Połączenie sufentanylu i topiramanu z propofolem w leczeniu u pacjentów poddawanych gastroskopii i zmniejszaniu reakcji alergicznej

Podsumowanie

Protokół ten ma na celu zwiększenie bezpieczeństwa i skuteczności sedacji podczas gastroskopii poprzez łączenie propofolu z sufentanylem i topiramatem, co skutkuje obniżeniem dawki leku, mniejszą liczbą działań niepożądanych, poprawą stabilności hemodynamicznej, szybszą rekonwalescencją oraz większą satysfakcją pacjentów i lekarzy.

Streszczenie

Propofol jest szeroko stosowany do sedacji podczas endoskopii górnej części przewodu pokarmowego, ale wiąże się z niepożądanymi skutkami zależnymi od dawki, takimi jak niedociśnienie, depresja oddechowa i opóźniony powrót do zdrowia. Badanie to oceniało skuteczność i bezpieczeństwo łączenia sufentanylu i topiramanianu z propofolem w porównaniu z samym propofolem w sedacji zabiegowej podczas planowej gastroskopii. W tym prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym, 120 dorosłych pacjentów zaplanowanych na planową endoskopię górnej części przewodu pokarmowego zostało przydzielonych do grupy skojarzonej (sufentanyl + topiramat + propofol) lub grupy kontrolnej (tylko propofol). Zarejestrowano i porównano parametry hemodynamiczne i oddechowe, całkowitą dawkę propofolu, głębokość sedacji, czas rekonwalescencji, zdarzenia niepożądane oraz satysfakcję pacjentów i endoskopistów oraz porównano między grupami. Grupa kombinowana wymagała znacząco niższych dawek całkowitych propofolu i wykazała poprawę stabilności hemodynamicznej, wyższe nasycenie tlenem oraz krótsze czasy zabiegu i rekonwalescencji (p < 0,05 dla wszystkich). Występowanie niedotlenienia, niedociśnienia, nudności i innych powikłań związanych ze sedacją zostało wyraźnie zmniejszone. Regeneracja poznawcza i gotowość do wypisu były szybsze w grupie kombinowanej. Zarówno wyniki satysfakcji pacjenta, jak i endoskopisty były istotnie wyższe, co odzwierciedla łagodniejsze warunki proceduralne i większy ogólny komfort. Wielomodalny schemat sedacji łączący sufentanyl i topiramanie z propofolem zapewnia wyższe bezpieczeństwo zabiegowe, poprawę stabilności hemodynamicznej i oddechowej, szybszy powrót do zdrowia oraz większą satysfakcję w porównaniu z monoterapią propofolem. Wyniki te wspierają przyjęcie tego protokołu jako bezpiecznej i skutecznej alternatywy dla rutynowej sedacji w gastroskopii.

Wprowadzenie

Gastroskopia jest niezbędną procedurą diagnostyczną i terapeutyczną do oceny i leczenia zaburzeń górnej części przewodu pokarmowego, umożliwiającą bezpośrednią wizualizację powierzchni błony śluzowej i ułatwiającą wczesną interwencję. Jednak zabieg może powodować dyskomfort, lęk i odruchy wymiotne, często obniżając tolerancję pacjenta i skuteczność zabiegu; Dlatego odpowiednia sedacja jest kluczowa, aby zapewnić komfort i bezpieczeństwo pacjenta podczas badania¹. Propofol pozostaje preferowanym środkiem uspokajającym ze względu na szybkie pojawienie się działania, krótki czas działania oraz przewidywalny profil hemodynamiczny². Pomimo tych zalet, monoterapia propofolem może prowadzić do skutków niepożądanych, takich jak depresja oddechowa, niedociśnienie i bradykardia, szczególnie przy wyższych dawkach. Aby zminimalizować te ryzyka, często stosuje się środki pomocnicze, takie jak sufentanyl, silny syntetyczny opioidowy środek przeciwbólowy, aby zmniejszyć zapotrzebowanie na propofol, przy jednoczesnym zachowaniu odpowiedniej sedacji i przeciwbólu³. Sufentanyl działa głównie poprzez aktywację receptorów μ-opioidowych, wywołując skuteczne działanie przeciwbólowe w niższych dawkach niż inne opioidy i uwalniając minimalną ilość histaminy, co zmniejsza rozszerzenie naczyń i reakcje alergiczne⁴. W połączeniu z propofolem sufentanyl poprawia jakość sedacji, stabilizuje hemodynamikę i zmniejsza depresję oddechową ^5,6. Jego cechy farmakokinetyczne – szybkie rozpoczęcie działań, przewidywalna krzywa dawka-odpowiedź oraz krótki, kontekstowo wrażliwy okres półtrwania – czynią go idealnym do zabiegów ambulatoryjnych ^7,8. To połączenie tłumi także odruch kaszlu i odruchu wymiotnego, poprawiając efektywność procedur i satysfakcję operatora ^9,10. Dodatkowo, sufentanyl zgłasza zdolność do łagodzenia wahań układu sercowo-naczyniowego podczas zakładania endoskopu, przynosząc szczególne korzyści pacjentom z chorobami współistniejącymi^11,12. Badania kliniczne potwierdzają, że schemat sufentanyl-propofol przynosi szybszą rekonwalescencję oraz niższe wskaźniki nudności i wymiotów po operacji w porównaniu z samym propofolem^– 13,14,15,16,17. Podczas gdy schemat propofol-sufentanyl zapewnia zrównoważoną sedację, włączenie topiramianu wprowadza nowatorskie podejście multimodalne ukierunkowane zarówno na szlaki zapalne, jak i alergiczne. Topiramat, lek przeciwpadaczkowy o znanych właściwościach neuroochronnych, przeciwzapalnych i immunomodulacyjnych, zmniejsza uwalnianie prozapalnych cytokin, takich jak IL-1β i TNF-α, potencjalnie obniżając nadwrażliwość podczas sedacji 18,19,20,21,22. Jej dodanie pozwala na mniejsze dawki zarówno propofolu, jak i sufentanylu, minimalizując skutki niepożądane związane z dawką, jednocześnie utrzymując głębokość sedacji i stabilność sercowo-naczyniową 23,24,25.

Kombinacja propofolu-sufentanylu-topiramianu stanowi więc racjonalną strategię sedacji multimodalnej, w której każdy z nich przyczynia się synergicznie: propofol zapewnia szybką hipnozę, sufentanyl zapewnia silne przeciwdziałanie i kontrolę hemodynamiczną, a topiraman łagodzi reakcje alergiczne i zapalne. Ta synergia zapewnia jednolitą głębokość sedacji, mniej przerw wewnątrzproceduralnych oraz krótsze czasy rekonwalescencji – korzyści szczególnie cenne w endoskopii ambulatoryjnej 26,27,28. Pojawiające się dowody wskazują ponadto, że topiraminan tłumi uwalnianie kortyzolu wywołane stresem oraz uszkodzenia oksydacyjne, poprawiając zdrowie i wyniki neuropoznawcze 29,30,31,32,33^. Schematy multimodalne wydają się również zapobiegać hiperalgezji wywołanej opioidami lub propofolem oraz nudnościom pooperacyjnym, zwiększając komfort pacjentów 34,35,36,37,38. Warto zauważyć, że topiraman pomocniczy może chronić przed pogorszeniem funkcji poznawczych związanym z sedacją, szczególnie u osób starszych lub neurologicznie wrażliwych na populacje^{39, 40, 41}. Ponadto spójne profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne tej potrójnej kombinacji leków zwiększają satysfakcję klinicystów i efektywność proceduralną 42,43,44. Działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne topiramatu dodatkowo zmniejsza ryzyko objawów alergicznych, reaktywności dróg oddechowych oraz niestabilności hemodynamicznej podczas i po sedacji 45,46,47,48,49,50,51. Wstępne dane sugerują, że ta kombinacja utrzymuje stabilność sercowo-naczyniową, prawdopodobnie dzięki łagodnym właściwościom rozszerzającym i immunosupresyjnym topiramatowi⁵¹.

Podsumowując, schemat propofol-sufentanyl-topiramat oferuje synergiczny, bezpieczny i skuteczny protokół sedacji podczas gastroskopii. Poprzez zmniejszenie łącznych dawek leków, poprawę stabilności hemodynamicznej, łagodzenie odpowiedzi zapalnych i alergicznych oraz przyspieszenie powrotu do zdrowia poznawczego, zwiększa skuteczność zabiegów i wyniki leczenia pacjentów. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania randomizowane, aby zoptymalizować dawkowanie, potwierdzić długoterminowe bezpieczeństwo oraz ustanowić ustandaryzowane wytyczne dla szerszego zastosowania klinicznego.

Protokół

Było to prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie kliniczne prowadzone w Dziale Anestezjologii Szpitala Miejskiego Tongling, prowincja Anhui, Chiny, w okresie od stycznia 2022 do stycznia 2024. Badanie stosowało się do wytycznych CONSORT dotyczących randomizowanych badań i przestrzegało zasad Deklaracji Helsińskiej (rewizja z 2013 roku). Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Miejskiego w Tongling (Nr Zatwierdzenia 2023KY-105). Przed zapisaniem się wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną świadomą zgodę.

Obliczanie wielkości próby i mocy

Z góry przeprowadzono oszacowanie wielkości próby za pomocą wersji G*Power 3.1.9.7, aby zapewnić odpowiednią moc statystyczną do wykrycia głównego wyniku – różnicy w całkowitej dawce propofolu między grupą kombinowaną a kontrolną. Założenia do obliczeń zostały wyprowadzone na podstawie danych pilotażowych oraz wcześniej opublikowanych badań ^7,15.

Oczekiwane zmniejszenie dawki propofolu: 20-25%

Rozmiar efektu (d. Cohena): 0,6

α (błąd typu I): 0,05 (dwustronny)

β (Błąd typu II): 0,20 (80% mocy)

Wskaźnik alokacji: 1:1

Przy tych parametrach wymagano minimum 52 pacjentów na grupę. Aby uwzględnić wskaźnik odejścia 10%-15%, zrekrutowano 60 pacjentów na grupę (łącznie n = 120).

Wybór uczestników

Uczestnicy byli uwzględniani na podstawie następujących kryteriów: dorośli w wieku 18-70 lat, status fizyczny ASA I-III, zaplanowana na planową diagnostykę lub terapeutyczną endoskopię górnej części przewodu pokarmowego pod sedacją oraz udzielili pisemnej świadomej zgody. Uczestnicy zostali wykluczeni ze względu na następujące kryteria: znana nadwrażliwość na propofol, sufentanyl lub topiramat, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, historia padaczki, zaburzeń psychiatrycznych lub przewlekłej choroby ośrodkowego układu nerwowego, ciężka dysfunkcja krążeniowo-oddechowa lub nerkowa, stosowanie środków uspokajających, opioidów lub leków przeciwpadaczkowych w ciągu 72 godzin przed zabiegiem, historia nadużywania alkoholu lub substancji uzależnionych.

Losowość i ukrywanie alokacji

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy kombinowanej (sufentanyl + topiramatan + propofol) lub grupy kontrolnej (tylko propofol) za pomocą komputerowo generowanej sekwencji randomizacji bloków (rozmiar bloku = 4) przygotowanej przez niezależnego biostatystyka. Ukrycie przydziału było utrzymywane za pomocą nieprzezroczystych, sekwencyjnie numerowanych i zapieczętowanych kopert, które pielęgniarka prowadząca otwierała tuż przed przygotowaniem leku.

Procedury ślepienia

Podwójnie ślepe projektowanie: Zarówno uczestnicy, jak i endoskopiści byli ślepi na przydział grup.

Przygotowanie leków: Dedykowany anestezjolog (niezaangażowany w zbieranie danych) przygotowywał wszystkie leki w identycznych strzykawkach.

Ocena efektów: Badacze rejestrujący wyniki w trakcie i po zabiegu, a także analitycy danych, pozostawali ślepi na zadania grupowe.

Miary wyników

Główny wynik: Znotowano całkowitą dawkę propofolu (mg/kg) podaną podczas zabiegu.

Skutki wtórne: Jakość sedacji oceniano za pomocą skali Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S). Komfort pacjenta oceniano po zabiegu na skali analogowej od 0 do 10. Stabilność hemodynamiczną monitorowano za pomocą tętna, ciśnienia skurczowego/rozkurczowego oraz średniego ciśnienia tętnicznego w odstępach 3 minut. Stabilność oddechową oceniano na podstawie nasycenia tlenem (_{SpO 2}) i szybkości oddechu (oddechy na minutę). Czas trwania zabiegu mierzono jako czas od wszczepienia endoskopu do wyjęcia. Czas rekonwalescencji mierzono jako czas osiągnięcia pełnej orientacji (MOAA/S = 5) i gotowości do wystrzału. Funkcje poznawcze oceniano za pomocą Mini-Mental State Examination (MMSE) 30 minut po zabiegu. Skuteczność leków analgetycznych oceniano na podstawie intensywności bólu mierzonej za pomocą Skali Oceny Numerycznej (NRS, 0-10) przy wyjściu. Zdarzenia niepożądane, takie jak hipoksemia (_{SpO 2} < 90%), niedociśnienie, bradykardia, nudności, wymioty lub paradoksalne pobudzenie, były zgłaszane według każdego wystąpienia. Reakcje alergiczne definiowano jako wystąpienie wysypki, rumianiaka, świszczącego oddechu, obrzęku lub anafilaksji podczas lub krótko po zabiegu. Satysfakcja endoskopisty była oceniana w skali Likerta 5-punktowej (1 = bardzo niezadowolony do 5 = bardzo zadowolony). Nudności i wymioty po zabiegu (PONV) zostały zarejestrowane podczas 2-godzinnego okna obserwacyjnego. Przypomnienie pamięci zostało określone na podstawie standaryzowanego wywiadu po rekonwalescencji.

Procedura leczenia

Wszyscy uczestnicy stosowali się do standardowych wytycznych na czczo przed znieczuleniem: dieta stała ograniczona przez ≥6 godzin, a przezroczyste płyny przez ≤2 godziny przed sedacją. Po przybyciu do sali zabiegowej rejestrowano podstawowe parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno, SpO₂, częstość oddechu) i rozpoczęto standardowe monitorowanie, w tym nieinwazyjne ciśnienie krwi, pulsoksymetrię oraz EKG trójodprowadzeniowe.

Podczas gastroskopii pacjenci byli umieszczani w lewobocznej pozycji dekubitu. Sedacja była stopniowo zmianowana, aby utrzymać wyniki MOAA/S w zakresie od 1 do 2. Tlen podawano przez kaniulę nosową (2-4 L/min), aby utrzymać SpO₂≥ poziomie 92%. Ciągłe monitorowanie wewnątrzproceduralne przeprowadzili anestezjolog i zespół endoskopistów.

Parametry hemodynamiczne (HR, SBP, DBP, MAP) były rejestrowane co 3 minuty. Niedociśnienie (SBP < 90 mmHg), bradykardia (tętno < 50 uderzeń na minutę) lub hipoksemia (SpO₂ < 90%) były kontrolowane zgodnie z protokołami instytucjonalnymi (bolus płynów, atropina 0,3-0,5 mg lub tlen dodatkowy). Dodatkowe bolusy propofolu (10-20 mg) podawano w przypadku ruchów, kaszlu lub odruchów wymiotnych.

Protokół interwencji (Rysunek 1)

W grupie kombinowanej (n = 60) doustny topiramat 25 mg był podawany około 10-12 godzin przed zabiegiem (wieczorem przed). Bezpośrednio przed sedacją podano dożylny sufentanyl 0,1 μg/kg. Dożylnie podawano bolus propofolu w dawce 1,5-2 mg/kg w celu wywołania sedacji, z dodatkowymi bolusami po 10-20 mg w zależności od potrzeby, aby utrzymać docelowy poziom sedacji MOAA/S 1-2.

W grupie kontrolnej (n = 60) dożylnie podawano bolus propofolu 1,5-2 mg/kg w celu sedacji bez wcześniejszego podania topiramatu lub sufentanylu. Suplementujące bolusy propofolu (10-20 mg) w razie potrzeby podawano w celu utrzymania MOAA/S 1-2.

Monitorowanie po zabiegu

Po wycofaniu endoskopu sedacja została przerwana, a pacjenci przenoszeni do strefy rekonwalescencji w pozycji półleżącej. Ciągły monitoring był prowadzony przez wykwalifikowane pielęgniarki pod nadzorem anestezjologa przez 2 godziny. Parametry życiowe (MAP, tętno, SpO₂) oraz głębokość sedacji (MOAA/S) były rejestrowane co 10 minut^{przez pierwszą} godzinę, a następnie co 30 minut.

Ból (NRS), stan poznawczy (MMSE) oraz reakcje alergiczne oceniano przez ślepego egzaminatora. Działania niepożądane, takie jak wysypka, swędzenie, skurcz oskrzeli czy anafilaksja, były leczone standardowymi terapiami (leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina w zalecanych przypadkach). Udokumentowano czas na regenerację (MOAA/S = 5) oraz gotowość do wyjazdu.

Pacjenci byli kontaktowani 24 godziny po zabiegu, aby zgłosić opóźnione działania niepożądane (nudności, zawroty głowy lub objawy alergiczne). Wszystkie dane, w tym dawkowanie środków uspokajających, czas zabiegu, zdarzenia niepożądane oraz czas rekonwalescencji, zostały zebrane do analizy (patrz Tabela 1, Tabela 2).

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu IBM SPSS Statistics, wersja 25.0. Dwustronny p < 0,05 uznano za statystycznie istotny dla wszystkich testów. Normalność zmiennych ciągłych oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka oraz wizualnej inspekcji histogramów i wykresów Q-Q. Test Levene'a został zastosowany, aby zweryfikować jednorodność wariancji przed wyborem procedur parametrycznych.

Dla danych o normalnym rozkładzie i równych wariancjach zastosowano testy parametryczne (test t-test z niezależnymi próbami, test t-parowany, ANOVA jednokierunkowa lub ANOVA z powtarzanymi pomiarami, w zależności od stosowności). Gdy założenia o jednorodności normalności lub wariancji były naruszane, stosowano alternatywy nieparametryczne (testy Mann-Whitney U, Wilcoxon o rangach znakowych lub Kruskal-Wallis).

Zmienne ciągłe (np. całkowita dawka propofolu, czas rekonwalescencji, wynik MMSE) zostały podsumowane jako średnia ± SD i porównane między grupami za pomocą testów t-testów z niezależnymi próbkami lub ANOVA. Zmienne kategoryczne (np. częstość występowania zdarzeń niepożądanych, reakcji alergicznych) wyrażano jako liczby i procenty i analizowano za pomocą testu chi-kwadrat lub testu Fishera dokładnie, gdy oczekiwane częstotliwości wynosiły < 5. Zmienne zależne od czasu (tętno, ciśnienie krwi, SpO₂) zarejestrowane w wielu punktach czasowych wewnątrzproceduralnych zostały przeanalizowane za pomocą powtarzalnych pomiarów ANOVA z korekcją Bonferroniego dla porównań pośrednich po procedurach.

Aby zidentyfikować niezależne predyktory wyników proceduralnych (np. czas rekonwalescencji, funkcje poznawcze), zastosowano model wielokrotnej regresji liniowej z eliminacją wsteczną krok po kroku. Zmienne o wartości p < 0,10 w analizie jednowymiarowej zostały wprowadzone do modelu wielowariantnego. Wielokoliniearność oceniono za pomocą współczynnika wariancji inflacyjnego (VIF), a wartości < 5 wskazują na akceptowalną tolerancję. Adekwatność modelu została zweryfikowana za pomocą wykresów resztkowych i skorygowanych R².

W skorygowanych analizach uwzględniono potencjalne czynniki zakłócające wiek, BMI, stan fizyczny ASA, wyjściowy wynik lęku oraz czas trwania zabiegu. Obliczano rozmiary efektów ( Cohen d dla średnich różnic, η² dla ANOVA) w celu ilościowego określenia wielkości efektów. Brakujące dane były minimalne (< 5%) i zarządzane za pomocą usuwania list; nie przeprowadzono imputacji. Wszystkie procedury statystyczne były zgodne z uznanymi najlepszymi praktykami analizy danych z badań klinicznych.

Wyniki

Demograficzne i podstawowe cechy pacjentów

Różne parametry demograficzne i wyjściowe pacjentów z grupy kombinowanej i kontrolnej były podobne i nie wykazywały istotnych różnic, co oznacza, że czynniki zakłócające nie mogły zniekształcać wyników badań (Tabela 3).

Parametry wewnątrzproceduralne

Wyniki fazy wewnątrzproceduralnej wykazały istotne różnice między grupą kombinacyjną a kontrolną ...

Dyskusja

To prospektywne badanie randomizowane wykazało, że połączenie sufentanylu i topiramanianu z propofolem zapewnia lepszą jakość sedacji, większą stabilność hemodynamiczną, szybszą rekonwalescencję oraz mniejszą liczbę działań niepożądanych w porównaniu z samym propofolem u pacjentów poddawanych diagnostycznej lub terapeutycznej gastroskopii. Parametry demograficzne i kliniczne były dobrze dopasowane między grupami, minimalizując efekty zakłócające.

Stabilność hemodynamiczna i oddechowa

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
System endoskopowy	Olympus Medical Systems	GIF-H190	Sprzęt gastroskopowy do zabiegów endoskopowych górnej części pokarmu.
Zestaw do Mini Badania Stanu Psychicznego (MMSE)	Zasoby do oceny psychologicznej	MMSE-KIT	Narzędzie oceny poznawczej stosowane po zabiegu.
Kanyula nosowa (2-4 L/min O2 przepływ)	Teleflex Medical	1041-0-25	Do dodatkowego dostarczania tlenu podczas i po zabiegu.
Monitor pacjenta (ciśnienie, SO2, EKG, tętno)	Mindray	MEC-1200	Do ciągłego monitorowania parametrów życiowych wewnątrzoperacyjnych i rekonwalescencyjnych.
Zastrzyk propofolu (1%)	Fresenius Kabi	132419	Dożylny środek znieczulający stosowany do sedacji.
Pulsoksymetr	Philips	M1191B	Do pomiaru nasycenia tlenem i tętna w czasie rzeczywistym.
Zastrzyk z cytrynianem sufentanylu (50 mcg/mL)	Yichang Humanwell Pharma	SFDA H20054137	Silny opioidowy środek przeciwbólowy stosowany w celu zmniejszenia zapotrzebowania na propofol.
Pompa strzykawkowa	B. Braun	Przestrzeń Infusomat	Kontrolowane podawanie środków uspokajających i opioidów dożylnie.
Tabletki topiramanu (25 mg)	Janssen Pharmaceuticals	NDC 50458-570-10	Doustny lek przeciwdrgawkowy o działaniu neuroprotekcyjnym i przeciwzapalnym.