Artykuł przeglądowy
W artykule ten systematycznie przegląda właściwości chemiczne salidrozydu (Sal), jego farmakologiczne działanie na cele komórkowe oraz szlaki sygnalizacyjne. Sal działa przeciwko starzeniu się i nowotworom, w tym wysoce złośliwemu gruczolakorakowi przewodu trzustki, poprzez łagodzenie zdarzeń stresu oksydacyjnego.
Salidrozyd (Sal) jest głównym aktywnym składnikiem rodzaju Rhodiola , który zwykle jest przetwarzany na cenne zioła lecznicze i żywność funkcjonalną. Sal stał się kluczowym punktem w terapiach przeciwko starzeniu się i nowotworom, w tym wysoce złośliwemu gruczolakorakowi przewodu trzustki, ze względu na wielocelową aktywność biologiczną. Niniejszy przegląd systematycznie podsumowuje właściwości chemiczne Sal, jego farmakologiczne działanie na cele komórkowe i szlaki sygnalizacyjne oraz mechanizmy leżące u podstaw jego działania przeciwstarzeniowego i przeciwnowotworowego. Struktura molekularna Sal, charakteryzująca się wiązaniami glikozydowymi i grupami hydroksylowymi, zapewnia mu aktywność antyoksydacyjną oraz zdolność do interakcji z wieloma białkami. Poprzez obniżenie poziomu komórek reaktywnych form tlenu (ROS), Sal moduluje kilka osi sygnalizacyjnych związanych z ludzkim zdrowiem, w tym Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 oraz inne szlaki. W rezultacie Sal działa przeciwstarzeniowo, łagodząc stres oksydacyjny, zapobiegając starzeniu komórkowemu i poprawiając funkcje sercowo-naczyniowe, podczas gdy jego działania przeciwnowotworowe są napędzane przez hamowanie proliferacji/przetrwania komórek, migracji/przerzutów oraz modulację mikrośrodowiska/odporności nowotworowej. Ten przegląd może przyczynić się do głębszego zrozumienia biologicznej działalności Sal i ułatwić jej przejście od odkryć laboratoryjnych do zastosowań klinicznych w starzeniu się i leczeniu nowotworów.
Rodzaj Rhodiola (np. Rhodiola crenulata i Rhodiola rosea) toklasa stosunkowo rzadkich i cennych roślin pochodzących z regionów wysokogórskich Azji, Europy i Ameryki Północnej. Rhodiola rośnie pod lasem lub na trawiastych stokach w chłodnych rejonach na wysokości 1800-2700 m, głównie występuje na półkuli północnej. W Chinach obszary produkcyjne Rhodioli koncentrują się na Wyżynie Qinghai-Tybet oraz w wysokich górach na południowym zachodzie i północnym zachodzie, w tym w Tybecie, Junnanie, Syczuanie, Qinghai, Xinjiangu i Gansu2. Tradycyjnie korzeń lub ekstrakty z rodzaju Rhodiola były stosowane w leczeniu choroby wysokościowej, zmęczenia, bólów głowy, histerii, przepuklin, wydzielin oraz stagnacji krwi itd.3.
Ze względu na korzyści zdrowotne Rhodioli, rośliny te, a w szczególności ich korzenie, są zwykle suszone i przetwarzane na cenne zioła lecznicze. Oprócz wywaru według tradycyjnych formuł medycyny chińskiej, zioło to można również spożywać na co dzień. Codzienne metody spożywania obejmują parzenie herbaty lub wina, duszenie zupy, gotowanie owsianki oraz mieszanie proszku w przegotowanej wodzie 1,4.
W latach 60. i 70., wraz z rozwojem fitochemii, sowieccy i chińscy naukowcy zaczęli systematycznie badać skład chemiczny Rhodiola rosea. Naukowcy wyizolowali składnik o znacznej aktywności fizjologicznej z korzeni tej rośliny. Ten związek chemiczny nazywa się salidrozydem (Sal) i jest również znany jako rodiozyd lub rodozyna, należący do klasy związków glikozydów fenylowo-etanolowych. Dalsze badania wykazały, że w większości przypadków Sal, ale nie inne związki z R. rosea, mogą odtworzyć terapeutyczne efekty tej rośliny, co sugeruje, że jest ona głównym aktywnym składnikiem 3,5. Następnie Sal został również znaleziony u innych gatunków, w tym R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. oraz Rehmannia glutinosa Libosch, a także tradycyjne recepty medycyny chińskiej, takie jak Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule i Nuodikang Capsule3. Można go bezpośrednio wydobyć z tych roślin metodami fizycznymi, takimi jak ekstrakcja wspomagana ultradźwiękami oraz ekstrakcja dwutlenkiem węgla nadkrytycznym (SC-CO 2)6. Sal można również syntetyzować za pomocą biologicznych, chemicznych i biokatalitycznych ścieżek7.
W ostatnich latach Sal zyskała znaczną uwagę ze względu na swój potencjał w regulacji różnorodnych procesów biologicznych, wykazując efekty polegające na odporności na stres, modulacji układu odpornościowego, łagodzeniu zmęczenia, hamowaniu nowotworów itd.8. Te właściwości farmakologiczne stawiają Sal na pozycji kluczowego obszaru współczesnych badań medycznych, szczególnie w chorobach i nowotworach związanych ze starzeniem się. Ten przegląd kompleksowo podsumowuje mechanizmy działania Sala przeciwstarzeniowego i przeciwnowotworowego, obejmujące jego aktywność antyoksydacyjną, cele komórkowe oraz szlaki dalsze. Ten artykuł ma potencjalne znaczenie dla zrozumienia biologicznej aktywności Sal oraz promowania jego zastosowań w dobrostanie człowieka.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Właściwości chemiczne i cele organizmów Sal związane z ludzkim zdrowiem
Wzór chemiczny Sal to C14H20O7, z nazwą chemiczną 2-[4-hydroksyfenyl] etylo β-D-glukozyprenowyd. Jest wysokorozpuszczalny (≥ 100 mg/mL) w wodzie lub metanolu, ale słabo rozpuszczalny (≤ 0,1 mg/mL) w eterze dietylowym i wygląda jako biały do jasnożółtego proszku krystalicznego o doskonałej stabilności termicznej (z temperaturą topnienia około 160 °C)6.
Sal zawiera wiele grup hydroksylowych (jak pokazano na Rysunku 1), które umożliwiają temu fenylopropanoidowi interakcję z wolnymi rodnikami i ich usuwanie. Dodatkowo Sal wywiera efekty wolnego usuwania rodników, modulując szlaki sygnalizacyjne związane z generowaniem lub eliminacją reaktywnych form tlenu (ROS)9.
Ponadto struktura molekularna Sal ułatwia interakcje z różnymi białkami komórkowymi, indukując szeroki zakres działań farmakologicznych. Konkretnie, Sal zawiera wiele aktywnych miejsc, takich jak grupy hydroksylowe, wiązania glikozydowe itp. Grupy te mogą tworzyć wiązania wodorowe, interakcje hydrofobowe lub elektrostatyczne z określonymi domenami strukturalnymi różnych białek (takimi jak centra aktywne enzymów, miejsca wiązania receptorów). Na przykład jego część glikozydowa może wiązać się z powierzchnią białka poprzez wiązania wodorowe, podczas gdy struktura pierścienia benzenu może być osadzona w hydrofobowych kieszonkach. Wykorzystując technologię rezonansu plazmonów powierzchniowych (SPR) w czasie rzeczywistym, Yao i in. wykazali, że Sal bezpośrednio wiąże się z Nrf2, stabilizując ten czynnik transkrypcji10. Badanie przeprowadzone przez Honga i in. wykazało, że Sal zwiększa aktywność ATPazy HSC70-11. Ostatnio poinformowano, że Sal aktywuje PI3K i AKT, prawdopodobnie poprzez kontakt fizyczny z obiema kinazami12. Jest to zgodne z wynikami dokowania molekularnego autorstwa Zhang i in., które zidentyfikowały dodatkowe potencjalne białka związane z Sal, takie jak albumina, IL6, MMP9 i kaspaza-3, choć te interakcje wymagają eksperymentalnej walidacji13. Oprócz tych białek, inne zgłaszane bezpośrednie cele Sal to czynnik indukujący hipoksję-1α (HIF-1α), receptor arylowodorowy (AhR) oraz receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), zgodnie z Tabelą 1. Dzięki tym cechom chemicznym i celom komórkowym Sal moduluje szeroki wachlarz szlaków sygnalizacyjnych. Te ścieżki są wymienione w Tabeli 2 i opisane w poniższych sekcjach.
Regulacja szlaków sygnalizacyjnych związanych ze zdrowiem człowieka pośredniczona przez Sal
Sal wykazał efekty terapeutyczne w różnych schorzeniach, w tym nowotworach, zwłaszcza gruczolakoraku przewodu trzustki, znanym jako król nowotworów, a także chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak zespół Alzheimera. W rozwoju i postępie tych chorób zaangażowanych jest wiele komórkowych szlaków sygnalizacji. Terapie Sal przypisuje się regulacji tych szlaków, zarówno poprzez bezpośrednią interakcję z białkami, jak i poprzez usuwanie wolnych rodników. Co istotne, te szlaki są ze sobą powiązane i tworzą skomplikowaną sieć. Szlaki sygnalizacyjne regulowane przez Sal są podsumowane poniżej i zilustrowane na Rysunku 1.
Sal bezpośrednio redukuje ROS, aby regulować swoje dalsze szlaki
Jak pokazano na Rysunku 1, w Sal zawartych jest kilka grup hydroksylowych. Te grupy redukujące mogą bezpośrednio reagować z ROS, skutecznie neutralizując ich aktywność i blokując reakcje łańcuchowe oksydacyjne14. Na niskich poziomach ROS działają jak cząsteczki sygnalizacyjne redoks, odgrywając kluczową rolę w utrzymywaniu proliferacji, różnicowania i migracji komórek. Jednak nadmierna produkcja ROS prowadzi do modyfikacji oksydacyjnych i uszkodzenia DNA, białek, lipidów i polisacharydów, co zaburza ich funkcje i sprzyja rozwojowi oraz postępowi chorób15. ROS powstają głównie w mitochondriach w wyniku wycieku elektronów i ich interakcji z tlenem podczas syntezy ATP. W komórkach nowotworowych poziom ROS jest wyraźnie podwyższony z powodu niepełnego spożycia tlenu i glukozy oraz przyspieszonej glikolizy16.
Kilka białek, szczególnie kinaz, jest aktywowanych przez ROS. Poprzez obniżenie poziomu ROS Sal indukuje inaktywację tych cząsteczek sygnalizacji, takich jak czynnik indukujący hipoksję-1α (HIF-1α)17,18,19, kinaza białkowa aktywowana AMP (AMPK)20, homolog fosfatazy i tensyny (PTEN)21, kinaza Src22, fosfoinozytyd 3-kinaza (PI3K)23,24 oraz białko wstrząsu cieplnego 70 (HSP70)22. Te nieaktywowane cząsteczki sygnalizacyjne następnie regulują efektory w dalszej fazie, w tym VEGF, AKT i NOX2.
Oprócz bezpośrednich efektów redukujących ROS, Sal pośrednio redukuje ROS poprzez modulację osi zaangażowanych w produkcję lub prześwit ROS. Na przykład reguluje szlaki SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 oraz HSP90/SMYD325, 26, 27, które zostaną omówione szczegółowo poniżej.
Sal reguluje Nrf2 oraz jego geny w dalszej części
Czynnik jądrowy erytroidny 2 powiązany z erotroidem 2 (Nrf2) to kluczowy czynnik transkrypcyjny, który odgrywa kluczową rolę w odpowiedziach komórkowych na stres oksydacyjny oraz obronie antyoksydacyjnej28. Pomaga komórkom przeciwdziałać uszkodzeniom oksydacyjnym wywołanym zarówno przez stresory wewnętrzne, jak i zewnętrzne, poprzez regulację ekspresji serii enzymów antyoksydacyjnych i detoksykujących29.
Badanie dokowania molekularnego wskazuje, że Sal wykazuje wysokie powinowactwo wiązania do Nrf230. Fizyczna interakcja asocjacji między Sal a Nrf2 została potwierdzona za pomocą rezonansu plazmonowego powierzchniowego oraz testów przesunięcia termicznego komórki10. Ta interakcja prawdopodobnie stabilizuje Nrf2 poprzez zmniejszenie jego ubiquitinacji i degradacji pośredniczonej przez Keap1, co zwiększa poziom białka Nrf2 i sprzyja translokacji do jądra31. Po wejściu do jądra Nrf2 wiąże się z białkami takimi jak Maf i Jun, tworząc heterodimery, które oddziałują z pierwiastkiem odpowiedzi antyoksydacyjnej28. Ta interakcja zwiększa ekspresję genów docelowych w dalszej fazie, w tym peroksydazy glutationu 4 (GPX4), transportera systemu X− (SLC7A11)30, oksygenazy hemowej 1 (HO1), NAD(P)H: reduktazy chinonowej 1 (NQO1)28 oraz syrtuiny 3 (SIRT3)10. Te geny łącznie chronią komórki przed stresem oksydacyjnym, ferroptozą, apoptozą i starzeniem komórkowym30,32.
Sal aktywuje SIRT1/3 i reguluje ich dalsze szlaki
Sirtuiny (SIRT) to rodzina deacetylaz histonowych zależnych od NAD+ (SIRT1-7), które odgrywają istotną rolę w metabolizmie, stanie zapalnym, starzeniu się oraz reakcjach antyoksydacyjnych33.
Kilka badań pokazuje, że Sal może bezpośrednio wiązać się z SIRT18 i aktywować go, czyli zwiększać jego ekspresję poprzez hamowanie miR-2234. Prowadzi to do deacetylacji kluczowych czynników transkrypcyjnych, takich jak receptor gamma aktywowany przez proliferator peroksysomów (koaktywator gamma 1-alfa (PGC-1α), p53 oraz czynnik jądrowy-κB (NF-κB), regulując tym samym ekspresję genów zaangażowanych w funkcję mitochondriów i homeostazę (np. Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Dodatkowo Sal obniża poziomy cytokin zapalnych, takich jak TNF-α, IL-1β i IL-6, poprzez oś SIRT1/NF-κB35. Najnowsze badania wykazały, że Sal obniża regulację NF-κB oraz jego docelowego genu z rodziny receptorów NOD-podobnych do rodziny receptorów pirynowych zawierającą domenę 3 (NLRP3), indukując powstawanie inflammasomu NLRP3, aktywację kaspazy-1 oraz późniejszą dojrzewanie i wydzielanie prozapalnych cytokin IL-1β i IL-1836,37.
Inny członek rodziny sirtuin, SIRT3, jest pozytywnie regulowany przez czynnik transkrypcji Nrf2, który jest bezpośrednio ukierunkowany i stabilizowany przez Sal, jak wspomnianopowyżej 10. Z kolei NF-κB może być tłumiony przez SIRT338. Te ustalenia sugerują, że Sal może dyktować różnorodnych graczy w dalszej linii Nrf2, SIRT3 i NF-κB poprzez przesłuch między tymi osiami10,39.
Sal tłumi NF-κB nie tylko przez SIRT1/3, ale także przez inne szlaki. Poprzez wiązanie z AhR, Sal hamuje translokację jądra i obniża transkrypcję CYP1A1/1B1 zależną od AhR. Te geny w dolnej części łańcuchowej pośredniczą w generacji ROS32, 40, 41. Ponadto Sal blokuje interakcję między AhR a NF-κB, zmniejszając aktywację NF-κB oraz późniejszą ekspresję czynników zapalnych, takich jak CD68 i ICAM132.
Sal hamuje lub aktywuje PI3K/AKT oraz szlaki dalsze
Szlak PI3K/AKT to kluczowa kaskada sygnalizacji regulująca wzrost, proliferację, przeżycie, metabolizm i migrację komórek42. Sal wydaje się hamować lub aktywować szlak PI3K/AKT, w zależności od kontekstu komórkowego.
Badania sugerują, że Sal może hamować szlak PI3K/AKT w komórkach nowotworowych poprzez różne mechanizmy. Z jednej strony Sal tłumi aktywację Src i HSP70 wywoływaną przez ROS; następnie PI3K i AKT zostają dezaktywowane22,43. Dodatkowo, poprzez nieznany mechanizm, Sal aktywuje PTEN, który hamuje fosforylację i aktywację AKT21. Z kolei Sal hamuje AKT poprzez zwiększenie ekspresji miR-195, choć dokładny mechanizm pozostaje niejasny44. Efektory AKT, takie jak ssakowy cel rapamycyny (mTOR), kinazy sterowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1/2) oraz FOXO1, są regulowane przez Sal, wpływając na aktywację lub ekspresję białek związanych z autofagią i ferroptozą, takich jak LC3, p62, GPX4, SREBP1 i SCD1 21,44,45. Sal również bezpośrednio wiąże się z mTOR, aby go ustabilizować; jednak fosforylacja/aktywacja mTOR jest obniżana przez Sal21.
Z kolei niektóre dowody sugerują, że Sal aktywuje szlak PI3K/AKT w komórkach nienowotworowych. Poprzez bezpośrednie wiązanie z kluczowymi resztami aminokwasowymi PI3K i AKT, Sal zwiększa fosforylację obu kinaz, wspierając przeżywalność komórek i zwiększając zdolność antyoksydacyjną12. Ponadto Sal aktywuje AMPK, który bezpośrednio fosforyluje AKT46,47. Skutkuje to translokacją FOXO1 z jądra do cytoplazmy48, co eliminuje jego hamowanie PDX1 i przywraca lokalizację jądra PDX1, aby poprawić funkcję β-komórki20. Odwrotne wirtualne dokowanie przewiduje, że Sal wiąże się z domeną wiążącą nukleotydy HSC70, aktywując ją w celu zwiększenia ekspresji neurotroficznego czynnika mózgowego (BDNF). Wzrost wyregulowania BDNF dodatkowo zwiększa fosforylację AKT i wspiera geny związane z przeżywalnością komórek, jednocześnie zmniejszając ekspresję genów pro-apoptotycznych 11,49,50.
Rozbieżność w wpływie Sal na sygnalizację PI3K/AKT między komórkami nowotworowymi a nienowotworowymi można przypisać różnicom poziomów ROS oraz statusowi mTOR w tych typach komórek. Komórki nowotworowe zazwyczaj mają podwyższony poziom ROS, który może aktywować szlak PI3K/AKT poprzez stymulację wielu graczy, w tym PI3K, Src i HSP70; silne działanie antyoksydacyjne Sal prawdopodobnie spowoduje obniżenie tej osi22,43. Nieprawidłowo aktywowany mTOR, który jest bezpośrednim celem Sal, może również przyczyniać się do hamującego działania tej małej cząsteczki na szlak PI3K/AKT/mTOR w komórkach nowotworowych21. Przy prawidłowych poziomach ROS i białka mTOR, Sal może aktywować ten szlak poprzez PI3K, AMPK i HSC70 w komórkach nienowotworowych 12,46,47.
Sal hamuje szlak JAK2/STAT3
Szlak JAK/STAT, szczególnie oś JAK2/STAT3, odgrywa kluczową rolę w odporności, hematopoezie, przeżyciu komórek i postępie nowotworu51.
Dowody eksperymentalne pokazują, że Sal zmniejsza fosforylację JAK2 i STAT351. Fosforylowany STAT3 tworzy dimery i translokuje się do jądra, gdzie wiąże się z regionami promotorowymi MMP-2 i MMP-9, co wspomaga ich transkrypcję52. Dlatego hamowanie STAT3 przez Sal zmniejsza ekspresję tych matrycowych metaloproteinaz (MMP). Obniżenie tych MMP prowadzi do tłumienia inwazji i przerzutów w komórkach raka jelita grubego. Dodatkowo Sal hamuje szlak JAK2/STAT3 w komórkach kostniaraka, cudownie obniżając poziom białka antyapoptotycznego Bcl-2 oraz zwiększając regulację białek pro-apoptotycznych, takich jak Bax, rozszczepiona kaspaza 3/7/953.
Dalsze badania wykazały, że hamowanie szlaku JAK2/STAT3 wywołane przez Sal zachodzi poprzez inaktywację EGFR. EGFR to białko receptora transbłonowego, które po fosforylacji aktywuje kinazę JAK254 w dalszej fazie. W komórkach raka piersi z potrójnie ujemnym wynikiem (TNBC) Sal wiąże się z miejscem wiążącym ATP w EGFR, zmniejszając jego fosforylację i inaktywując go. Prowadzi to do zmniejszenia fosforylacji JAK2, translokacji jądrowej STAT3 oraz aktywności wiązania DNA, co ostatecznie obniża ekspresję MMP oraz innych czynników proinwazyjnych i proangiogennych55.
Inne osie
Poza wymienionymi osiami, inne cząsteczki komórkowe również zostały poddane Sal. Na przykład oksydaza NADPH 2 (NOX2) i jej kinaza JNK są inaktywowane w wyniku stymulacji AMPK indukowanej przez Sal20; oprócz białek szokowych HSP70 i HSC70, HSP90 jest bezpośrednio związany z Sal, co powoduje wyraźne hamowanie aktywności ATPazy oraz blokadę interakcji z SMYD3, który jest metylazą histonową i białkiem klienckim HSP9056. Poprzez bezpośrednie wiązanie z HIF-1α, Sal tłumi degradację tego czynnika transkrypcyjnego i zwiększa jego geny w dalszej fazie, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)57,58. Ostatnio stwierdzono, że Sal aktywuje szlak Notcha i zwiększa ekspresję Notch1, Hes1/5 i ITGB1 z nieznanym mechanizmem59.
Wpływając na te szlaki sygnalizacyjne, Sal wykazuje wiele aktywności biologicznych, w tym działanie przeciwzapalne, przeciwnowotworowe i przeciwzmęcznicze, co daje mu szerokie zastosowania medyczne, szczególnie w terapiach przeciwstarzeniowych i przeciwnowotworowych.
Działanie przeciwstarzeniowe Sal i powiązane mechanizmy
W wielu starożytnych chińskich tekstach medycznych, w tym w Ziołowej klasyce Shen Nonga i Kompendium Materia Medica, roślina Rhodiola została udokumentowana ze swojej zdolności do oporu przed zmęczeniem i spowalniania procesu starzenia. Najnowsze badania wskazują, że główny aktywny składnik tego zioła, Sal, wydłuża życie i łagodzi choroby związane ze starzeniem się poprzez wiele mechanizmów.
Łagodzenie stresu oksydacyjnego
Stres oksydacyjny (OS) występuje, gdy istnieje nierównowaga między nadmiernym nagromadzeniem ROS produkowanym przez różne organelle komórkowe a poziomem przeciwutleniaczy6, co prowadzi do uszkodzeń oksydacyjnych makrocząsteczek komórkowych. To uszkodzenie przyczynia się do spadku funkcji komórek i postępu starzeniasię 60 lat.
Jak wspomniano powyżej, grupy hydroksylowe w Sal bezpośrednio oddziałują z wolnymi rodnikami i je neutralizują, usuwając ROS 9,28. Równocześnie regulacja szlaków w dół Sal może również przyczyniać się do efektu zbierania ROS. Konkretnie, Sal aktywuje osie SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 oraz Nrf2/SIRT3 i pomaga zmniejszyć generowanie ROS poprzez modulację biogenezy/homeostazy mitochondrialnej lub zwiększenie poziomu intrakomórkowych enzymów antyoksydacyjnych61,62. Efekty te chronią różne komórki (np. neurony, kardiomiocyty i β-komórki) przed uszkodzeniami wywołanymi przez ROS 10,13,20.
Z kolei Sal zmniejsza reakcje zapalne wywołane przez OS. OS może zwiększać wydzielanie czynników prozapalnych, prowadząc do reakcji zapalnych, które dodatkowo pogarszają OS. Ta dodatnia regulacja sprzężenia zwrotnego odgrywa kluczową rolę w starzeniu się komórek i chorobach związanych ze starzeniemsię 63. Wykazano, że Sal moduluje wiele kaskad sygnalizacyjne, szczególnie szlak SIRT1/NF-κB, w celu obniżenia poziomu cytokin zapalnych, takich jak IL-1β/6/18, TNF-α i inne 35,36,37. Może to tłumaczyć skuteczność Sala w łagodzeniu włóknienia mięśnia sercowego (MF), a także jego zdolność do łagodzenia uszkodzeń mózgu i starzenia komórek śródbłonka 13,35,36,37. Zaangażowane są także inne szlaki sygnalizacyjne, w tym KLF4/eNOS64 oraz NF-κB/NLRP336. Ponadto łagodzi uszkodzenia komórkowe wywołane przez OS, zwiększa zdolność antyoksydającą oraz poprawia mechanizmy naprawy poprzez stabilizację homeostazy wapnia65 wewnątrzkomórkowego.
Stres oksydacyjny i neurozapalenie nasilają neuropatologię, zwłaszcza w kontekście choroby Alzheimera (AD)66,67. Liczne badania wykazały, że Sal zmniejsza OS i neurozapalenie w modelach AD. Nieprawidłowe przetwarzanie proteolityczne białka prekursorowego amyloidu (APP) do β amyloidowego (Aβ) wywołane przez neurozapalenie jest uważane za główną przyczynę wroku 67,68 n.e. Badanie in vitro z udziałem ludzkich komórek neuroblastoma SH-SY5Y wskazuje, że Sal tłumi nieprawidłowe przetwarzanie APP, łagodząc postęp AD69. Nie tylko zmniejsza rozpuszczalność i nierozpuszczalne odkładanie Aβ, ale także zwiększa ekspresję białek związanych z synapsami, aktywuje szlak sygnalizacyjny PI3K/AKT/mTOR w neuronach hipokampa oraz wspiera przeżywalność i naprawę neuronów70. Z kolei Sal łagodzi fragmentację mitochondriów poprzez szlak Nrf2/SIRT3: łagodzi skracanie neurytów i fragmentację mitochondriów wywołane przez Aβ, wzmacnia autofagię mitochondrialną oraz aktywuje ekspresję SIRT3 poprzez aktywację transkrypcyjną Nrf2, wywierając efekty neuroprotekcyjne na hodowane komórki SH-SY5Y lub neurony hipokampa in vivo10. W modelu mysim z AD leczonym Sal wyniki wykazały obniżone poziomy azotanów, malondialdehydu, IL-6 i TNF-α, a także zmniejszoną apoptozę w regionie CA1, wraz ze zwiększonym poziomem GSH i SOD w tkankach hipokampa. Te zmiany wywołane przez Sal mogą tłumaczyć jego neuroprotekcyjne działanie na neurony hipokampa71. Ponadto Sal hamuje szlak NF-κB/NLRP3, aby zmniejszyć neurozapalenie: zmniejsza pirostozę wywołaną przez NLRP3 inflammasomem i łagodzi AD poprzez hamowanie szlaku sygnalizacyjnego NF-κB/NLRP3/Kaspaza-1 w neuronach hipokampa72. W modelach szczurów indukowanych D-galaktozą wykazano również, że łagodzi neurozapalenie poprzez hamowanie szlaku NF-κB35. Dodatkowo zgłasza się inaktywację HSP90 ATPazy i jej białka klienckiego SMYD356, a także indukcję enzymów antyoksydacyjnych (np. TRX, HO-1 i PRX1)73, co prowadzi do zmniejszenia produkcji ROS, co ostatecznie opóźnia proces starzenia.
Podsumowując, Sal zmniejsza ROS lub tłumi reakcje stresu oksydacyjnego, chroniąc komórki i narządy przed uszkodzeniami i starzeniem.
Zapobieganie starzeniu komórkowemu
Starzenie komórkowe jest cechą charakterystyczną starzenia się, charakteryzującą się stabilnym wyjściem z cyklukomórkowego 74. Jest to także kluczowy mechanizm patologiczny leżący u podstaw chorób związanych ze starzeniem, takich jak choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca i choroby neurodegeneracyjne75.
Badanie z różnymi typami komórek wykazało, że Sal może zapobiegać starzeniu komórkowemu, głównie dzięki swoim właściwościom antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym. W ludzkim modelu fibroblastu leczonym H2O2stwierdzono, że Sal poprawia morfologię komórek i zmniejsza barwienie SA-β-gal, które jest cechą charakterystyczną starzenia komórkowego23. W innym modelu fibroblastów u ludzi wykazano, że Sal moduluje oś miR-22/SIRT1/PGC-1α, co skutkuje zwiększoną ekspresją kluczowych regulatorów biogenezy mitochondrialnej, takich jak Nrf1 i TFAM. To sprzyja generacji mitochondriów, co prawdopodobnie tłumaczy opóźnienie starzenia komórkowego wywołane przez Sal34. Używając ludzkich komórek śródbłonka żyły pępkowej jako modelu eksperymentalnego, stwierdzono, że Sal znacząco zmniejsza depozycję lipidów komórkowych i udział komórek starzenia, jednocześnie zmniejszając ekspresję cząsteczek związanych ze starzeniem (np. s.63, s.53, s.21)75,76,77. Sugeruje to, że Sal hamuje starzenie się komórkowe poprzez szlak fosforylacji Rb78. Dodatkowo Sal może zwiększać ekspresję SIRT3 i tłumić reakcje zapalne podczas starzenia się komórek śródbłonka39.
Przeciwdziałając starzeniu się tych komórek, Sal pomaga poprawić postępującą dysfunkcję odpowiednich narządów i spowalnia starzenie się organizmu.
Poprawa funkcji sercowo-naczyniowych
Sal był szeroko badany pod kątem potencjału terapeutycznego w leczeniu choroby wieńcowej, dławici piersiowej oraz poprawie funkcji serca79, a także w leczeniu niedokrwienia mózgu80. Może także chronić naczynia krwionośne i zmniejszać stopień miażdżycy78. Z drugiej strony, Rhodiola rosea wykazała potencjalne efekty terapeutyczne w łagodzeniu chorób związanych z wysokością, takich jak ostra choroba górska i obrzęk płuc na dużych wysokościach w środowiskach wysokogórskich 57,81. W pewnym stopniu te zastosowania przypisuje się roli Sal w poprawie funkcji układu sercowo-naczyniowego, co przyczynia się do jego działania przeciwstarzeniowego.
Badania wykazały, że Sal ułatwia przebudowę naczyń w stanach niedokrwiennych, co jest częste w przypadku udaru i zawału mięśnia sercowego. W modelu choroby małych naczyń mózgowych Sal może naprawić barierę krew-mózg (BBB) za pomocą szlaku sygnalizacyjnego Notch/ITGB1, łagodząc zaburzenia BBB spowodowane niedokrwieniem mózgu. Poprzez aktywację szlaku sygnalizacyjnego Notch, Sal zwiększa ekspresję ITGB1, co sprzyja angiogenezie59. W badaniu choroby tętnic obwodowych Sal również wykazał, że zwiększa wydzielanie czynników angiogennych w mięśniach szkieletowych poprzez hamowanie PHD3, co zwiększa tworzenie nowych naczyń krwionośnych82. Inne badanie wykazało, że Sal wywiera działanie ochronne w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego/urazu reperfuzji poprzez różne mechanizmy, w tym regulację modyfikacji O-GlcNAc, wspieranie pobierania glukozy oraz obniżanie stężenia wapnia cytosolowego83. Ponadto wykazano, że Sal poprawia angiogenezę i przebudowę poprzez regulację szlaku sygnalizacyjnego HIF-1α/VEGF58. Te wyniki dostarczają mocnych dowodów na potencjał Sal w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych.
Kilka badań ujawniło wielokierunkowe mechanizmy Sal w łagodzeniu chorób związanych z wysokością, poprawiając zdolność organizmu do warunków hipoksycznych na dużych wysokościach, głównie poprzez regulację stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego, przeprogramowania metabolicznego i innych szlaków. Jak wspomniano powyżej, Sal pośredniczy w regulacji osi HIF-1α/VEGF oraz w późniejszym poprawie mikrocyrkulacji. To łagodzi zmiany hemodynamiczne i nadciśnienie płucne wywołane przez niedotlenienie, zmniejszając tym samym częstość występowania i rozwoju choroby wysokościowej57. Dodatkowo, poprzez zwiększanie uwalniania tlenku azotu (NO) i hamowanie wydzielania endoteliny-1 (ET-1), Sal znacznie poprawia nadciśnienie tętnicze płuc wywołane hipoksją na dużych wysokościach, zmniejszając skurcze naczyń płucnych i remodelując84. Ostatnio grupa Pin-Fang Kang wykorzystała model szczura z hipoksycznym nadciśnieniem płucnym (HPH) i odkryła, że Sal łagodzi HPH, przywracając funkcję kanału potasowego185 powiązanego z KWAS na kwasy. Z kolei stres oksydacyjny i reakcje zapalne są ważnymi mechanizmami leżącymi u podstaw reakcji na dużych wysokościach. Sal, dzięki swoim silnym właściwościom antyoksydacyjnym, potrafi znacząco obniżyć poziom markerów stresu oksydacyjnego, jednocześnie zwiększając poziom GSH i SOD do pozyskiwania ROS. Równocześnie może łagodzić stan zapalny związany ze zmęczeniem wywołany hipoksją na dużych wysokościach poprzez hamowanie NF-κB za pomocą SIRT1 oraz ograniczanie uwalniania czynników prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-1β32,36.
Przeciwnowotworowe działania Sal i powiązane mechanizmy
Nowotwory złośliwe, powszechnie nazywane nowotworami, stanowią grupę ponad 100 pokrewnych chorób wywołanych czynnikami genetycznymi lub środowiskowymi. Choroby te charakteryzują się niekontrolowanym rozprzestrzenianiem się nieprawidłowych komórek, które ostatecznie tworzą guzy. Złośliwe komórki nowotworowe mogą najeżdżać i niszczyć sąsiednie tkanki i narządy86. Ponadto komórki nowotworowe mogą odłączyć się od pierwotnego guza, dostać się do krwiobiegu lub układu limfatycznego i rozprzestrzenić się na inne narządy, tworząc nowe guzy. Proces ten znany jest jako przerzuty nowotworowe87. W tych typach nowotworów rak trzustki, z którego 90% należy do gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), jest często nazywany królem nowotworów ze względu na bardzo agresywny potencjał przerzutowy i bardzo złą rokowość88. Najnowsze badania pokazują, że związki małocząsteczkowe mogą skutecznie interweniować w nowotwory i postęp nowotworów 89,90,91,92,93. Działanie przeciwnowotworowe Sal zostało potwierdzone u wielu typównowotworów 94. Ostatnio grupy Jibin Song i Yu Cai niezależnie połączyły Sal ze specjalistycznymi materiałami do podawania, wykazując silną skuteczność terapeutyczną w nowotworach w modelach zwierzęcych 19,95. Mechanizmy działania przeciwnowotworowego Sala są złożone i obejmują hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, przeżycia i przerzutów, a także modulację odpowiedzi immunologicznych94.
Hamowanie proliferacji komórek
Zgłaszano, że Sal hamuje proliferację różnych komórek nowotworowych poprzez wiele mechanizmów.
Sal wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego, hamując proliferację komórek nowotworowych. Ten efekt wiąże się z regulacją kilku szlaków. Zgłoszono, że Sal wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego w komórkach raka piersi (BRC)96,97. Dzieje się tak z powodu hamowania wewnątrzkomórkowego powstawania ROS oraz szlaku MAPK (np. ERK1/2, JNK i p38), co może przyczyniać się do hamowania wzrostu guza70. W raku płuc (LUC) Sal hamuje proliferację komórek nowotworowych, chroniąc komórki przed hamowaniem AMPK wywołanym przez LPS, produkcją ROS oraz aktywacją inflammasomu NLRP398. W badaniu Suna i współpracowników stwierdzono, że Sal znacznie obniża poziomy fosforylacji JAK2 i STAT3 oraz hamuje działanie VEGF, aby regulować proliferację komórek raka jelita grubego (CRC)51. Sal hamuje również szlaki sygnalizacyjne związane z protoonkogenem Src oraz gromadzenie czynnika związanego z nowotworem HSP70, co hamuje proliferację komórek i wzrost guzów w raku żołądka (GC)22. Ponadto Wang i in. odkryli, że Sal sygnalizowanie zwiększa ekspresję genu supresora nowotworowego miR-1343-3p oraz obniża poziom cząsteczek sygnalizacyjnych takich jak MAP3K6, STAT3 i MMP24, hamując tym samym proliferację i przerzuty komórek GC99. Inne badania wykazały, że Sal hamuje proliferację komórek gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC)88,100, raka nosowogardła (NPC)101, niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC)102 oraz przewlekłej białaczki szpikowej (CML)103.
Promowanie programowanej śmierci komórkowej
Sal sprzyja śmierci komórek nowotworowych za pomocą wielu mechanizmów, w tym apoptozy, autofagii i ferroptozy.
Apoptoza to mechanizm, dzięki któremu komórki eliminują nieprawidłowe lub uszkodzone komórki poprzez zaprogramowaną śmierć, i stanowi jedną z kluczowych szlaków hamujących wzrost guza. Komórki nowotworowe często unikają apoptozy, aby utrzymać niekontrolowaną proliferację104. Jak wspomniano powyżej, Sal wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego, co nie tylko hamuje proliferację komórek, ale także sprzyja apoptozie w różnych komórkach nowotworowych 53,96,97,100,103,105,106. Poprzez tłumienie szlaków (np. PI3K, ERK, JNK i STAT3) aktywowane są dalsze wewnętrzne szlaki apoptotyczne. Jednym z takich mechanizmów jest indukowanie nierównowagi stosunku Bax/Bcl-295, poprawa przepuszczalności błon mitochondrialnych oraz stymulacja enzymów związanych z apoptozą, takich jak kaspaza-3 i kaspaza-9, które inicjują proces apoptotyczny53. Dodatkowo Sal odgrywa kluczową rolę w apoptozie komórek nowotworowych, zwiększając ekspresję białek p53,p21 Cip1/Waf1 i p16INK4a, jednocześnie obniżając poziom inhibitora sprzężonego z chromosomem X białka apoptozy (XIAP)106.
Ferroptoza to forma zaprogramowanej śmierci komórkowej wywołana przez stres oksydacyjny zależny od żelaza, głównie pośredniczony przez peroksydację lipidów i nierównowagę redoks107. Według danych z grupy Tianhua Yan, Sal promuje ferroptozę poprzez hamowanie syntezy mononienasyconych kwasów tłuszczowych pośredniczonych przez stearoyl-CoA 1 (SCD1), co zwiększa peroksydację lipidów. Zwiększa także inflację NCOA4, ułatwiając rozkład ferrytyny i zwiększając poziom żelaza wewnątrzkomórkowego21. Poprzez synergiczną inhibicję szlaków sygnalizacyjnych Sal wzmacnia efekty SCD1 i NCOA4, nasilając ferroptozę w komórkach TNBC21.
Autofagia odnosi się do procesu, w którym uszkodzone, zdegradowane lub starzejące się białka lub organelle w komórkach są transportowane do lizosomów w celu trawienia i degradacji. Odgrywa kluczową rolę w reakcjach na stres komórkowy, metabolizmie energii i wzroście108. Jako negatywny regulator autofagii, mTOR jest celem Sal, który przede wszystkim promuje autofagię poprzez szlak PI3K/Akt/mTOR109. LC3 i p62 są markerami diagnostycznymi specyficznymi dla autofagii i są negatywnie regulowane przez mTOR, kinazę białkową110 seryną/treoniną. Badania dotyczące różnych typów nowotworów pokazują, że Sal bezpośrednio celuje i stymuluje mTOR lub aktywuje jego szlak PI3K/AKT w górnym biegu. Aktywacja osi PI3K/Akt/mTOR prowadzi następnie do obniżenia poziomu LC3 i p62, co spowalnia postęp guza 24,109,111,112.
Hamowanie migracji i przerzutów komórek
Przerzuty komórek nowotworowych to kluczowy etap prowadzący do niepowodzenia leczenia nowotworów i śmiertelności pacjentów, a także jest główną przyczyną nawrotu guza i złych rokowań87. Podczas przerzutów pierwotne komórki nowotworowe o właściwościach nabłonkowych zazwyczaj przechodzą przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), co pozwala im stracić zdolność adhezji nabłonkowej i nabrać właściwości migracyjne mezenchymalne. Pozwala im to przenikać do otaczających tkanek, przenikać do krwi i naczyń limfatycznych oraz najeżdżać odległe narządy, ostatecznie kolonizując te tkanki i narządy113.
Udokumentowano, że Sal hamuje migrację i przerzuty różnych złośliwych komórek poprzez działanie na różne osi. Na przykład w ludzkich komórkach włókniakowiaka (FS) Sal zmniejsza fosforylację/aktywację ERK1/2, co prowadzi do hamowania metaloproteinaz matrycowych powiązanych z EMT (MMP), w tym MMP2 iMMP9 114; w liniach komórkowych raka piersi Sal tłumi migrację, inwazję i angiogenezę poprzez hamowanie szlaku EGFP/JAK2/STAT355. W komórkach GC Sal znacząco zmniejsza aktywację szlaku sygnalizacyjnego Src, tym samym tłumiąc migrację i inwazję komórek GC22. Istnieją również doniesienia o hamowaniu migracji/przerzutów innych komórek nowotworowych za pośrednictwem Sal, w tym PDAC100, LUC 44,98, CRC51 itd.
Modulacja mikrośrodowiska i odporności nowotworowej
Mikrośrodowisko guza (TME) odnosi się do złożonego, trójwymiarowego środowiska, w którym komórki nowotworowe rosną, rozwijają się i przerzutują. Różne komórki odpornościowe są kluczowymi elementami TME, wpływając na inicjację i postęp guzów 87.
Wykazano, że Sal hamuje postęp raka poprzez poprawę TME poprzez zwalczanie hipoksji i redukcję stresu oksydacyjnego. Chociaż kilka badań wskazuje, że HIF-1α jest aktywowany przez Sal w komórkach prawidłowych 115,116,117, inne grupy zgłaszały, że Sal hamuje EMT i chemooporność wywołaną przez niedoksję w raku wątrobowokomórkowym (HCC), a także w GC i TNBC, poprzez tłumienie szlaku HIF-1α 17,18,19 . Może to być spowodowane obniżeniem ROS przez Sala w TME, co indukuje stabilizację i aktywację HIF-1α118,119. Komórki nowotworowe zazwyczaj zawierają podwyższone poziomy ROS, które wpływają na interakcje między komórkami nowotworowymi a komórkami odpornościowymi w TME, prowadząc do stanu zapalnego i kacheksji16. Jest prawdopodobne, że nadmierny ROS wpływa na działanie Sal na HIF-1α między komórkami zdrowymi a nowotworowymi. W glejaku Sal hamuje powstawanie i wzrost glejaka zarówno in vivo, jak i in vitro, poprawiając TME poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego i astrocytów120. Co istotne, na podstawie mechanizmów specyficznych dla typu nowotworu, Sal poprawia mikrośrodowisko hipoksyczne oraz zwiększa skuteczność leków chemioterapeutycznych lub celowanych. Na przykład Sal znacząco zwiększył wrażliwość na leki platynowe i hamował EMT wywołany hipoksją w HCC poprzez inaktywację szlaku sygnalizacyjnego HIF-1α17; gdy był współobciążony apatynibem przy użyciu nanocząstek, Sal poprawił chemowrażliwość komórek GC, przeprogramowując mikrośrodowisko niedotlenienia guza i indukując apoptozę komórek18.
Z kolei Sal może modulować odpowiedzi immunologiczne, atakując komórki odpornościowe w TME. W modelu mysiego niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) wykazano, że Sal moduluje mikrośrodowisko odpornościowe guza poprzez stymulację ekspresji HSP70 i Stub1 w regulatorowych komórkach T (Tregs), co sprzyja degradacji FOXP3; W konsekwencji są tłumione tregatory, a limfocyty T CD8+ oraz efektorowe komórki CD4+ T są ostatecznie aktywowane121. Tyagi i in. poinformowali, że Sal selektywnie tłumi polaryzację N2-neutrofili wywołaną nikotyną oraz przerzuty do płuc w BRC, hamując uwalnianie lipokaliny 2 (LCN2) aktywowanej przez STAT3. Ta glikoproteina wydzielająca z neutrofilów N2 indukuje EMT komórek nowotworowych, ułatwiając kolonizację i przerzuty122. Sal podnosi aktywność odpornościową komórek T CD8+ poprzez tłumienie ekspresji PD-L1 w komórkach LUC circ_0009624, co skutkuje zahamowaniem ucieczki immunologicznej123. Dodatkowo Sal może hamować stan zapalny, hamując produkcję lub aktywację prozapalnych cytokin i makrofagów 124,125,126,127. Te przeciwzapalne funkcje Sal w pewnym stopniu przyczyniają się do jego działań przeciwnowotworowych.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Sal, główny bioaktywny związek pochodzący z rodzaju Rhodiola, wykazał obiecujący potencjał terapeutyczny w szerokim zakresie obszarów biomedycznych, w tym w zastosowaniach przeciwstarzeniowych, przeciwutleniaczych, przeciwnowotworowych i immunomodulacyjnych. Jego unikalna struktura molekularna, charakteryzująca się wiązaniami glikozydowymi i grupami hydroksylowymi, stanowi podstawę wyjątkowej rozpuszczalności w wodzie, zdolności antyoksydacyjnej oraz wielocelowych aktywności farmakologicznych. Badania przedklini...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorka twierdzi, że nie ma znanych konkurujących ze sobą interesów finansowych ani relacji osobistych, które mogłyby wpłynąć na prace opisane w tym artykule.
Prace te zostały finansowo wsparte przez Chongqing Natural Science Foundation (cstc2021jcyj-msxmX1022).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie