Artykuł przeglądowy

Mechanistyczne powiązania między depresją a postępem raka płuc: Terapeutyczne implikacje stosowania leków przeciwdepresyjnych

608 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

20 lutego 2026

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

W tym artykule

Podsumowanie

Ten narracyjny przegląd bada biologiczne mechanizmy łączące depresję z postępem raka płuc, koncentrując się na szlakach neuroendokrynnych i immunologicznych. Analizuje również dowody na potencjał przeciwnowotworowy różnych klas leków przeciwdepresyjnych. Zrozumienie tych interakcji może pomóc w zintegrowanych strategiach leczenia poprawiających wyniki leczenia u pacjentów z rakiem płuc z współistniejącą depresją.

Streszczenie

Rak płuc pozostaje główną przyczyną śmiertelności związanej z rakiem na całym świecie. Depresja, bardzo powszechna u pacjentów z rakiem płuc, nie tylko pogarsza jakość życia, ale także negatywnie wpływa na postęp choroby i wyniki leczenia poprzez złożone szlaki biologiczne. Wcześniej uważana jedynie za reakcję psychologiczną, obecnie uznawana jest za współdzielącą dwukierunkowe oddziaływania patofizjologiczne z rakiem płuc. Ten narracyjny przegląd kompleksowo przegląda aktualne dowody na temat molekularnych mechanizmów łączących depresję z postępem raka płuc, ze szczególnym uwzględnieniem dysregulacji osi podwzgórza-przysadka-nadnercza (HPA) oraz układu współczulnego nerwowego (SNS), zapalenia wywołanego cytokinami oraz osi płuc-mózg z sygnalizacją BDNF/TrkB. Omawiamy także potencjalne terapeutyczne implikacje antydepresantów, w tym ich wpływ na apoptozę, autofagię i modulację immunologiczną. Kluczowe wyniki sugerują, że depresja sprzyja postępowi guza poprzez przewlekłe szlaki stresowe, podczas gdy antydepresanty mogą przeciwdziałać tym efektom poprzez różne mechanizmy. Zrozumienie tych szlaków może wspierać zintegrowane strategie leczenia i poprawiać rokowanie w przypadku raka płuc z depresją współistniejącą.

Wprowadzenie

Rak płuc jest najczęstszym złośliwym guzem na świecie. Według najnowszych statystyk Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC), w 2022 roku na świecie odnotowano 2,5 miliona nowych przypadków i 1,8 miliona zgonów z powodu raka płuc, co stanowi 12,4% i 18,7% całkowitej liczby nowych przypadków i zgonów z powodu nowotworów złośliwych na świecie, odpowiednio1. Raka płuc można podzielić na dwa podtypy: raka drobnokomórkowego płuca (SCLC) oraz niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC). Wśród nich rak płuc niedrobnokomórkowy (NSCLC) stanowi około 80% przypadków raka płuc, przy czym większość pacjentów diagnozowana jest w zaawansowanym, nieoperacyjnym stadium2. Dlatego chemioterapia systemowa jest podstawową metodą leczenia poprawiającą przeżywalność pacjentów i jakość życia3. Pomimo znaczących przełomów w terapii celowanej i immunoterapii w ostatnich latach, które znacząco wydłużyły okres przeżycia niektórych pacjentów, ogólne rokowanie pozostaje niekorzystne, a oporność na leczenie i nawroty choroby stanowią poważne wyzwania w praktyce klinicznej4.

Depresja to przewlekłe zaburzenie nastroju charakteryzujące się szeregiem unikalnych cech fenomenologicznych, w tym uczuciem smutku, utratą zainteresowania lub przyjemności, zaburzeniami snu i apetytu, oraz jest powszechną formą zaburzenia psychicznego wśród pacjentów onkologicznych5. Najnowsze wyniki badań wskazują na wyższe ryzyko depresji po diagnozie nowotworu w porównaniu z innymi chorobami, co prowadzi do wzrostu śmiertelności wśród pacjentów onkologicznych 6,7. Badania epidemiologiczne wykazały, że depresja jest najczęstsza w raku płuc spośród wszystkich podtypów nowotworów. Średnia częstość występowania depresji u pacjentów onkologicznych wynosi około 15%, przy znacząco wysokim odsetku klinicznie istotnych objawów depresji i/lub lęku u pacjentów z rakiem płuc, od 21% do 44%, znacznie wyższym niż w innych populacjach onkologicznych, które wahają się od 7% do 23%8. Chociaż współistniejące zaburzenia depresji występują w wielu nowotworach, rak płuc wykazuje najwyższą częstość występowania i wyraźne wzorce mechanistyczne, szczególnie związane z sprzężeniem HPA z odpornością. Poprzednie przeglądy nie przedstawiały zintegrowanego ram łączących dysregulację neuroendokrynną z działaniem przeciwnowotworowym przeciwnowotworowym. Jednak mechanizmy molekularne łączące depresję z postępem raka płuc pozostają fragmentaryczne i słabo zsyntetyzowane.

Ten narracyjny przegląd syntetyzuje aktualne dowody dotyczące tego, jak zmiany neuroendokrynne i immunologiczne związane z depresją wpływają na postęp raka płuc oraz analizuje mechanistyczne i terapeutyczne konsekwencje stosowania antydepresantów. Koncentrujemy się głównie na dowodach przedklinicznych i klinicznych związanych z NSCLC oraz badamy trzy kluczowe systemy biologiczne: oś HPA/SNS, sygnalizację zapalną oraz oś płuc-mózg, które tworzą współzależną sieć pośredniczącą w progresji nowotworów. Biorąc pod uwagę, że wiele antydepresantów moduluje te same szlaki sygnalizacyjne, ich potencjalna podwójna rola w regulacji nastroju i guza wymaga bliższego zbadania. Zrozumienie tych dwukierunkowych powiązań biologicznych może kierować integracyjnymi podejściami terapeutycznymi w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z rakiem płuc i współistniejącą depresją.

Przegląd i perspektywa

Ten narracyjny przegląd opierał się na kompleksowym wyszukiwaniu literatury w PubMed, Web of Science i Google Scholar od początku do 2025 roku, używając słów kluczowych takich jak "depresja", "rak płuc", "antydepresanty", "oś HPA", "układ współczulny", "zapalenie", "BDNF", "SSRI", "SNRI". Uwzględniliśmy zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne badające mechanizmy i efekty terapeutyczne.

1. Kliniczne powiązanie między depresją a prognozą raka płuc

Coraz więcej dowodów sugeruje, że depresja i lęk u pacjentów onkologicznych wiążą się z wyższymi kosztami leczenia9 oraz mniejszym przestrzeganiem leczenia nowotworów10,11. Analiza retrospektywnych danych dotyczących 5 055 pacjentów onkologicznych w Stanach Zjednoczonych wykazała, że pacjenci z depresją mieli znacząco więcej rocznych wizyt medycznych, wizyt na oddziale ratunkowym i hospitalizacji w porównaniu do pacjentów onkologicznych bez depresji– 12. Ponadto depresja i lęk mogą znacząco wpływać na komfort pacjenta, jakość życia oraz zdolność do podejmowania odpowiednich decyzji dotyczących leczenia, co negatywnie wpływa na przeżycie13,14. Chen i in.15 stwierdzili, że pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z depresją mieli zwiększone ryzyko obniżenia jakości życia zdrowotnej (HR-QOL) oraz przeżycia podczas chemioterapii w porównaniu z osobami bez depresji (P < 0,01). Kilka prospektywnych badań koncentrujących się na pacjentach z rakiem płuc8, 16, 17 wykazało statystycznie istotny związek między wyższymi wynikami depresji a zwiększonym ryzykiem śmiertelności z powodu raka płuc.

2. Biologiczne mechanizmy depresji w promowaniu postępu raka płuc

  1. Dysregulacja osi neuroendokrynnej
    Przewlekły stres psychiczny jest kluczową cechą depresji, prowadzącą do stałej aktywacji dwóch głównych systemów reakcji stresowej w organizmie: osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz układu współczulnego (SNS)17. Oś HPA głównie pośredniczy w wydzielaniu glukokortykoidów (GC). W stanach przewlekłego stresu wywołanego depresją, utrzymujące się podwyższone poziomy kortyzolu, głównego GC, wywierają szerokie efekty immunosupresyjne. Badania przedkliniczne wykazały, że glukokortykoidy mogą wywoływać apoptozę limfocytów T i neutrofilów oraz hamować procesy prezentacji antygenów, co znacznie osłabia adaptacyjną odpowiedź immunologiczną organizmu. Prospektywne badanie obejmujące pacjentów z późnym stadium niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) wykazało, że osoby doświadczające emocjonalnego stresu (depresji/lęku) przed leczeniem wykazywały istotnie podwyższony poziom kortyzolu we krwi obwodowej, co było ściśle powiązane z gorszymi wynikami klinicznymi18.
    Z kolei SNS głównie pośredniczi w wydzielaniu katecholamin, takich jak adrenalina (E) i noradrenalina (NE)19. W okresach stresu SNS szybko zwiększa czujność i odporność organizmu na radzenie sobie ze stresem; jednak pod wpływem przewlekłego stresu długotrwała aktywacja SNS znacząco podnosi poziom ekspresji E, NE i innych neuroprzekaźników w mikrośrodowisku nowotworowym. Po wiązaniu NE/E z receptorami β-adrenergicznymi może to bezpośrednio wspierać proliferację, migrację i inwazję komórek nowotworowych oraz hamować apoptozę poprzez aktywację szlaków sygnalizacyjnych w dalszej fazie, takich jak PKA i MAPK20. Dodatkowo ten szlak sygnalizacyjny może zwiększać ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz innych czynników proangiogennych, dostarczając składników odżywczych dla szybkiego wzrostu guzów21.
  2. Odpowiedź zapalna
    Występowanie i postęp guzów charakteryzuje się ciągłym sygnalizowaniem proliferacyjnym, uniknięciem czynników hamujących wzrost, angiogenezą, opornością na apoptozę komórek oraz aktywacją inwazji i przerzutów. Stres oksydacyjny może aktywować czynniki transkrypcyjne i prowadzić do ekspresji ponad 500 różnych genów, w tym czynników wzrostu, cytokin prozapalnych, chemokin, cząsteczek regulujących cykl komórkowy oraz cząsteczek przeciwzapalnych. Przedłużający się stres oksydacyjny może modulować przewlekły stan zapalny, potencjalnie wpływając na postęp raka, co sugeruje bliski związek między stresem oksydacyjnym, przewlekłym stanem zapalnym a nowotworem. Według teorii makrofagów/limfocytów T w depresji, nadmierne reakcje zapalne mogą prowadzić do depresji. Kilka wyników badań wskazuje, że stan zapalny odgrywa rolę w powstawaniu i rozwoju depresji. Zwiększona ekspresja wrodzonych mediatorów odpornościowych została zaobserwowana we krwi obwodowej i płynie mózgowo-rdzeniowym osób, które popełniły samobójstwo, a mediatory te występują nawet w tkance mózgowej22. Metaanaliza wykazała podwyższone poziomy cytokin prozapalnych (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, rozpuszczalny receptor IL-2 oraz białko C-reaktywne) we krwi obwodowej pacjentów z ciężką depresją w porównaniu z grupą kontrolną23. Wysokie poziomy CRP w podłużnych badaniach populacyjnych sugerują większe prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnych objawów depresji, co potwierdza pogląd, że aktywacja układu odpornościowego może być czynnikiem patologicznym depresji24. Przewlekły stres związany z depresją głęboko wpływa na skład i funkcjonowanie komórek odpornościowych. Badania przedkliniczne konsekwentnie pokazują, że przewlekły stres znacząco zmniejsza udział i cytotoksyczną funkcję efektorowych komórek T CD8+ oraz komórek naturalnego zabójcy (NK) w tkance nowotworowej.
    Jednocześnie stan stresu sprzyja rekrutacji i ekspansji komórek immunosupresyjnych, takich jak regulatory T (Tregs) oraz komórki supresorowe pochodzące od szpiku szpikowego (MDSC)25. Komórki te bezpośrednio hamują aktywność efektorowych limfocytów T poprzez wydzielanie cytokin immunosupresyjnych (takich jak IL-10, TGF-β) oraz ekspresję cząsteczek hamujących (takich jak PD-L1, CTLA-4), co zmniejsza zdolność organizmu do eliminacji komórek nowotworowych. Reakcje zapalne obejmują również wzrost poziomu indoleaminy 2,3-dioksydenazy (IDO), enzymu rozkładającego tryptofan do kinureiny. IDO jest indukowane przez cytokiny prozapalne i przyczynia się do immunosupresji poprzez hamowanie funkcji limfocytów T oraz promowanie ekspansji Treg, tworząc immunosupresyjne mikrośrodowisko nowotworowe. Prozapalne cytokiny mogą wywołać nadmierną aktywację osi HPA i uwalniać glukokortykoidy (GC) poprzez szlak czynnika uwalniającego fosfolipazę A2 (PLA2)-prostaglandynę E2 (PGE2) i kortykotropinę26. Wywoływanie apoptozy limfocytów i obniżanie funkcji odporności poprzez aktywację receptorów glukokortykoidowych (GR) w komórkach układu odpornościowego. GR kontroluje aktywację czynnika transkrypcyjnego AP-1, który reguluje ekspresję genów zaangażowanych w wzrost, różnicowanie i transformację limfocytów, zmniejsza aktywność telomerazy w komórkach odpornościowych oraz przyspiesza starzenie się układu odpornościowego27. Powszechnie wiadomo, że immunosupresja lub starzenie się zwiększają podatność na nowotwory.
  3. "Oś płuc-mózg"
    Czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu (BDNF) to białko sekretoryczne należące do rodziny białek neurotroficznych, odgrywające kluczową rolę w rozwoju nerwowym i neuroplastyczności28. BDNF wspiera wzrost i rozwój niedojrzałych neuronów, zwiększa zdolności przeżywalności dojrzałych neuronów oraz wzmacnia ich funkcjonalność29. Oś płuco-mózg reprezentuje dwukierunkową ścieżkę komunikacji między ośrodkowym układem nerwowym a płucami. Przewlekły stres wywołany stresem psychicznym może wywoływać i nasilać zaburzenia emocjonalne u pacjentów onkologicznych. W porównaniu ze zdrowymi dorosłymi, pacjenci onkologiczni z zaburzeniami emocjonalnymi wykazują zmniejszoną objętość istoty szarej w hipokampie oraz powiększenie trzeciej komory30. U pacjentów z depresją lub w modelach depresji wywołanych przewlekłym, nieprzewidywalnym łagodnym stresem (CUMS) ekspresja BDNF oraz jego receptorowej kinazy receptorowej B (TRKB) spadao 31. To wywiera pewien szkodliwy wpływ na funkcję przetrwania neuronów i zwiększa podatność na uszkodzenia neuronów. Przewlekły stres prowadzi do zmniejszonej ekspresji BDNF w mózgu, co może wpływać na procesy obwodowe przez oś płuc-mózg. Pojawiające się dowody sugerują, że zmiany centralnego BDNF mogą wpływać na mikrośrodowisko guza obwodowego, przy czym sygnalizacja BDNF/TrkB aktywuje szlaki takie jak PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC oraz JAK/STAT w komórkach nowotworowych. Ponadto występuje przenikanie się między sygnalizacją BDNF a odpowiedziami zapalnymi; BDNF może oddziaływać z cytokinami prozapalnymi, takimi jak IL-6 i TNF-α, aby stworzyć pro-nowotworowe mikrośrodowisko. Zgłoszono, że wiązanie BDNF z receptorem TrkB aktywuje szlaki sygnalizacyjne takie jak PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC oraz JAK/STAT, prowadząc do wystąpienia i postępu złośliwego ostnieradkowca, raka płuc oraz neubrzastoma 32,33,34. Jednak precyzyjne mechanizmy, dzięki którym depresja/stres wpływają na funkcję centralnych i obwodowych czynników neurotroficznych w raku płuc oraz na rozwój raka, wymagają dalszego wyjaśnienia.

3. Ukierunkowane działania przeciwnowotworowe leków przeciwdepresyjnych

  1. Klinicznie powszechnie stosowane antydepresanty w chorobach współistniejących między nowotworem a depresją
    Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są uważane za antydepresanty pierwszego wyboru w przypadku współwystępujących zachorowalności nowotworowo-depresyjnej ze względu na dobrą tolerancję, niższe ryzyko działań niepożądanych oraz mniejszą liczbę interakcji leków35. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) są preferowane jako opcje leczenia pierwszego wyboru, ponieważ wykazały lepszą skuteczność i tolerancję w porównaniu do SSRI oraz oferują potencjalne korzyści w poprawie bólu neuropatycznego36. Klasyczne trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA) rzadko stosuje się w leczeniu chorob współistniejących nowotworów i depresji ze względu na ich niższą tolerancję oraz możliwość przerwania leczenia u około jednej trzeciej pacjentów36. Inhibitory oksydazy monoaminowej (MAOI) są mniej brane pod uwagę ze względu na liczne interakcje leków z lekami przeciwnowotworowymi37. Niedawno trzy atypowe leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (SGA) – kwetiapina, aripiprazol i olanzapina – zostały zatwierdzone przez FDA jako terapie uzupełniające depresję, powszechnie stosowane w połączeniu z antydepresantami w leczeniu ciężkiej depresji. Wykazały dobrą skuteczność w leczeniu ciężkiej depresji i zaburzeń lękowych38.
  2. SSRI, leki przeciwdepresyjne
    SSRI są obecnie najczęściej stosowanymi antydepresantami pierwszego wyboru w praktyce klinicznej, a reprezentatywne leki to fluoksetyna, sertralina i paroksetyna. Ich podstawowe działanie farmakologiczne polega na selektywnym hamowaniu ponownego wychwytu 5-Hydroksytryptaminy (5-HT) przez błonę presynaptyczną, co zwiększa stężenie 5-HT w szczelinie synaptycznej. SSRI nie tylko poprawiają nastrój, ale w mikrośrodowisku nowotworowym limfocyty T pobierają 5-HT za pośrednictwem transportera serotoniny (SERT), podczas gdy komórki nowotworowe degradują 5-HT za pomocą enzymów takich jak MAO-A, zapobiegając nadmiernemu pobieraniu 5-HT i zwiększając dostępny sygnał 5-HT poza komórkami T. Badania na różnych modelach guzów myszy i ludzi potwierdziły, że SSRI mogą znacząco zwiększać działanie przeciwnowotworowe limfocytów T. W połączeniu z monoklonalnym przeciwciałem białka śmierci komórkowej 1 (przeciwciałem monoklonalnym PD-1), SSRI wykazują silne efekty synergiczne, osiągając nawet całkowitą regresję guza u niektórych myszy26.
    Wśród nich fluoksetyna jest reprezentatywnym lekiem SSRI, który może regulować ekspresję neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego, kinazy receptora tropomiozynowego B, i innych, wywołując działanie neuroprotekcyjne i przeciwdepresyjne. Yang i in.39 ustanowili model depresji myszy wykorzystujący CUMS u myszy C57BL/6. Po podskórnym wszczepieniu komórek raka płuc LLC u myszy z depresją, stwierdzono, że CUMS sprzyja wzrostowi guza. In vitro fluoksetyna znacząco hamowała proliferację, migrację i tworzenie kolonii komórek A549, wywołując apoptozę. Podawanie fluoksetyny in vivo nie tylko znacząco odwróciło wyniki behawioralne modeli mysich z depresją, ale także poprawiło stosunek 5-HT, tryptofanu/serotoniny u myszy zawierających CUMS, zwiększyło poziomy komórek CD4+ Th i CD8+ Tc komórek układu odpornościowego u myszy, obniżyło CD25+ FOXP3+ Tregs i ostatecznie hamowało wzrost guza. Niedawne, szeroko zakrojone retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone przez Magagnoli i in.40 dostarczyło przekonujących dowodów klinicznych potwierdzających synergiczne działanie fluoksetyny z immunoterapią PD-1/L1. Badanie objęło 2316 pacjentów onkologicznych (w tym raka płuc, gardła, skóry oraz nerek i dróg moczowych) leczonych inhibitorami PD-1/L1, z których 34 otrzymało równoległe leczenie fluoksetiną. Ocena skłonności ważona przez Coxa analiza ryzyk proporcjonalnych wykazała istotnie lepsze ogólne przeżycie u pacjentów narażonych na fluoksetynę w porównaniu z osobami nienarażonymi (HR: 0,59, 95% CI 0,371-0,936). Mediana czasu przeżycia pacjentów otrzymujących fluoksetynę oraz terapię PD-1/L1 wynosiła 523 dni, podczas gdy u osób otrzymujących tylko terapię PD-1/L1 317 dni. Co ważne, ta korzyść w przeżyciu była specyficzna dla fluoksetyny i nie była obserwowana u innych antydepresantów, takich jak sertralina czy wenlafaksyna, co sugeruje mechanizm wykraczający poza ogólne działanie antydepresyjne. Autorzy zaproponowali, że aktywność hamująca inflammasom NLRP3 fluoksetyny może leżeć u podstaw tego efektu synergicznego, ponieważ wykazano, że hamowanie NLRP3 hamuje rekrutację komórek supresorowych pochodzenia granulocytowego (PMN-MDSC) oraz zwiększa skuteczność terapii PD-140.
    Kilka badań potwierdziło, że SSRI mogą hamować pojawianie się i rozwój guzów poprzez indukcję autofagii za pomocą szlaków immunologicznych. Shao i in.41 stwierdzili, że paroksetyna i fluoksetyna istotnie zmniejszają żywotność linii komórkowych NSCLC (H460 i A549) w sposób zależny od stężenia. Dalsze badania wykazały, że stężenie fluoksetyny zależy od zwiększenia poziomu ekspresji p62 i LC3B w komórkach A549, uruchamiając szlak sygnalizacyjny ATF4-AKT-mTOR, indukując zatrzymanie cyklu komórkowego i hamowanie autofagii, aby hamować wzrost i proliferację komórek raka płuc. Inne badanie wykazało, że sertralina zwiększa ekspresję receptora śmierci 5 (DR5), hamując przepływ autofagiczny, zmniejszając tym samym odporność komórek raka płuc na ligand wywołujący apoptozę związany z czynnikiem martwicy nowotworów (TRAIL) oraz zwiększając wrażliwość apoptotyczną.
    Ponadto wykazano, że fluoksetyna hamuje inwazyjny i przerzutowy potencjał komórek raka płuc. Badanie in vivo wykazało , że leczenie fluoksetyną istotnie zmniejszało ekspresję białek związanych z inwazją i przerzutami, takich jak metaloproteinaza matryc-9 (MMP-9) oraz aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA), w mysich modelach z NSCLC. Dodatkowo fluoksetyna aktywowała białka związane z apoptotą, kaspazy-3, -8 i -9 w komórkach CL-1-5/F4, wywołując zewnętrzne/wewnętrzne sygnały apoptotyczne i hamując wzrost guza.
  3. Leki przeciwdepresyjne SNRI
    SNRI to kolejna ważna grupa antydepresantów, takich jak duloksetyna, wenlafaksyna oraz nowatorska ansofaksyna43. SNRI hamują wychwyt zwrotny zarówno 5-HT, jak i NE, potencjalnie wywierając bardziej złożone efekty na guzy blisko spokrewnione ze szlakiem sygnalizacji NE44. Podczas gdy niektóre badania sugerują możliwe zwiększenie ryzyka raka płuc, inne wskazują, że SNRI wykazują dobrą skuteczność u pacjentów z rakiem płuca i chorobami współistniejącymi45,46.
    Dla pacjentów z NSCLC z mutacjami EGFR standardowym leczeniem pierwszym wyborem są inhibitory tyrozyny EGFR (EGFR-TKI). Jednak większość pacjentów często rozwija kliniczną oporność. Duloksetyna jest powszechnie stosowana w leczeniuneuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią. Prospektywne, randomizowane, otwarte badanie wykazało, że duloksetyna skutecznie leczy ból neuropatyczny u pacjentów z rakiem płuc i jest dobrze tolerowana48. W ostatnich latach wykazano, że duloksetyna wykazuje działanie antyproliferacyjne w komórkach nowotworowych trzustki poprzez modulację schorzeń odpornościowych i zapalnych. Przełomowe badanie z 2024 roku przeprowadzone przez Jang i in.49 dostarczyło kluczowych mechanistycznych wglądów na temat tego, jak duloksetyna zwiększa skuteczność EGFR-TKI w NSCLC, uwzględniając zarówno konteksty dzikiego, jak i mutacyjnego EGFR. Badania wykazały, że duloksetyna, unikalnie wśród testowanych SNRI (w tym milnacipran, wenlafaksyna i deswenlafaksyna), synergicznie indukuje śmierć komórkową w połączeniu z EGFR-TKI (lapatynib, gefitynib, erlotynib) w wielu liniach komórkowych NSCLC (H1299, H460, A549). Mechanistycznie stwierdzono, że duloksetyna aktywuje oś sygnalizacji ATF4/REDD1, prowadząc do zahamowania szlaku mTORC1/S6K1 – kluczowego czynnika wzrostu guza i znanego mechanizmu oporu na EGFR-TKI. Efekt ten potwierdzono w modelach REDD1-knockout i ATF4-knockdown, gdzie synergiczna śmierć komórek była znacząco osłabiona. Co istotne, badanie obejmowało linię komórkową H1975 oporną na EGFR-TKI, która zawiera podwójną mutację EGFR L858R/T790M. Duloksetyna znacząco zwiększyła wrażliwość tych opornych komórek na EGFR-TKI, indukując około 50% większą śmierć komórek w terapii skojarzonej w porównaniu z obiema z tych leków samodzielnie, podczas gdy inne SNRI wykazywały minimalny efekt. Wskazuje to potencjalną "skuteczną podgrupę populacyjną" dla terapii mieszanej duloksetiną: pacjentów z NSCLC, w tym tych z nabytą opornością na EGFR-TKI pośredniczoną T790M, gdzie celowanie w oś ATF4/REDD1/mTORC1 mogłoby przezwyciężyć opornośćterapeutyczną 49.
    Ponadto badanie opublikowane w 2025 roku kompleksowo oceniło ansofaksynę w mysiim modelu raka płuc połączonego z depresją50. Wyniki wskazywały, że w porównaniu z fluoksetyną i wenlafaksyną ansofoksyna wykazywała lepsze efekty w hamowaniu proliferacji komórek raka płuc oraz wspieraniu apoptozy. Ansofaxina, jako nowatorski SNRI z potrójnym hamowaniem wychwytu zwrotnego (serotonina, noradrenalina i dopamina), wykazuje unikalne właściwości farmakologiczne. Ansofaxina nie tylko skutecznie odwróciła stan immunsupresji u myszy modelowych depresji (znacząco zwiększył udział komórek T CD8+, obniżył udział Tregs), ale także przywróciła poziom serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NE) w surowicy oraz obniżyła poziom hormonu stresu kortyzolu. W połączeniu z potrójną immunoterapią (anty-PD-1, anty-TNFR2, anty-PTP1B) wskaźnik przeżycia myszy w grupie ansofaksynowej znacząco wzrósł, a ekspresja PD-L1 i TNFR2 w tkankach nowotworowych również znacząco się zmniejszyła. Wskazuje to, że ansofeksyna posiada nie tylko bezpośrednie działania przeciwnowotworowe i immunologiczne, ale także skutecznie uwrażliwia inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI), wykazując znaczący potencjał jako idealny wybór dla pacjentów z rakiem płuc z współistniejącą depresją.
    Kwestie bezpieczeństwa i ograniczenia
    Stosowanie antydepresantów u pacjentów z rakiem płuc wymaga starannego rozważenia potencjalnych skutków niepożądanych i interakcji leków. TCA mogą powodować działanie antycholinergiczne51, natomiast MAOI mają liczne interakcje leków z lekami przeciwnowotworowymi 52,53. SSRI i SNRI są zazwyczaj lepiej tolerowane, ale mogą nadal wchodzić w interakcje z niektórymi lekami chemioterapeutycznymi lub terapiami celowanymi poprzez szlaki farmakokinetyczne, takie jak modulacja enzymu CYP450, co może wpływać na metabolizm i skuteczność leków27,37. Niezbędne jest ścisłe monitorowanie skutków ubocznych oraz indywidualne dobór leczenia. Obecne dowody mają kilka ograniczeń, w tym nadreprezentację badań przedklinicznych, brak standaryzowanych narzędzi diagnostycznych dla depresji w populacjach onkologicznych, heterogeniczność w schematach leczenia i czasie obserwacji oraz ograniczone dane o długoterminowym przeżyciu z badań klinicznych.

Wnioski

Depresja przyspiesza postęp raka płuc poprzez przewlekłą aktywację szlaków neuroendokrynnych i zapalnych, podczas gdy antydepresanty mogą przeciwdziałać tym skutkom, przywracając równowagę układu odpornościowego i promując apoptozę (Rysunek 1). Poprzez długotrwałą aktywację osi HPA i SNS, depresja prowadzi do wysokich poziomów kortyzolu i katecholamin, które bezpośrednio wspierają proliferację komórek nowotworowych i systematycznie przekształcają mikrośrodowisko odpornościowe guza, co skutkuje zaburzeniami funkcji komórek T CD8+ i ekspansją Trega (Tabela 1). To zmniejsza odporność przeciwnowotworową i może obniżać skuteczność immunoterapii, takich jak ICI.

Chociaż leki przeciwdepresyjne różnych klas działają na różnorodne cele i szlaki, dzielą wspólne mechanizmy przeciwnowotworowe: (1) Indukcję apoptozy komórek i autofagii poprzez szlaki rodziny Bcl-2, kaskady kaspaz, mTOR i MAPIK; (2) Modulację mikrośrodowiska odpornościowego guza poprzez regulację poziomu neuroprzekaźników (5-HT, NE), hamowanie immunosupresyjnych cząsteczek takich jak IDO oraz poprawę składu TME; (3) Wpływ na metabolizm komórek poprzez zakłócanie funkcji mitochondriów oraz poziomu stresu oksydacyjnego.

Implikacje kliniczne i translacyjne
Te mechanizmy neuroendokrynne i immunologiczne sugerują, że terapia antydepresantna może pełnić podwójną rolę w łagodzeniu objawów i modulacji guza. To zrozumienie mogłoby wspierać praktykę kliniczną, wspierając stosowanie leków przeciwdepresyjnych jako terapii adiuwantowej w onkologii, szczególnie u pacjentów z współistniejącą depresją; monitorowanie biomarkerów neuroendokrynnych (np. kortyzol, BDNF) w planowaniu leczenia w celu kierowania spersonalizowanymi interwencjami; oraz wdrażanie wczesnych interwencji psychologicznych mających na celu modulację szlaków promujących nowotwory, co potencjalnie poprawia zarówno jakość życia, jak i wyniki leczenia.

Przyszłe kierunki:
Badania fazy II oceniające fluoksetynę lub duloksetynę w połączeniu z inhibitorami PD-1 w NSCLC są uzasadnione. Prospektywne badania stratyfikujące odpowiedź na antydepresanty według aktywności osi HPA lub profilu cytokin zapalnych pomogłyby spersonalizować leczenie. Zachęca się do badania biomarkerów łączących regulację nastroju z odpowiedzią guza.

Integracja leczenia psychoonkologicznego w leczeniu raka płuc może nie tylko poprawić jakość życia, ale także zwiększyć skuteczność terapeutyczną dzięki synergii biologicznej.

figure-results-1
Rysunek 1: Dwukierunkowy model postępu raka płuc wywołanego depresją oraz działania przeciwdepresyjne. Depresja aktywuje oś HPA i SNS, uwalniając kortyzol i katecholaminy, które wspierają produkcję cytokin prozapalnych (np. IL-6, TNF-α) i upośledzają neuroplastyczność poprzez zmniejszone sygnalizowanie BDNF/TrkB. Zmiany te prowadzą do powstania immunosupresyjnego mikrośrodowiska nowotworowego ze zwiększonym poziomem Treg, obniżoną liczbą komórek CD8+ T i NK oraz zwiększoną ekspresją IDO, PD-L1 i VEGF, co ostatecznie zwiększa proliferację, inwazję i odporność na apoptozę guzów. Leki przeciwdepresyjne (SSRI, SNRI) hamują wychwyt zwrotny 5-HT i NE, prowadząc do wzmocnienia odporności, przywrócenia sygnalizacji BDNF, zmniejszenia stanu zapalnego oraz bezpośrednich efektów przeciwnowotworowych poprzez indukcję apoptozy i regulację autofagii. Strzałki wskazują aktywację (stałą) lub hamowanie (przerywane). Pętle zwrotne obejmują zwiększenie aktywacji HPA przez cytokiny oraz zmniejszenie emisji cytokinowej w antydepresanty. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Kategoria mechanizmuKluczowe cząsteczki/szlakiSkutki depresjiDziałanie przeciwdepresyjne
Oś neuroendokrynnaOś HPA (kortyzol), SNS (NE, E), β-receptory adrenergiczne↑ Kortyzol → immunosupresję; ↑ Proliferacja guzów → NE/E przez PKA/MAPKNormalizuj aktywność HPA/SNS; Obniż poziom hormonów stresu
Sygnalizacja zapalnaIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Prozapalne cytokiny; ↑ komórki immunosupresyjne (Tregs, MDSC); ↓ Limfocyty T CD8+/komórki NK↓ Prozapalne cytokiny; ↑ Limfocyty T CD8+; ↓ Tregs; moduluj aktywność IDO
Oś płuco-mózgBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Sygnałowanie BDNF/TrkB → zaburzenia neuroplastyczności; zmienione peryferyjne TMEPrzywrócić sygnalizację BDNF/TrkB; moduluj czynniki neurotroficzne
Apoptoza/AutofagiaBcl-2, kaspazy, DR5/ŚLAD, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, s. 62↑ Odporność na apoptozę; Zmieniona autofagia↑ Apoptoza przez aktywację kaspazy; Moduluj strumień autofagii
Modulacja immunologiczna5-HT, SERT, NET, CD8+ T ogniwa, Tregs, PD-1/PD-L1Zmienione poziomy neuroprzekaźników; Zaburzenia odporności↑ 5-HT/NE przez inhibicję SERT/NET; poprawiać funkcję limfocytów T; Uwrażliwienie na ICI

Tabela 1: Kluczowe mechanizmy łączące depresję z postępem raka płuc oraz działania przeciwdepresyjne. Ta tabela podsumowuje główne biologiczne szlaki zaangażowane w relację depresja z rakiem oraz odpowiadające im mechanizmy, dzięki którym antydepresanty mogą wywierać działanie ochronne. HPA: podwzgórze-przysadka-nadnercze; SNS: współczulny układ nerwowy; NE: noradrenalina; E: epinefryna; IL: interleukina; TNF-α: czynnik martwicy nowotworów-alfa; CRP: białko C-reaktywne; IDO: indoleamina 2,3-dioksygenaza; BDNF: czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu; TrkB: kinaza receptora tropomiozynowego B; TME: mikrośrodowisko guza; Treg: regulacyjne komórki T; MDSC: komórki supresyjne pochodzenia szpikowego; 5-HT: serotonina; SERT: transporter serotoniny; NET: transporter noradrenaliny; ICI: inhibitory punktów kontrolnych odporności.

Oświadczenia

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Progresja depresjio podwzg rze przysadka nadnerczawsp czulny uk ad nerwowyzapalenie cytokinoweo p uca m zgsygnalizacja BDNF trkBterapia antydepresyjnacie ki przewlek ego stresumodulacja odporno ciowa

Powiązane artykuły