienia, oferując w ten sposób dodatkowy mechanistyczny wgląd w utrzymanie homeostazy naczyniowej71. W tabeli 1 wymieniono kluczowe mechanizmy molekularne i cele w metabolizmie lipidów i miażdżycy.

Ścieżka/celRola w metabolizmie lipidów / miażdżycyReprezentatywne dowody
SREBP1/SREBP2Regulują syntezę kwasów tłuszczowych i cholesterolu; SREBP2 zwiększa ekspresję LDL-R, wpływając na wychwyt cholesteroluSNP w SREBP1 związane z ryzykiem wieńcowym ZZSK;
Rozregulowanie SREBP2 przyspiesza podwyższenie poziomu LDL-C
Moduły LXRAktywuj ABCA1/G1, aby promować wypływ cholesterolu; Nadmierna aktywacja może pogorszyć akumulację lipidów w wątrobieZmniejszenie odkładania się lipidów w naczyniach krwionośnych i tworzenia się płytki nazębnej
PPARα/γPPARα wspomaga utlenianie kwasów tłuszczowych; PPARγ poprawia wrażliwość na insulinę; dysfunkcja prowadzi do otyłości i ZZSKTiazolidynodiony działają poprzez PPARγ w celu modulowania metabolizmu glukozy i lipidów
Mikrobiota jelitowa
(TMAO, SCFA, BA)		TMAO sprzyja tworzeniu się komórek piankowatych i dysfunkcji śródbłonka; SCFA zwiększają wychwyt/wydalanie cholesterolu; BA regulują wchłanianie lipidów i sygnalizację naczyniowąPodwyższony TMAO związany z niestabilnością płytki nazębnej; SCFA poprawiają metabolizm cholesterolu
Szlaki epigenetyczne/zapalneABCA1-seRNA, mTORC1 regulują odpływ lipidów; Aktywacja NF-κB przyspiesza postęp stanu zapalnegoPolimorfizmy genetyczne i stan zapalny modulują podatność na AS

Tabela 1: Kluczowe mechanizmy molekularne i cele w metabolizmie lipidów i miażdżycy. Poniższa tabela podsumowuje kluczowe mechanizmy molekularne i cele związane z rozregulowaniem metabolizmu lipidów i progresją miażdżycy. Zwraca uwagę na ważne szlaki, takie jak SREBP, LXR, PPAR i metabolity mikrobioty jelitowej, które odgrywają kluczową rolę w akumulacji lipidów, homeostazie cholesterolu i reakcjach zapalnych. Tabela zawiera również reprezentatywne dowody z ostatnich badań łączących te mechanizmy molekularne z rozwojem miażdżycy i potencjalnymi celami terapeutycznymi dla precyzyjnego leczenia.

Wyzwania kliniczne i skojarzona terapia lekowa:

Strategie monoterapii

Środki obniżające poziom lipidów
Patologicznym podłożem ZA jest nieprawidłowe odkładanie się lipidów w ścianie naczynia krwionośnego, co sprawia, że terapia obniżająca poziom lipidówjest niezbędna 72. Statyny, leczenie pierwszego rzutu, hamują reduktazę HMG-CoA, zmniejszając LDL-C nawet o 60% i nieznacznie zwiększając HDL-C. Statyny stabilizują również blaszki miażdżycowe i zmniejszają stan zapalny naczyń73. Popularne statyny obejmują atorwastatynę, rosuwastatynę i symwastatynę, a terapia o wysokiej intensywności dodatkowo zmniejsza objętość płytki nazębnej74. Podczas gdy intensyfikowana terapia statynami oferuje dodatkowe korzyści, statyny w dużych dawkach mogą powodować działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność i miopatię75.

Dla pacjentów z nietolerancją statyn lub tych, którzy nie osiągają docelowego poziomu LDL-C, leki niebędące statynami są kluczową alternatywą76. Inhibitory PCSK9 obniżają poziom LDL-C o ponad 50%, zapobiegając degradacji LDL-R, obniżając ryzyko sercowo-naczyniowe. Ezetymib zmniejsza stężenie LDL-C o 18% w monoterapii, a jego działanie jest wzmocnione w skojarzeniu ze statynami. Fibracje, takie jak fenofibrat, aktywują PPARα, obniżając poziom trójglicerydów o 30-50% i łagodnie zwiększając HDL-C, odpowiedni dla mieszanej hiperlipidemii77. Niacyna może regulować poziom lipidów, ale jest ograniczona przez skutki uboczne, takie jak uderzenia gorąca i podwyższony poziom glukozy we krwi. Długotrwałe stosowanie niacyny wymaga monitorowania enzymów wątrobowych i kinazy kreatynowej w celu wykrycia działań niepożądanych związanych ze statynami78.

Leki przeciwpłytkowe
W progresji AS pęknięcie blaszki miażdżycowej powoduje aktywację płytek krwi i zakrzepicę, zwiększając ryzyko ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych79. Leki przeciwpłytkowe zmniejszają aktywność płytek krwi i zapobiegają zakrzepicy poprzez hamowanie aktywacji80. Środki te mają kluczowe znaczenie zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, poprawiając rokowanie. Hamują aktywację, adhezję i agregację płytek krwi, ale należy zachować równowagę między zapobieganiem zakrzepicy a zarządzaniem ryzykiem krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku lub z wrzodami trawiennymi lub koagulopatią81.

Ograniczenia tradycyjnej monoterapii
Chociaż statyny zmniejszają liczbę poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)82, monoterapia ma ograniczenia. Hamując reduktazę HMG-CoA, zwiększają aktywność LDL-R i obniżają LDL-C83,84, ale skuteczność jest ograniczona do ~60-70% redukcji85. Wyższe dawki zwiększają ryzyko zaburzeń mięśni i cukrzycy86. Około 10-15% pacjentów wykazuje nietolerancję statyn87, a długotrwałe stosowanie wiąże się z dysfunkcją wątroby, rabdomiolizą, upośledzeniem funkcji poznawczych i zwiększonym ryzykiem cukrzycy (RR 1,25), prawdopodobnie poprzez zmniejszoną wrażliwość na insulinę lub dysfunkcję komórek β88.

Badania kliniczne pokazują, że populacja chińska ma znacznie niższą tolerancję na statyny w dużych dawkach w porównaniu z populacjami zachodnimi89. Każde podwojenie dawki statyn obniża poziom LDL-C tylko o około 6%77. Odkrycia te podkreślają znaczenie uwzględniania zarówno długoterminowego ryzyka metabolicznego, jak i tolerancji leków specyficznej dla populacji podczas opracowywania zindywidualizowanych strategii leczenia obniżającego poziom lipidów90.

Leki przeciwpłytkowe, takie jak monoterapia aspiryną, mają wyraźne ograniczenia w leczeniu AS91. Zmniejszając ryzyko zakrzepicy, nie interweniują w progresję blaszki miażdżycowej, nie hamują zapalenia płytki nazębnej, nie poprawiają funkcji śródbłonka ani nie zwiększają stabilności płytki nazębnej, co ogranicza ich korzyści kliniczne92. Aby temu zaradzić, wykazano, że łączenie statyn z innymi lekami znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)93.

Skuteczność terapii skojarzonej w obniżaniu stężenia lipidów

Skuteczność obniżająca stężenie lipidów fenofibratu w skojarzeniu ze statynami
Simwastatyna, inhibitor reduktazy HMG-CoA, jest powszechnie stosowana w celu obniżenia poziomu cholesterolu poprzez hamowanie jego syntezy94. Jednak jego skuteczność jest ograniczona, gdy jest stosowany samodzielnie95. Fenofibrat, lek z grupy fibratów, jest często stosowany w celu obniżenia stężenia lipidów u pacjentów z ASCVD96. Połączenie fenofibratu z symwastatyną poprawia parametry lipidowe i funkcję śródbłonka, dając lepsze wyniki niż monoterapia symwastatyną.

Skuteczność ezetymibu w obniżaniu stężenia lipidów w skojarzeniu ze statynami
Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu poprzez blokowanie interakcji między transporterem steroli NPC1L1 na enterocytach a aktywowanym przez cholesterol kompleksem białek adaptorowych AP-297. To selektywnie zmniejsza wychwyt cholesterolu w jelitach bez wpływu na składniki odżywcze rozpuszczalne w tłuszczach. Zmniejszony transfer cholesterolu do wątroby wyzwala zwiększoną ekspresję LDL-R, zwiększając klirens LDL z krwiobiegu98 (ryc. 5).

figure-protocol-5
Rycina 5: Diagram mechanizmu obniżającego stężenie lipidów w terapiach skojarzonych. Schemat porównuje dwie strategie kombinowane w celu obniżenia poziomu lipidów. Fenofibrat w połączeniu z symwastatyną poprawia kontrolę lipidów i funkcję śródbłonka poza monoterapią statynami. Ezetymib w skojarzeniu ze statynami zmniejsza wchłanianie cholesterolu w jelitach poprzez hamowanie NPC1L1, co prowadzi do zwiększenia stężenia wątrobowych receptorów LDL i poprawy klirensu LDL. Mechanizmy te wskazują na komplementarne podejścia do optymalizacji gospodarki lipidowej u pacjentów z ASCVD. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Badanie z udziałem 4252 pacjentów wykazało, że przejście z monoterapii statynami na terapię skojarzoną z ezetymibem spowodowało dalsze obniżenie poziomu LDL-C o 31,0% do41,0% 99. 6-letnie badanie kohortowe wykazało, że wśród pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i wieloma chorobami współistniejącymi terapia skojarzona zmniejszała ryzyko ponownej hospitalizacji i rewaskularyzacji w porównaniu z monoterapią statynami100.

Skuteczność inhibitorów PCSK9 w obniżaniu stężenia lipidów w skojarzeniu ze statynami

PCSK9, syntetyzowany głównie w wątrobie, jest również wytwarzany przez nerki, jelita, VSMC, EC i makrofagi101. Indukuje LOX-1 w VSMC, tworząc pętlę "PCSK9-LOX-1", która napędza aktywację makrofagów, tworzenie komórek piankowatych i odkładanie się cholesterolu102. Wiążąc LDL-R na hepatocytach, PCSK9 wspomaga degradację receptora i podnosi poziom LDL-C w osoczu103,104. Hamowanie tej interakcji zachowuje LDL-R, obniża poziom LDL-C i zapobiega ASCVD105.

Inhibitory PCSK9, jako nowe środki obniżające stężenie lipidów, specyficznie blokują wiązanie PCSK9 z LDL-R, hamując degradację LDL-R, co powoduje zwiększenie ekspresji LDL-R na błonach hepatocytów i zwiększa jego aktywność funkcjonalną98. Mechanizm ten znacznie poprawia zdolność wątroby do usuwania LDL-C z osocza, zmniejszając w ten sposób ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych 106,107,108,109. 6-miesięczne badanie kliniczne wykazało, że inhibitory PCSK9 istotnie obniżają poziom cholesterolu całkowitego, non-HDL-C, LDL-C, trójglicerydów, apoB i Lp (a), przy czym wszystkie zmiany osiągają istotność statystyczną (p < 0,001). Warto zauważyć, że poziom LDL-C został obniżony o 69,7% (59,1-78,3%)110. W połączeniu z terapią statynami, inhibitory PCSK9 zapewniają dalszą skuteczność obniżania stężenia lipidów poza samymi statynami, co podkreśla ich wartość jako intensywnej strategii zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego.

Innowacyjne strategie terapeutyczne i precyzyjne zarządzanie:

Nowatorskie leki celowane

Hamowanie PCSK9 poprzez wyciszanie RNA
Inclisiran jest nowym mało-interferującym RNA (siRNA), który jest ukierunkowany na PCSK9103, hamując jego syntezę z mRNA do białka w hepatocytach111,112. PCSK9 jest kluczowym białkiem regulatorowym, które pośredniczy w degradacji receptorów LDL na powierzchni hepatocytów. Zahamowanie tego procesu powoduje, że receptory LDL pozostają na powierzchni komórki, znacznie zwiększając wychwyt LDL-C, a tym samym obniżając poziom LDL-C w surowicy113,114. Skuteczność leku Inclisiran została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych, szczególnie w serii badań ORIO. W badaniu II fazy ORION-1 pacjenci otrzymujący dwie dawki 300 mg (w dniu 1 i w dniu 90) wykazywali średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 52,6% (przedział ufności: 48,1-57,1%) w dniu180-115.

Tak więc Inclisiran, terapia siRNA, która hamuje wytwarzanie PCSK9, jest odpowiednia dla pacjentów z ASCVD lub hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) wymagającą dalszego obniżenia LDL. Może być stosowany razem ze statynami w maksymalnej tolerowanej dawce lub w skojarzeniu z ezetymibem. Dla pacjentów z nietolerancją statyn Inclisiran stanowi skuteczną alternatywę, wykorzystując swój unikalny mechanizm docelowego wychwytu hepatocytów116.

Inhibitory Lp(a)
Lp (a) jest kluczowym resztkowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Randomizacja Mendla i badania genetyczne potwierdzają jego silny związek z ASCVD i zwapnieniem zastawki aortalnej117,118. Lp (a) sprzyja miażdżycy poprzez cząsteczkę podobną do LDL, utlenione fosfolipidy (OxPL) i działanie przeciwfibrynolityczne105. Podwyższone poziomy, takie jak LDL-C, zwiększają ryzyko ASCVD119. Międzynarodowe wytyczne uznają obecnie wysoki poziom Lp (a) za główny czynnik ryzyka i zalecają jego pomiar w celu lepszej stratyfikacji ryzyka120. Statyny obniżają poziom LDL-C, ale mają niewielki wpływ na Lp (a) 121, co powoduje rosnące zainteresowanie terapiami ukierunkowanymi konkretnie na Lp (a).

Nicholls i wsp.122 przedstawili wyniki I fazy Murapavaparyny, pierwszego doustnego inhibitora Lp (a). Wykazano farmakokinetykę zależną od dawki ze szczytami w osoczu po 2-5 godzinach, okresem półtrwania 12-67 godzin i brakiem kumulacji po wielokrotnym podaniu. Dawka 100 mg lub wyższa przez 14 dni zmniejszyła Lp (a) o 63-65%, a efekty utrzymywały się przez prawie 2 miesiące, bez znaczących zmian w poziomie cholesterolu całkowitego, LDL-C lub apoB. Zmiany Lp (a) i apoB umiarkowanie skorelowane z LDL-C, co potwierdza bezpieczeństwo i skuteczność redukcji Lp (a)123. Jako pierwszy doustny lek ukierunkowany na biosyntezę Lp (a) w wątrobie, wykazywał dobrą tolerancję bez większych działań niepożądanych.

Fibraty obniżające TG
Badania epidemiologiczne, genetyczne i kliniczne dostarczają mocnych dowodów łączących podwyższony poziom trójglicerydów (TG) w osoczu ze zwiększonym ryzykiem ASCVD105. Podwyższony poziom TG jest kluczowym biologicznym markerem tego ryzyka, szczególnie w odniesieniu do aterogennych cząstek resztkowych.

Fibraty są skuteczne w obniżaniu poziomu TG i nieznacznie zwiększaniu poziomu HDL-C. Aktywują one PPARα i lipazę lipoproteinową (LPL), które przyczyniają się do obniżenia TG w surowicy i podniesienia poziomu HDL-C. Powszechnie stosowane fibraty to fenofibrat, bezafibrat i gemfibrozyl. Należy jednak unikać stosowania gemfibrozylu w skojarzeniu ze statynami ze względu na potencjalne działania niepożądane124.

Badania kliniczne nad fibratami wykazały różne wyniki, ale większość z nich sugeruje zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych (sercowo-naczyniowych). Metaanaliza 18 badań z udziałem 45 058 uczestników wykazała, że fibraty zmniejszyły względne ryzyko (RR) zdarzeń wieńcowych o 13% (p<0,0001)125. W tabeli 2 przedstawiono kliniczne terapie dyslipidemii w miażdżycy.

TerapiaMechanizm działaniaKorzyści kliniczneOgraniczenia
StatynyHamują reduktazę HMG-CoA → ↓ syntezę cholesterolu, ↑ LDL-R↓ LDL-C do 60%, stabilizacja płytki nazębnejNietolerancja statyn, ryzyko resztkowe, ryzyko cukrzycy
EzetymibBlokuje NPC1L1, ↓ wchłanianie cholesterolu w jelitachDalej ↓ LDL-C o 18% (monoterapia) lub ~31% w połączeniu ze statynamiOgraniczony jako monoterapia
Inhibitory PCSK9
(Ewolokumab, Alirokumab)		Zapobieganie degradacji LDL-R, ↑ Klirens LDL↓ LDL-C 50–70%, zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowychWysoki koszt, droga wtrysku
Inclisiran (siRNA)Hamuje syntezę PCSK9 w hepatocytachDługotrwałe, dobra zgodnośćDługoterminowe bezpieczeństwo wciąż w fazie badań
FibratyAktywuj PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-CZmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego w hipertriglicerydemiiZmienne wyniki; gemfibrozyl + statyny niebezpieczne
Inhibitory Lp(a)
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Docelowa biosynteza Lp(a)↓ Lp(a) o >60%, zmniejszenie ryzyka rezydualnegoNadal w badaniach klinicznych

Tabela 2: Terapie kliniczne dyslipidemii w miażdżycy. W poniższej tabeli porównano różne terapie obniżające stężenie lipidów stosowane w leczeniu dyslipidemii związanej z miażdżycą. Obejmuje ona konwencjonalne terapie, takie jak statyny i ezetymib, a także nowe metody leczenia, takie jak inhibitory PCSK9 i Inclisiran (siRNA). Tabela zawiera podsumowanie ich mechanizmów działania, korzyści klinicznych i ograniczeń, oferując kompleksowy przegląd obecnych i potencjalnych przyszłych opcji leczenia pacjentów z ASCVD.

Kliniczne strategie postępowania w odniesieniu do stężenia lipidów we krwi:

Chińska strategia zarządzania lipidami we krwi
Chińskie wytyczne dotyczące zapobiegania i leczenia dyslipidemii u dorosłych (wydanie poprawione z 2016 r.)126wcześniej zdefiniowały następujące wartości jako docelowe poziomy lipidów we krwi: TC < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L i LDL-C < 2,6 mmol/L. Jednak wraz z postępem badań klinicznych na dużą skalę i zgromadzeniem wysokiej jakości dowodów klinicznych w ostatnich latach, "Chińskie wytyczne dotyczące zarządzania lipidami we krwi (2023)" ewoluowały. Nowe wytyczne na nowo zdefiniowały docelowe wartości LDL-C dla osób o różnych poziomach ryzyka, dążąc do skutecznego zmniejszenia ryzyka ASCVD, aktualizując w ten sposób i iterując standardy zarządzania lipidami we krwi127 (Tabela 3 i Rycina 6).

Kategoria ryzykaDocelowy poziom LDL-C (mmol/L)Uwagi specjalne
Niskie ryzyko<3.4Nacisk na modyfikację stylu życia
Średnie/wysokie ryzyko<2.6Statyny jako terapia pierwszego rzutu; Rozważ kombinację, jeśli cel nie zostanie osiągnięty
Bardzo wysokie ryzyko<1,8 i redukcja > 50% w stosunku do wartości wyjściowejinhibitory PCSK9 lub inklisiran; farmakokinetyka u pacjentów z Chin ważne

Tabela 3: Docelowe wartości LDL-C we wszystkich kategoriach ryzyka w chińskich wytycznych dotyczących zarządzania lipidami we krwi (2023). Poniższa tabela przedstawia docelowe wartości LDL-C zalecane przez chińskie wytyczne dotyczące zarządzania lipidami z 2023 r., podzielone według kategorii ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyszczególnia konkretne cele LDL-C dla osób niskiego, średniego/wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, podkreślając znaczenie zindywidualizowanego podejścia do leczenia. W tabeli podkreślono również szczególne względy dotyczące populacji chińskiej, takie jak zmiany farmakokinetyczne i spersonalizowane strategie terapeutyczne.

figure-protocol-6
Rycina 6: Zalecane wartości docelowe LDL-C we wszystkich kategoriach ryzyka w chińskich wytycznych dotyczących zarządzania lipidami we krwi (2023). Ta mapa cieplna wizualnie ilustruje stopniowe zmniejszanie docelowych poziomów LDL-C wraz ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Osobom niskiego ryzyka zaleca się utrzymanie stężenia LDL-C <3,4 mmol/L, grupom średniego/wysokiego ryzyka <2,6 mmol/L, a pacjentom bardzo wysokiego ryzyka <1,8 mmol/L wraz z redukcją o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej. Dane z wytycznych Chińskiego Towarzystwa Kardiologicznego (2023)127. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Badania epidemiologiczne wykazały, że na każdy 1 mmol/l obniżenia poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV) zmniejsza się o około 21%128.

Międzynarodowe strategie zarządzania lipidami we krwi
Liczne międzynarodowe badania pokazują, że obniżenie stężenia LDL-C do bardzo niskiego poziomu znacznie zmniejsza liczbę zdarzeń związanych z ASCVD bez działań niepożądanych, podkreślając jego podwójne korzyści dla skuteczności i bezpieczeństwa. Analizy post-hoc badań klinicznych FOURIER i ODYSSEY OUTCOMES potwierdzają bezpieczeństwo hamowania PCSK9 u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, osiągając stężenie LDL-C < 10 mg/dl przy ciągłym zmniejszaniu liczby zdarzeń. Jednak nie wszyscy pacjenci z nawracającymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi wymagają tak bardzo niskiego poziomu LDL-C129.

Indyjskie Stowarzyszenie Lipidowe (LAI) zaleca LDL-C jako główny cel lipidowy, nie-HDL-C jako cel współpierwotny i Apo-B jako drugorzędny. Non-HDL-C, mierzalny w stanie bez postu, powinien uzupełniać LDL-C w leczeniu. Cele leczenia różnią się w zależności od ryzyka: dla niskiego ryzyka LDL-C < 100 mg/dl, non-HDL-C < 130 mg/dl, Apo-B < 90 mg/dl; dla umiarkowanego ryzyka LDL-C < 100 mg/dl (opcjonalnie < 70 mg/dl), non-HDL-C < 130 mg/dl (opcjonalnie < 100 mg/dl) i Apo-B < 90 mg/dl, z stopniowo obniżającymi się progami w grupach podwyższonego ryzyka130.

Wyzwania i kierunki na przyszłość:

Szczątkowe ryzyko sercowo-naczyniowe (CV)
Biorąc pod uwagę silny związek między cholesterolem lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) a występowaniem i śmiertelnością ASCVD, obecne wytyczne kładą nacisk na redukcję LDL-C jako centralną strategię zarządzania ryzykiem131,132. Chociaż LDL-C od dawna jest głównym celem, wiele badań pokazuje, że nawet w docelowych zakresach pacjenci mogą nadal doświadczać progresji miażdżycy i zdarzeń sercowo-naczyniowych. W związku z tym sam pomiar LDL-C jest niewystarczający do oceny ryzyka resztkowego, co skłania do zainteresowania alternatywnymi markerami lipidowymi133. Dowody wskazują ponadto, że nawet przy zalecanych wartościach docelowych (<1,4 mmol/l) utrzymuje się znaczne ryzyko naczyniowe134. Poza LDL-C, cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (nie-HDL-C) i lipoproteiny (a) [Lp (a)] są silnie związane z ryzykiem szczątkowym135,136. Non-HDL-C odzwierciedla wszystkie lipoproteiny miażdżycowe z wyjątkiem HDL-C, w tym lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i lipoproteiny o średniej gęstości (IDL)137,138, które odgrywają kluczową rolę w miażdżycy i chorobie wieńcowej, zwłaszcza gdy LDL-C jest dobrze kontrolowany. Podwyższony poziom Lp (a) jest kolejnym nieodpowiednio zajętym czynnikiem, przyczyniającym się do progresji choroby, niestabilności blaszki miażdżycowej i trombogenezy poprzez cząsteczkę podobną do LDL, utlenione fosfolipidy i aktywność antyfibrynolityczną139.

W związku z tym non-HDL-C i Lp (a) są uważane za dwa krytyczne szczątkowe czynniki ryzyka poza LDL-C. Coraz więcej badań przemawia za włączeniem tych markerów do oceny ryzyka klinicznego w celu ustalenia bardziej precyzyjnych celów leczenia obok konwencjonalnego leczenia LDL-C.

Znaczenie stosunku TG/HDL-C
Ostatnie badania wskazują, że stosunek cholesterolu trójglicerydów do cholesterolu HDL (TG/HDL-C) jest silnie związany z ZA i przewiduje jego postęp lepiej niż LDL-C. Wśród parametrów lipidowych wykazuje najsilniejszą korelację z nasileniem CAD140. Nawet przy ścisłej kontroli LDL-C utrzymuje się ryzyko szczątkowe, często związane z podwyższonym TG/HDL-C141,142. Liczne badania wykazują jego wyższość nad innymi markerami lipidowymi w przewidywaniu ryzyka ASCVD143. Wraz ze wzrostem stosunku cząsteczki LDL stają się mniejsze i gęstsze, przyspieszając progresję AS144. Weinstein i wsp.140 stwierdzili, że wyższe TG / HDL-C jest związane z różnymi chorobami sercowo-naczyniowymi i niekorzystnymi wynikami, co potwierdza jego rolę jako biomarkera. Prospektywna kohorta 9 368 uczestników obserwowana przez 20 lat dodatkowo potwierdziła ten pozytywny związek z ryzykiem ASCVD. Kluczowym ograniczeniem jest jednak brak powszechnie akceptowanego punktu odcięcia145. Podczas gdy niektóre badania proponują >2, inne zalecają >2,5 lub >3, ograniczając jego zastosowanie kliniczne jako standaryzowanego biomarkera141,146.

Poza epidemiologią, podwyższony stosunek TG / HDL-C wskazuje na aterogenny fenotyp z pozostałościami bogatymi w trójglicerydy, upośledzonym wypływem HDL i mniejszymi, gęstszymi cząsteczkami LDL podatnymi na penetrację tętnic i utlenianie147. Klinicznie identyfikuje ryzyko szczątkowe nawet wtedy, gdy LDL-C i nie-HDL-C są kontrolowane, co wiąże się ze zdarzeniami, progresją blaszki miażdżycowej i niekorzystnymi wynikami, poprawiając w ten sposób stratyfikację ryzyka prewencji wtórnej148. W praktyce można go zmierzyć na czczo i łatwo obliczyć na podstawie rutynowych paneli lipidowych, co potwierdza jego stosowanie jako markera uzupełniającego z LDL-C i Lp (a) w codziennej praktyce.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wnioski

Rozregulowanie metabolizmu lipidów jest ściśle związane z inicjacją i progresją miażdżycy (ZZSK), a dyslipidemia pozostaje jednym z najbardziej modyfikowalnych czynników ryzyka tego schorzenia. W niniejszym przeglądzie przedstawiono mechanizmy molekularne leżące u podstaw ZZSK, kluczowe cele związane z nieprawidłowościami lipidowymi oraz różne strategie interwencji klinicznej. Obecne badania podkreślają kluczową rolę regulacji genów (np. SREBP1, LPA) i szlaków epigenetycznych (np. ABCA1-s...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy oświadczają, że nie pozostają w konflikcie interesów. Autorzy ujawniają, że podczas przygotowywania niniejszego manuskryptu przeglądowego korzystali z modelu językowego sztucznej inteligencji (ChatGPT) wyłącznie w celu dopracowania języka. Wszystkie prace zostały dokładnie zrecenzowane i zredagowane przez autorów. ChatGPT był ściśle ograniczony do poprawy jasności i ekspresji językowej, bez udziału w generowaniu pomysłów, analizie danych, interpretacji czy sporządzaniu wniosków. Autorzy dokonali wszystkich cytowań literatury, syntezy dowodów i wniosków niezależnie w oparciu o cytowane badania, dbając zarówno o dokładność, jak i zgodność ze standardami akademickimi. Tym samym korzystanie z ChatGPT ograniczało się wyłącznie do optymalizacji języka, podczas gdy treść naukowa i wkład intelektualny pozostają w całości w gestii autorów.

Podziękowania

Autorzy deklarują, że nie mają żadnych funduszy ani wsparcia finansowego na tę pracę.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Bibliografia

  1. Wei, Y., et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis. Nat Commun. 14 (1), 929(2023).
  2. Xiao, S. J., Zhao, M. Arteriosclerosis and immunity. Chin J Arterioscler. 30 (4), 277-286 (2022).
  3. Carpenter, H. J., et al. Optical coherence tomography based biomechanical fluid-structure interaction analysis of coronary atherosclerosis progression. J Vis Exp. 179, e62933(2022).
  4. Nayor, M., Brown, K. J., Vasan, R. S. The molecular basis of predicting atherosclerotic cardiovascular disease risk. Circ Res. 128 (2), 287-303 (2021).
  5. Summary of China Cardiovascular Health and Disease Report 2022. Chin J Intervent Cardiol. 31 (7), 485-508 (2023).
  6. Báez-Díaz, C., Crisóstomo, V. Large animal models of cardiovascular disease: From training to translation. J Vis Exp. (193), e64983(2023).
  7. Li, J. L., et al. Drug literacy status and influencing factors of elderly cardiovascular disease patients in rural Hunan. J Hunan Norm Univ Med Sci. 20 (1), 119-124 (2023).
  8. Huang, Y., Zhao, X. Analysis of health management effect in AS patients. Chin Community Phys. 40 (29), 135-137 (2024).
  9. Ding, E. C., Lu, D. Y., Wei, L. J., Shen, J. Research progress on noninvasive molecular imaging of vulnerable plaques in atherosclerosis. Chin J CT MRI. 20 (12), 184-185 (2022).
  10. Wang, J., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of the extract of Phyllanthus emblica L. on high-fat diet-induced hyperlipidemia. Metabolites. 14, 257(2024).
  11. Ren, C. X., et al. Identification and mechanism elucidation of medicative diet for food therapy XQCSY in NAFLD prevention: an integrative in silico study. Food Med Homol. 1, 9420015(2024).
  12. Ramos, L., et al. Hydra, a computer-based platform for aiding clinicians in cardiovascular analysis and diagnosis. J Vis Exp. (139), e58132(2018).
  13. Xu, D. L., et al. Application of computer-aided drug design in the research of natural anti-tumor drugs. Journal of Ningxia University (Natural Science Edition). 44, 44-52 (2023).
  14. Wang, L. Q., Li, C. P. Research progress of liver X receptor in nonalcoholic fatty liver disease. Mod Clin Med. 50 (6), 466-470 (2024).
  15. Li, J., et al. A nanodrug system overexpressed circRNA_0001805 alleviates nonalcoholic fatty liver disease via miR-106a-5p/miR-320a and ABCA1/CPT1a axis. J Nanobiotechnol. 19 (1), 363(2021).
  16. Butler, L. M., et al. Lipids and cancer: Emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 159, 245-293 (2020).
  17. Bovenga, F., Sabbà, C., Moschetta, A. Uncoupling nuclear receptor LXR and cholesterol metabolism in cancer. Cell Metab. 21 (3), 517-526 (2015).
  18. Hao, X. T., et al. The food and medicinal homological resources benefiting patients with hyperlipidemia: categories, functional components, and mechanisms. Food Med Homol. 1, 9420003(2024).
  19. Zhao, X. L., Gao, X. Y., Zhang, C. Y., Li, M. Q., Ma, Y. H. Effect of PPARγ on liver fibrosis progression and its ligand drug development. Chin J Pharmacovigil. 21 (6), 716-720 (2024).
  20. Qi, L., et al. Structural characterization of red yeast rice-derived polysaccharide and its promotion of lipid metabolism and gut function in high-fat diet-induced mice. Int J Biol Macromol. 282 (Pt 1), 136744(2024).
  21. Mirza, A. Z., Althagafi, I. I., Shamshad, H. Role of PPAR receptor in different diseases and their ligands: Physiological importance and clinical implications. Eur J Med Chem. 166, 502-513 (2019).
  22. Wagner, K. D., et al. Vascular PPAR β/δ promotes tumor angiogenesis and progression. Cells. 8 (12), 1623(2019).
  23. Li, L., Li, X., Fang, Y. F., Zhou, Y. K., Ma, S. J. Research progress on lipid metabolism regulation via SREBPs, PPARs and PCSK9 pathways. Inf Tradit Chin Med. 39 (9), 85-89 (2022).
  24. Wang, K. X., Zhang, S. Y., Ji, H. M., Hu, C. C. Research progress of lipid metabolism in glioma. J Clin Neurosurg. 19 (6), 715-720 (2022).
  25. Romani, P., et al. Extracellular matrix mechanical cues regulate lipid metabolism through Lipin-1 and SREBP. Nat Cell Biol. 21 (3), 338-347 (2019).
  26. Shilenok, V., Kobzeva, K., Bushueva, O. SERBP1 (Hero45) is a novel link with ischemic heart disease risk: Associations with coronary arteries occlusion, blood coagulation and lipid profile. Cell Biochem Biophys. 83, 3557-3569 (2025).
  27. Danielewski, M., et al. The impact of anthocyanins and iridoids on transcription factors crucial for lipid and cholesterol homeostasis. Int J Mol Sci. 22 (11), 6074(2021).
  28. Zheng, S., et al. Yin-xing-tong-mai decoction attenuates atherosclerosis via activating PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1 pathway. Pharmacol Res. 169, 105639(2021).
  29. Danielewski, M., et al. Cornelian cherry fruit extract lowers SREBP-1c and C/EBPα in liver and alters PPAR/ LXR target genes in cholesterol-rich diet rabbit model. Int J Mol Sci. 25 (2), 1199(2024).
  30. Qi, L., et al. Salvia miltiorrhiza bunge extract improves the Th17/Treg imbalance and modulates gut microbiota of hypertensive rats induced by high-salt diet. J Funct Foods. 117, 106211(2024).
  31. Cao, L., et al. Cornus officinalis vinegar alters the gut microbiota, regulating lipid droplet changes in nonalcoholic fatty liver disease model mice. Food Med Homol. 1, 9420002(2024).
  32. Qi, L., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of high-salt diet on hemorheological functions in SD rats. Front Nutr. 11, 1408778(2024).
  33. Wang, J., et al. Effects of three Huanglian-derived polysaccharides on the gut microbiome and fecal metabolome of high-fat diet/streptozocin-induced type 2 diabetes mice. Int J Biol Macromol. 273, 133060(2024).
  34. Gao, F., et al. Gut microbiota and atherosclerosis: Current status of traditional Chinese medicine intervention. China J Tradit Chin Med Pharm. 40 (2), 775-779 (2025).
  35. Hou, Y., et al. Identification and validation of core microbes for isoflavone conversion and flavor formation in fermented sojae semen praeparatum. LWT. 229, 118231(2025).
  36. Papandreou, C., Moré, M., Bellamine, A. Trimethylamine N-oxide in relation to cardiometabolic health-Cause or effect. Nutrients. 12 (5), 1330(2020).
  37. Luo, Z., et al. Trimethylamine N-oxide promotes oxidative stress and lipid accumulation in macrophage foam cells via the Nrf2/ABCA1 pathway. J Physiol Biochem. 80 (1), 67-79 (2024).
  38. Brunt, V. E., et al. Trimethylamine-N-oxide promotes age-related vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in mice and humans. Hypertension. 76 (1), 101-112 (2020).
  39. Zhu, W., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 165 (1), 111-124 (2016).
  40. Canyelles, M., et al. Gut microbiota-derived TMAO: A causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 24 (3), 1940(2023).
  41. Ratajczak, W., et al. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short-chain fatty acids. Acta Biochim Pol. 66 (1), 1-12 (2019).
  42. Kimura, I., et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev. 100 (1), 171-210 (2020).
  43. Zhang, Y., Wang, D. J. Research progress on relationship between gut microbiota, short-chain fatty acids and coronary heart disease. Mod Pract Med. 37 (3), 320-323 (2025).
  44. Zheng, H., et al. Association of dietary patterns with cognitive function in older people: Results from the Chinese longitudinal healthy longevity survey. Med Adv. 1, 246-259 (2023).
  45. Gerdes, V., et al. How strong is the evidence that gut microbiota composition can be influenced by lifestyle interventions in a cardio-protective way. Atherosclerosis. 311, 124-142 (2020).
  46. Vourakis, M., Mayer, G., Rousseau, G. The role of gut microbiota on cholesterol metabolism in atherosclerosis. Int J Mol Sci. 22 (15), 8074(2021).
  47. Pathak, P., et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 318 (6), H1474-H1486 (2020).
  48. Li, W., et al. Fasting serum total bile acid level is associated with coronary artery disease, myocardial infarction and severity of coronary lesions. Atherosclerosis. 292, 193-200 (2020).
  49. Yang, W. Y., Zhang, X. Y., Yu, Y. Role of bile acid metabolism in metabolic cardiovascular diseases. Chin J Pathophysiol. 41 (3), 569-576 (2025).
  50. Rafieian-Kopaei, M., et al. Atherosclerosis: Process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 5 (8), 927-946 (2014).
  51. Mantovani, A., et al. Plasma bile acid profile in patients with and without type 2 diabetes. Metabolites. 11 (7), 453(2021).
  52. Schoeler, M., Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 20 (4), 461-472 (2019).
  53. Cao, H., Zhu, Y., Hu, G., Zheng, L. Gut microbiome and metabolites, the future direction of diagnosis and treatment of atherosclerosis. Pharmacol Res. 187, 106586(2023).
  54. Henry, Z., Meadows, V., Guo, G. L. FXR and NASH: An avenue for tissue-specific regulation. Hepatol Commun. 7 (5), e0127(2023).
  55. Xu, W., et al. Hepatocellular cystathionine γ lyase/hydrogen sulfide attenuates nonalcoholic fatty liver disease by activating farnesoid X receptor. Hepatology. 76 (6), 1794-1810 (2022).
  56. Zhang, Z., et al. Glucagon-like peptide 1 analogue prevents cholesterol gallstone formation by modulating intestinal farnesoid X receptor activity. Metabolism. 118, 154728(2021).
  57. Byun, S., et al. Phosphorylation of hepatic farnesoid X receptor by FGF19 signaling-activated Src maintains cholesterol levels and protects from atherosclerosis. J Biol Chem. 294 (22), 8732-8744 (2019).
  58. Tschuck, J., et al. Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis. Nat Commun. 14 (1), 6908(2023).
  59. Wu, Q., et al. Suppressing the intestinal farnesoid X receptor/sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis. J Clin Invest. 131 (8), e142865(2021).
  60. Gu, Q., Liu, J., Shen, L. L. FXR activation reduces macrophage foam cell formation and atherosclerotic plaque, possibly by downregulating hepatic lipase in macrophages. FEBS Open Bio. 15 (2), 311-323 (2025).
  61. Jiang, X. C., Jin, W. J., Hussain, M. M. The impact of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism. Nutr Metab. 9 (1), 75(2012).
  62. Gou, X., et al. Research progress of takeda G protein-coupled receptor 5 in metabolic syndrome. Molecules. 28 (15), 5870(2023).
  63. Yang, X., et al. Research progress on role of TGR5 in cardiovascular diseases. Med J Chin PLA. 49 (6), 711-717 (2024).
  64. Lu, C. H., et al. Involvement of M1 macrophage polarization in endosomal Toll-like receptors activated psoriatic inflammation. Mediators Inflamm. 2018, 3523642(2018).
  65. Högenauer, K., et al. G-protein-coupled bile acid receptor 1 agonists reduce proinflammatory cytokine production and stabilize alternative macrophage phenotype. J Med Chem. 57 (24), 10343-10354 (2014).
  66. Shi, Y., et al. TGR5 regulates macrophage inflammation in nonalcoholic steatohepatitis by modulating NLRP3 inflammasome activation. Front Immunol. 11, 609060(2021).
  67. Zhu, H., et al. Hyodeoxycholic acid inhibits LPS-induced microglia inflammatory responses through regulating TGR5/AKT/NF-κB pathway. Psychopharmacology. 236 (7), 849-859 (2022).
  68. Chen, J., et al. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in cancers: from upstream regulation to downstream substrates and therapeutic inhibitors. Eur J Med Chem. 299, 118090(2025).
  69. Miyazaki-Anzai, S., et al. Simultaneous inhibition of FXR and TGR5 exacerbates atherosclerotic formation. J Lipid Res. 59 (9), 1709-1713 (2018).
  70. Zhong, Y. L., Li, G. Y., Huang, W. Research progress of bile acid reflux-induced intestinal metaplasia and gastric cancer. Chin J Gastroenterol Hepatol. 30 (10), 1086-1090 (2021).
  71. Wang, X., et al. Mechanistic insights into salidroside's mitochondrial protection via AMPK/Sirt1/HIF-1α pathway in hypoxic HT22 cells. J Vis Exp. (218), e66923(2025).
  72. Yang, T., et al. Correlation between triglyceride-to-HDL cholesterol ratio and other unconventional lipid parameters with prediabetes and type 2 diabetes in coronary heart disease. Cardiovasc Diabetol. 21 (1), 93(2022).
  73. Ji, H. Y., et al. Statins increase low molecular weight apolipoprotein(a) phenotype and lipoprotein(a) levels in Uygur CHD patients. Chin J Cardiovasc Res. 21 (7), 607-612 (2023).
  74. Madasamy, S., et al. Differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles. J Vis Exp. (129), e56596(2017).
  75. Cai, R. Y. Can Chinese ACS patients tolerate high-intensity statin therapy based on clinical cases. Strait Pharm J. 30 (9), 240-243 (2018).
  76. Shi, H. Y. How to use statins for hyperlipidemia patients. Sci Life. (5), 132-133 (2025).
  77. National Committee of Cardiovascular Metabolic Medicine. Chinese expert recommendations on primary-level lipid management technology and quality control. Chin Circ J. 40 (3), 213-218 (2025).
  78. Chen, X. Y., Chen, J. L., Shen, C. B. Research progress in diagnosis and treatment of dyslipidemia. J Front Med. 14 (31), 35-37 (2024).
  79. Chen, Y., Ye, M. Risk factors and their correlation with severity of cerebral microbleed in acute large artery atherosclerotic cerebral infarction patients. Clin Neurol Neurosurg. 221, 107380(2022).
  80. Liu, G. Q., Li, H. H. Long-term management of coronary heart disease: Drug and lifestyle coordination. Health Must-Read. 14, 105(2025).
  81. Zheng, Z. H., Li, W. Y. Elderly heart health: Scientific use of antiplatelet drugs. Med People. 4, 80-81 (2025).
  82. Jia, Y., et al. Effect of redundant clinical trials from mainland China evaluating statins in coronary artery disease. BMJ. 372, n48(2021).
  83. Brown, M. S., Goldstein, J. L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 89 (3), 331-340 (1997).
  84. Goldstein, J. L., Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 (4), 431-438 (2009).
  85. Hu, Y. C., Liu, Y. H., Zou, Q. S., Xie, D. Y. Research progress in lipid-lowering therapy for coronary heart disease. J Gannan Med Univ. 45 (1), 37-44 (2025).
  86. Mansi, I., et al. Association of statin therapy initiation with diabetes progression. JAMA Intern Med. 181 (12), 1562-1574 (2021).
  87. Banach, M., et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Expert Opin Drug Saf. 14 (6), 935-955 (2015).
  88. Xia, Y., Li, G. Q. Lipid-lowering efficacy of combined lipid-lowering therapy and its effect on glucose metabolism. Adv Clin Med. 13 (2), 1567-1573 (2023).
  89. Chinese Society of Cardiology, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Working Group, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Chinese expert consensus on lipid management in very high-risk atherosclerotic cardiovascular disease patients. Chin J Cardiol. 48 (4), 280-286 (2020).
  90. Lü, X. X. Cholesterol-lowering drugs may damage liver and kidney. Healthy Life. 1, 31-33 (2025).
  91. Yang, W. Effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in atherosclerosis. Jilin MedJ. 42 (2), 411-413 (2021).
  92. Chen, J. J., Wu, S. Y. Trends in functional food development from cardiovascular disease prevention perspective. China Food. 4, 87-89 (2025).
  93. Ajala, O. N., Everett, B. M. Targeting inflammation to reduce residual cardiovascular risk. Curr Atheroscler Rep. 22 (11), 66(2020).
  94. Li, X. P., Nie, D. P., Li, H. P. Effect of fenofibrate combined with simvastatin on hyperlipidemia. Chin J Conval Med. 35 (8), 21-23 (2023).
  95. Chou, Y., et al. Emerging insights into the relationship between hyperlipidemia and the risk of diabetic retinopathy. Lipids Health Dis. 19 (1), 241(2020).
  96. Yu, K. F., Cao, W. X., Xu, B., Shi, W. Z., Zhao, Z. G. Blood-eye barrier and systemic drug delivery for ocular diseases. Clin Med J. 20 (9), 24-27 (2022).
  97. Urbano, F., et al. Atorvastatin but not pravastatin impairs mitochondrial function in human pancreatic islets. Sci Rep. 7, 11863(2017).
  98. O'Donoghue, M., et al. Long-term evolocumab in established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 146 (15), 1109-1119 (2022).
  99. Iwen, K., et al. Cold-induced brown adipose tissue activity alters plasma fatty acids and improves glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 102 (11), 4226-4234 (2017).
  100. Balaz, M., et al. Inhibition of mevalonate pathway prevents adipocyte browning. Cell Metab. 29 (4), 901-916 (2019).
  101. Ding, Z., et al. Cross-talk between PCSK9 and damaged mtDNA in vascular smooth muscle cells. Antioxid Redox Signal. 25 (18), 997-1008 (2016).
  102. Badimon, L., et al. PCSK9 and LRP5 in macrophage lipid internalization and inflammation. Cardiovasc Res. 117 (9), 2054-2068 (2021).
  103. Shapiro, M. D., Tavori, H., Fazio, S. PCSK9: From basic science discoveries to clinical trials. Circ Res. 122 (10), 1420-1438 (2018).
  104. Zhou, Z., et al. Associations between lipids and lipid-lowering drug target genes and osteomyelitis: A Mendelian randomization analysis. Med Adv. 3, 80-87 (2025).
  105. Kim, K., Ginsberg, H. N., New Choi, S. H. novel lipid-lowering agents for reducing cardiovascular risk. Diabetes Metab J. 46 (4), 517-532 (2022).
  106. Murphy, S. A., et al. Effect of evolocumab on total cardiovascular events in cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 4 (7), 613-619 (2019).
  107. Sabatine, M. S., et al. Evolocumab and clinical outcomes in cardiovascular disease. N Engl J Med. 376 (18), 1713-1722 (2017).
  108. Steffens, D., et al. PCSK9 inhibitors and cardiovascular outcomes. Expert Opin Biol Ther. 20 (1), 35-47 (2020).
  109. Lü, R. X., Gu, W. Safety of PCSK9 inhibitors when reducing LDL-C to very low levels. J Cardiovasc Pulm Dis. 44 (3), 311-315 (2025).
  110. Levstek, T., et al. Interplay between microRNAs, serum proprotein convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9), and lipid parameters in patients with very high lipoprotein(a) treated with PCSK9 inhibitors. Genes. 14, 632(2023).
  111. Soffer, D., Stoekenbroek, R., Plakogiannis, R. Small interfering ribonucleic acid for cholesterol lowering - inclisiran. J Clin Lipidol. 16 (5), 574-582 (2022).
  112. Fittipaldi, S., Vasuri, F. Research methodologies in vascular disease. J Vis Exp. (186), e64588(2022).
  113. Katzmann, J. L., et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides in dyslipidemias. J Am Coll Cardiol. 76 (5), 563-579 (2020).
  114. Di Fusco, S. A., et al. Inclisiran: A new pharmacological approach for hypercholesterolemia. Rev Cardiovasc Med. 23 (11), 375(2022).
  115. Ray, K. K., et al. et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 376 (15), 1430-1440 (2017).
  116. Albosta, M. S., et al. Inclisiran: A new strategy for LDL-C lowering and ASCVD prevention. Vasc Health Risk Manag. 19, 421-431 (2023).
  117. Kronenberg, F., et al. Responses to lipoprotein(a) consensus statement. Atherosclerosis. 374, 107-120 (2023).
  118. Li, J. J., et al. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease in Chinese population. JACC Asia. 2 (6), 653-665 (2022).
  119. Kronenberg, F., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis. Eur Heart J. 43 (39), 3925-3946 (2022).
  120. Reyes-Soffer, G., et al. Lipoprotein(a): A causal risk factor for ASCVD. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42 (1), e48-e60 (2022).
  121. de Boer, L. M., et al. Statin therapy and lipoprotein(a) levels. Eur J Prev Cardiol. 29 (5), 779-792 (2022).
  122. Nicholls, S. J., et al. Muvalaplin, an oral inhibitor of lipoprotein(a) formation. JAMA. 330 (11), 1042-1053 (2023).
  123. Hooper, A. J., Fernando, P. M. S., Burnett, J. R. Potential of muvalaplin as a lipoprotein(a) inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 33 (1), 5-7 (2024).
  124. Feingold, K. R. Triglyceride Lowering Drugs. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2024).
  125. Geier, R. R., Tannock, L. R. Risk of fasting and non-fasting hypertriglyceridemia in CVD. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2022).
  126. Joint Committee on Revision of Chinese Guidelines for Dyslipidemia. Chinese guidelines for dyslipidemia in adults (2016 revision). Chin J Gen Pract. 16 (1), 15-35 (2017).
  127. China Cholesterol Education Program. Chinese guidelines on lipid management (2023). Chin J Cardiol. 51 (3), 221-255 (2023).
  128. Baigent, C., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet. 366 (9493), 1267-1278 (2005).
  129. Schwartz, G. G., et al. Transiently achieved very low LDL-C levels by statin and alirocumab reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 44 (14), 1408-1417 (2023).
  130. Puri, R., et al. Lipid Association of India consensus statement IV. J Clin Lipidol. 18 (3), e351-e373 (2024).
  131. Grundy, S. M., et al. AHA/ACC cholesterol management guideline. J Am Coll Cardiol. 73 (24), e285-e350 (2019).
  132. Mach, F., et al. ESC/EAS guidelines for dyslipidaemias. Eur Heart J. 41 (1), 111-188 (2020).
  133. Baba, M., et al. Impact of blood lipids on arterial stiffness. J Cardiovasc Dev Dis. 10 (3), 127(2023).
  134. Zhang, P., et al. Genetic association of lipids and lipid-lowering targets with vascular calcification. Atherosclerosis. 403, 119136(2025).
  135. Gomez-Delgado, F., et al. Residual cardiovascular risk: When to treat. Eur J Intern Med. 120, 17-24 (2024).
  136. Raposeiras-Roubin, S., et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk. J Am Coll Cardiol. 77 (24), 3031-3041 (2021).
  137. Sniderman, A. D., et al. Discordance among apoB, non-high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides: implications for cardiovascular prevention. Eur Heart J. 45, 2410-2418 (2024).
  138. Glavinovic, T., et al. Physiological bases for the superiority of apolipoprotein B over low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol as a marker of cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 11, e025858(2022).
  139. Boffa, M. B., Koschinsky, M. L. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 481, 1277-1296 (2024).
  140. Weinstein, S., et al. Non-interventional weight changes are associated with alterations in lipid profiles and in the triglyceride-to-HDL cholesterol ratio. Nutrients. 16, 486(2024).
  141. Kosmas, C. E., et al. TG/HDL-C ratio as risk marker for metabolic syndrome and CVD. Diagnostics. 13 (5), 929(2023).
  142. Dhindsa, D. S., et al. Evolving approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 7, 88(2020).
  143. Zhao, Z., et al. Non-traditional lipid parameters predict carotid plaque vulnerability in stroke. Neurol Sci. 44 (2), 835-843 (2023).
  144. Güzainuer, R., Peng, P. Research progress on TG/HDL-C and cardiovascular diseases. Adv Clin Med. 13 (4), 6115-6120 (2023).
  145. Zhou, L., et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in a Chinese population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 30 (10), 1706-1713 (2020).
  146. Sultani, R., et al. Elevated TG/HDL ratio predicts long-term mortality in high-risk patients. Heart Lung Circ. 29 (3), 414-421 (2020).
  147. Goldberg, D., Khatib, S. Atherogenesis, transcytosis, and the transmural cholesterol flux: A critical review. Oxid Med Cell Longev. 2022, 2253478(2022).
  148. Akin, F., et al. Associations of non-HDL-C and triglyceride/HDL-C ratio with coronary plaque burden and plaque characteristics in young adults. Bosn J Basic Med Sci. 22, 1025-1032 (2022).
  149. Yellapu, G. D., et al. Development and clinical validation of Swaasa AI platform for screening and prioritization of pulmonary TB. Sci Rep. 13, 4740(2023).
  150. Fauveau, V., et al. Discovery Viewer (DV): Web-based medical AI model development platform and deployment hub. Bioengineering. 10, 1396(2023).
  151. Odutola, P. O., et al. Effectiveness of remote glucose monitoring versus conventional care in diabetes management: A systematic review and meta-analysis. Med Adv. 3, 28-36 (2025).
  152. Fan, S., et al. PRMT5 encourages cell migration and metastasis of tongue squamous cell carcinoma through methylating ΔNp63α. Cell Death Differ. , (2025).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Leczenie dyslipidemiimetabolizm lipid wmedycyna precyzyjnalipoproteina Ainhibitory PCSK9metabolity mikrobioty jelitowejszlaki zapalneresztkowe ryzyko sercowo naczyniowezarz dzanie profilem lipidowym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.