Research Article

Stwardnienie rozsiane i nowotwory hematologiczne: dwukierunkowe badanie randomizacji Mendla

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To dwukierunkowe badanie randomizacji Mendelowskiej z dwoma próbami wykorzystało europejski GWAS do oceny związku przyczynowego między stwardnieniem rozsianym (MS) a nowotworami hematologicznymi (HM). Genetyczna podatność na SM wiązała się z wyższym prawdopodobieństwem chłoniaka Hodgkina i nieokreślonej białaczki; brak skojarzeń dla innych podtypów ani w analizach wstecznych.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Badania obserwacyjne wykazały powiązania między stwardnieniem rozsianym (SM) a nowotworami hematologicznymi (HM), jednak wyniki pozostają niespójne. Przeprowadziliśmy dwukierunkową analizę randomizacji Mendelowskiej (MR) z dwoma próbami, wykorzystując publicznie dostępne statystyki podsumowania genomu dla SM (n = 115 803) i HM (n = 218 792). Podstawowe oszacowania przyczynowe uzyskano za pomocą estymatora ważonego odwrotną wariancją (IVW), uzupełnionego o wcześniej określone analizy czułości dla heterogeniczności i plejotropii. Genetycznie zastępowana podatność na SM wiązała się z wyższym prawdopodobieństwem białaczki (podtyp nieokreślony) (iloraz szans [OR] 1,311, 95% przedział ufności [CI] 1,002-1,716, P = 0,048) oraz chłoniakiem Hodgkina (HL) (OR 1,224, 95% CI 1,052-1,425, P = 0,009), bez dowodów na inne podtypy białaczki, chłoniaka lub nowotworów komórek osocza (wszystkie P > 0,05). Badania nie wykazały istotnej heterogeniczności ani kierunkowej plejotropii dla białaczki (nieokreślony podtyp) ani analiz HL. Wyniki te dostarczają dowodów genetycznych zgodnych ze zwiększonym ryzykiem wybranych podtypów HM u osób o wyższej podatności genetycznej na SM; Jednak sygnały te powinny być interpretowane ostrożnie i weryfikowane w większych, wielogenealistycznych zbiorach danych oraz z dodatkowymi ramami przyczynowymi.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Stwardnienie rozsiane (SM) to przewlekłe autoimmunologiczne zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujące się zapalną demielinizacją oraz nawrotem i przebiegiem remitencji, który może prowadzić do niepełnosprawności oraz znacznego obciążenia społecznego i rodzinnego1. Nowotwory hematologiczne (HM) obejmują heterogeniczne nowotwory pochodzenia hematopoetycznego lub limfoidalnego i stanowią około 6,5% wszystkich guzów na świecie2. Chociaż celowane i immunoterapie poprawiły wyniki u wielu pacjentów, rokowanie pozostaje słabe dla podgrupy3. Związek między SM a HM jest badany od dziesięcioleci, a wyniki są rozbieżne 4,5. W norweskim badaniu rejestru, obejmującym 6 883 przypadki SM i 37 919 dopasowanych grup kontrolnych, nie stwierdzono statystycznie istotnego związku między SM a ryzykiem hematologicznego nowotworu. Podobnie duńskie badanie wykazało jedynie marginalny-statystycznie nieistotny wzrost częstości występowania HM u pacjentów z SM w porównaniu z grupami kontrolnymi. Dla porównania, niektóre badania kohortowe sugerowały wyższe ryzyko w określonych kontekstach lub podtypach: koreańskie badanie prospektywne wykazało 4,52-krotnie wyższą częstość występowania chłoniaka u osób z SM6, a analiza dużej kohorty (29 617 SM vs. 296 164 osób nie-SM) wykazała wyższe ogólne ryzyko HM w grupieSM 7. Inne badania jednak nie wykazały zwiększonego ryzyka chłoniaka nieziarniczego (NHL) (HL) (HL) u pacjentów z ustalonym SM 8,9. Łącznie dowody na istnienie powiązania – szczególnie na poziomie podtypów HM – pozostają niepewne.

Randomizacja mendelowska (MR) wykorzystuje warianty genetyczne linii zarodkowej jako zastępstwa dla modyfikowalnych ekspozycji na zasadzie, że przydział alleli jest w praktyce losowy względem wielu czynników zakłócających środowisko10. Stosując instrumenty genetyczne silnie związane z danym narażeniem, MR może wzmocnić wnioskowanie przyczynowe i zmniejszyć błędy wynikające z zakłócenia lub odwrócenia przyczynowości11.

Tutaj stosujemy dwukierunkowe, dwupróbne ramy MR do oceny potencjalnych związków przyczynowych między SM a głównymi klasami HM – białaczką, chłoniakiem i szpiczakiem mnogim (MM) – z perspektywy genetycznej. Stwierdzenie oryginalności: Z naszej wiedzy jest to pierwszy dwukierunkowy MR, który systematycznie analizuje podtypowe relacje MS-HM, jednocześnie określając parametry operacyjne (progi instrumentów, zgrupowanie LD, harmonizację i diagnostykę czułości), aby umożliwić pełną powtarzalność.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Badanie to analizowało publicznie dostępne statystyki z odizolowanych, podsumowanych badań asocjacyjnych (GWAS). Zgodnie z polityką repozytorium oraz zatwierdzeniami uzyskanymi przez pierwotnych badaczy, nie była wymagana żadna nowa instytucjonalna zgoda komisji przeglądowej ani dodatkowa indywidualna świadoma zgoda na tę analizę wtórną. Wszystkie współdziałające GWAS w swoich publikacjach źródłowych opisywały procedury zatwierdzania i zgody etyki. Wszystkie analizy przeprowadzono zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi oraz Deklaracją Helsińską.

Przegląd i uzasadnienie

Badanie wdrożyło dwukierunkowy, dwupróbkowy model randomizacji mendelowskiej (MR), ograniczony do podsumowania europejskiego pochodzenia w celu oceny potencjalnych związków przyczynowych między stwardnieniem rozsianym (MS) a nowotworami hematologicznymi (HM). Projekt opiera się na trzech podstawowych założeniach MR: relewancji instrumentu, niezależności od zakłóceń oraz ograniczeniu wykluczenia. Workflow obejmuje więc (i) dostęp do zbiorów danych i ich kurację, (ii) wybór instrumentów o istotności dla całego genomu przy zgrupowaniu (LD), (iii) przesiew zakłóceń za pomocą PhenoScanner, (iv) harmonizację alleli z wyraźnym traktowaniem wariantów palindromicznych, (v) ocenę kierunkowości za pomocą testu Steigera¹², (vi) pierwotną estymację MR metodami uzupełniającymi, (vii) pełny zestaw diagnostyk czułości, oraz (viii) standaryzowane generowanie figurek i tabel pod kontrolą wielokrotnych testów. Każdy z tych kroków jest szczegółowo opisany w kolejnych podsekcjach protokołu, a przegląd potoku przedstawiono na Rysunku 1.

Materiały, oprogramowanie i RRID-y

Analizy przeprowadzono w wersji R 4.3.1 (RRID:SCR_001905) z użyciem RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432). Zgrupowanie LD, wykonywane lokalnie, wykorzystywało PLINK v1.9 (wersja 2.3; RRID:SCR_001757)13. Estymacja MR i ekstrakcja danych wykorzystywały pakiet R TwoSampleMR v0.5.7 10; wyszukiwanie w instrumentach potencjalnych czynników zakłócających z wykorzystaniem fenoskanera v1.0; wykrywanie i korekcja wartości odstających stosowana przez MRPRESSO v1.0. Dokładne wersje są podawane dla pakietów bez RRID.

Źródła danych i dostęp

Statystyki podsumowujące SM zostały uzyskane z metaanalizy International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, obejmującej 47 429 przypadków SM i 68 374 kontrolnych z ujednoliconą kontrolą jakości w 15 kohortach. Podsumowanie HM pozyskano z FinnGen (łącznie n = 218 792; >16 milionów wariantów) i obejmowało chłoniaka Hodgkina (HL), rozlanego chłoniaka dużych komórek B (DLBCL), chłoniaka pęcherzykowego (FL), dojrzałe chłoniaki T/NK-komórkowe (MTNKL), inne lub nieokreślone chłoniaki nie-Hodgkina (NHL), białaczkę limfatyczną, białaczkę szpikową, białaczkę nieokreśloną typu komórkową oraz szpiczaka mnogiego/nowotwory komórek plazmatycznych14. Zbiory danych były dostępne przez portal IEU OpenGWAS przy użyciu udokumentowanych identyfikatorów przystąpień15. Wszystkie analizy w tym badaniu opierały się więc wyłącznie na tych publicznie dostępnych zbiorach danych GWAS na poziomie sumycznym; Nie wykorzystano ani nie wygenerowano danych dotyczących kohorty instytucjonalnej ani indywidualnej pacjentki. Ponieważ nie zidentyfikowaliśmy dodatkowych GWAS z ujednoliconymi definicjami podtypów SM i nowotworów hematologicznych, które umożliwiłyby pełną replikację pipeline, nie przeprowadzono niezależnej zewnętrznej walidacji z użyciem osobnego zbioru danych i jest uznawane za ograniczenie. Protokół jest napisany tak, aby mógł być bezpośrednio ponownie stosowany do przyszłych zbiorów danych GWAS w celu niezależnej walidacji.

Wybór instrumentów i zlepianie LD

Dla każdej ekspozycji wybrano polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) o istotności ogólnogenomowej (P < 5 × 10-8), używając funkcji extract_instruments w TwoSampleMR zastosowanej do zbiorów danych OpenGWAS. Aby zapewnić niezależność od instrumentów, następnie wykonano zgrupowanie LD na panelu referencyjnym europejskiego pochodzenia, korzystając albo z wewnętrznych narzędzi do grupowania TwoSampleMR, albo lokalnie z PLINK, z progiem r² 0,001 i fizycznym oknem 10 000 kilobaz. Gdy używano PLINK, parametry wiersza poleceń ustawiano na próg istotności podstawowej 5 × 10-8, r² = 0,001 oraz okno 10 Mb, tak aby zgrupowane instrumenty dokładnie odpowiadały tym kryteriom. Wytrzymałość instrumentu oceniono na podstawie statystyki F wyprowadzonej z oszacowania efektu ekspozycji i jej błędu standardowego (F ≈ β²/SE²); warianty z F < 10 zostały wykluczone z ostatecznych zestawów instrumentów, a pozostałe SNP przeniesiono do testów PhenoScanner.

Przesiewowe badania kondykcyjne za pomocą PhenoScanner

Aby zminimalizować poziomą plejotropię ze względu na znane czynniki ryzyka, każdy kandydujący instrument był badany w PhenoScanner V2 w katalogu GWAS, używając pakietu R do fenoskanera (v1.0)16,17. Dla każdego SNP zażądaliśmy wszystkich zgłoszonych skojarzeń na P < 1 × 10⁻5 i ręcznie sprawdzaliśmy zwrócone cechy. Powiązania wskazujące na powiązania z ustalonymi hematologicznymi czynnikami ryzyka nowotworów – takimi jak narażenie na palenie lub cechy tłuszczowe/antropometryczne (np. wskaźnik masy ciała, obwód talii i pomiary tkanki tłuszczowej) – lub bezpośrednie powiązania z hematologicznymi fenotypami nowotworów spowodowały wykluczenie odpowiadającego SNP z zestawuinstrumentów 18. Kategorie cech uznane za wykluczające opierały się na wcześniejszych dowodach łączących otyłość i palenie z białaczką, chłoniakiem lub szpiczakiem 18,19,20. Zapytania używały szerokich słów kluczowych (np. dym, papieros, BMI, otyłość, talia, tłuszcz, złośliwość hematologiczna, chłoniak, białaczka, szpiczak). Wszystkie usunięcia były dokumentowane w arkuszu kalkulacyjnym wraz z cechą PhenoScanner, która wywoływała wykluczenie, a wyczyszczone listy instrumentów przekazywano do etapu harmonizacji.

Harmonizacja i obsługa palindromowa

Allele efektów dla każdego SNP zostały zharmonizowane pomiędzy zestawami danych ekspozycji i wyników za pomocą funkcji harmonise_data w pakiecie TwoSampleMR (v0.5.7, R). Wszystkie allele wynikowe dopasowaliśmy do allelu efektu ekspozycji tak, aby dodatnie współczynniki beta zawsze odpowiadały temu samemu allelowi w obu zbiorach danych. Warianty palindromiczne (A/T lub C/G) z pośrednimi częstotliwościami alleli efektu (0,42-0,58) w panelu referencyjnym OpenGWAS były traktowane jako niejednoznaczne i automatycznie usuwane przez ustawienie działania harmonizacji na usunięcie niejednoznacznych SNP. Palindromiczne SNP z częstotliwościami alleli efektów poza tym zakresem zostały zachowane i wyrównane z wykorzystaniem zgłoszonych częstotliwości alleli. Ponieważ dostępność alleli i status palindromiczny różniły się nieznacznie w zależności od wyników FinnGen, harmonizacja przeprowadzono osobno dla każdego fenotypu HM, a ostateczna liczba instrumentów wprowadzających do analizy specyficznej dla każdego wyniku została wyodrębniona z harmonizowanych obiektów R i przedstawiona w tabelach.

Ocena kierunkowości (filtrowanie Steigera)

Kierunkowość była oceniana za pomocą podejścia Steigera zaimplementowanego w funkcji steiger_filtering TwoSampleMR. Dla każdego SNP funkcja najpierw obliczała wariancję wyjaśnioną (R²) ekspozycji oraz wynik z współczynnika beta GWAS, błędu standardowego i wielkości próby. Następnie badanie usunęło instrumenty, dla których R² było większe w wyniku niż w ekspozycji, co wskazywało na możliwy odwrotny kierunek efektu. Filtrowanie Steigera było stosowane osobno dla każdego zbioru danych wyników, a pozostałe instrumenty (wiersze z steiger_dir == TRUE) zostały zapisane i wykorzystane w kolejnych analizach MR. Liczenia po Steigerze były rejestrowane dla każdego wyniku i są raportowane równolegle z szacunkami MR.

Estymacja MR pierwotna i kontrola wielokrotnych testów

Podstawowe oszacowania przyczynowe uzyskano za pomocą MR ważonej odwrotną wariancją (IVW) w modelu o stałych efektach, używając funkcji mr w TwoSampleMR, z metodami określonymi jako "mr_ivw", "mr_egger_regression" i "mr_weighted_median". Dla każdego wyniku HM harmonizowane i filtrowane przez Steigera instrumenty były przekazywane do metody mr, a logarytmiczne ilorazy szans i błędy standardowe były wyodrębniane i wykładnicze, aby uzyskać ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) dla cechbinarnych 21. Aby zbadać odporność na niewielkie naruszenia założenia braku plejotropii, zastosowaliśmy dodatkowo estymatory regresji ważonej mediany oraz MR-Eggerregresji 22,23, zaimplementowane w tym samym zestawie. Gdy test Q Cochrana (z mr_heterogeneity) wykazał znaczną heterogeniczność (P < 0,05), badanie dopasowało również modele IVW o multiplikatywnych efektach losowych i wykazało zarówno wyniki o stałych, jak i losowych efektach. Błąd rodzinny w dziewięciu wynikach HM był kontrolowany za pomocą korekcji Bonferroniego z α = 0,05/9 = 5,56 × 10-3; powiązania z wartościami P poniżej tego progu uznano za istotne statystycznie, natomiast te z 0,0056 ≤ P < 0,05 interpretowano jako sugestywne i opisano ostrożnie.

Diagnostyka wrażliwości: heterogeniczność, plejotropia i wartości odstające

Statystyka Q Cochrana została wykorzystana do oceny heterogeniczności między instrumentami zarówno dla modeli IVW, jak i MR-Eggera, zaimplementowanych za pomocą funkcji mr_heterogeneity w TwoSampleMR. Kierunkowa plejotropia pozioma została oceniona za pomocą testu przecięcia MR-Egger (mr_pleiotropy_test) oraz testu globalnego w pakiecie MR-PRESSO24. MR-PRESSO24 został przeprowadzony z zalecanymi ustawieniami w R (NbDistribution ≥ 5 000, SignifThreshold = 0,05) w celu wykrycia wpływowych wartości odstających oraz kwantyfikacji potencjalnych zniekształceń poprzez porównanie szacunków IVW przed i po usunięciu odstających25. Analizy "leave-one-out" (mr_leaveoneout) zostały przeprowadzone dla każdej pary ekspozycja-wynik, aby ustalić, czy pojedynczy SNP nieproporcjonalnie wpływał na ogólną szacunkową ocenę. Dla przejrzystości i powtarzalności wszystkie wyniki diagnostyczne zostały wyeksportowane z R i raportowane razem z odpowiadającą liczbą instrumentów po harmonizacji, filtrowaniu Steigera oraz usunięciu odstających MR-PRESSO.

Ocena wytrzymałości instrumentów i NOME

Wytrzymałość instrumentu dla MR-Egger została zmierzona za pomocą statystyki I2GX, obliczonej jako 1 minus średnia kwadratowych błędów standardowych powiązań SNP-ekspozycji podzielonych przez ich wariancję na przyrządach26. Wartości bliższe 1 wskazują na lepszą zgodność z założeniem Brak Błędu Pomiarowego (NOME); niższe wartości sugerują możliwe rozcieńczenie regresji i wywołują ostrożną interpretację wyników MR-Eggera. I2GX zostało obliczone i zgłoszone dla każdej analizy specyficznej dla wyniku.

Odwrotna randomizacja mendelowska

Cały proces powtarzano w odwrotnym kierunku, traktując każdy podtyp HM jako ekspozycję, a MS jako wynik. Gdy instrumenty istotne dla całego genomu były niewystarczające dla danej ekspozycji HM, dopuszczalno zrelaksowany próg selekcji P < 5 × 10-6 , przy zachowaniu tych samych parametrów zgrupowania LD, przesiewowych metod PhenoScanner, procedur harmonizacji, filtrowania Steigera oraz diagnostyki czułości. Analizy wykorzystujące zrelaksowane progi były wyraźnie oznaczone w odpowiadających tabelach i legendach rysunków.

Wizualizacja i eksport rysunków

Generowano wykresy scatter, forest, funnel i leave-one-out z legendami umieszczonymi pod panelami i dostosowano rozmiary czcione, aby etykiety nie zasłaniały danych z wykresów. Ograniczenia osi zostały ustandaryzowane dla porównywalnych wyników, aby ułatwić porównanie wizualne. Figurki eksportowano z co najmniej 300 dpi w formatach bezstratnych, takich jak TIFF lub PNG. Wszystkie wykreślone wartości liczbowe zostały porównane z raportowanymi szacunkami, aby zapewnić spójność między tekstem, tabelami i ilustracjami.

Powtarzalność i udostępnianie danych

Przypadkowe seedy były naprawiane tam, gdzie to było możliwe, nagrywano wersje oprogramowania, a skrypty analizy wraz z obiektami pośrednimi archiwizowano, aby umożliwić ponowne uruchomienie wszystkich kroków. Dokumentowano identyfikatory przystępów do zbiorów danych i definicje fenotypów, a listy instrumentów na każdym etapie filtrowania – po grupowaniu, po harmonizacji, filtrowaniu po Steigerze i po MR-PRESSO – przygotowywano do przesyłania jako pliki arkuszy kalkulacyjnych zgodnie z wytycznymi czasopism.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wybór wariantów instrumentalnych

Przy użyciu progu istotności genomowej P < 5×10⁻8, początkowo pobrano 22 466 SNP dla SM. Po zgrupowaniu LD w PLINK (r² < 0,001, okno 10 000 kb), 72 SNP pozostało instrumentami, a każdy miał F > 10 (zakres 30-1 044). Aby zminimalizować plejotropię dzięki znanym szlakom ryzyka, usunięto 11 SNP powiązanych z potencjalnymi czynnikami zakłócającymi HM (np. wskaźnik masy ciała, obwód talii, waga, obwód bioder, procent tkanki tłusz...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To dwupróbowe badanie randomizacji Mendelowskiej (MR) w populacji o europejskim pochodzeniu dostarcza dowodów genetycznych zgodnych z wyższym ryzykiem chłoniaka Hodgkina (HL) i białaczki nieokreślonego typu komórkowego u osób o większej podatności genetycznej na stwardnienie rozsiane (SM), nie wykazując jednak przekonującego związku z innymi podtypami białaczki, podtypami chłoniaka nieziarniczego (NHL) czy nowotworami szpiczaka mnogiego/komórek plazmatycznych27. Sygnały dla HL i nieokreślonej biał...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dziękujemy uczestnikom i badaczom badania FinnGen oraz projektu IEU OpenGWAS, a także autorom oryginalnego GWAS, za udostępnienie podsumowanych statystyk publicznie.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Korekta Bonferroniego (α = 0,0056)Odniesienie do metody statystycznej  BC-0056Metoda wielokrotnej korekty testów w celu kontroli liczby fałszywie pozytywnych wyników
Statystyka Q CochranaCochran, 1954  Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)Wykorzystywane do oceny heterogeniczności między instrumentami MR
F-statystykaTwoSampleMR dokumentacja & nbsp;F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)Metryka do oceny wytrzymałości przyrządów w MR
Podsumowanie statystyk HM (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enDane genomowe dla nowotworów hematologicznych (n = 218 792), w tym chłoniaka Hodgkina (HL), chłoniaka nieziarniczego (NHL), białaczki itp.
Statystyka I2GXBowden i in., 2016  I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)Statystyka do oceny zgodności z założeniem "brak błędu pomiarowego"
Parametry zgrupowania LDPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Parametry zlepiania LD w celu zapewnienia niezależności instrumentów genetycznych
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Oprogramowanie do wykrywania i korekcji heterogeniczności oraz wykrywania i korekcji odstawających
Statystyki podsumowujące MS (GWAS)Międzynarodowe Konsorcjum Genetyki MS https://imsgc.netDane genomowe dla stwardnienia rozsianego (MS) (n = 115 803), pochodzące z europejskiej kohorty
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Baza danych do przesiewu instrumentów genetycznych pod kątem powiązań ze znanymi czynnikami zakłócającymi (np. palenie, BMI)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Oprogramowanie do analizy asocjacji w całym genomie oraz zgrupowania nierównowagi sprzężeń (LD)
Wersja R 4.3.1Fundacja RSCR_001905 (https://www.r-project.org)Oprogramowanie otwartego oprogramowania statystycznego
Test SteigeraMetodologia TwoSampleMR STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Test statystyczny kierunkowości w randomizacji mendelowskiej
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)Pakiet R do analizy randomizacji mendelowskiej (MR) w dwóch próbkach
Mediana ważona i MR-EggerMetody randomizacji MendelowskiejWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)Alternatywne estymatory do analizy czułości w MR

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Multiple SclerosisHematologic MalignanciesMendelian RandomizationGenome Wide AssociationInverse Variance WeightedGenetic LiabilityLeukemia RiskHodgkin LymphomaSensitivity AnalysesCausal Inference

Related Articles