Zwiększona remisji i wyniki przeżycia przy decytabinie i weneklaksie w dodatkowym grzebieniu płciowym, takim jak 1 zmutowana ostra białaczka szpikowa

Podsumowanie

Decytabina w połączeniu z wenetoklaksem wykazuje poprawę wskaźników odpowiedzi i korzystnych sygnałów przeżycia w porównaniu z samą decytabyną u starszych pacjentów z dodatkową, grzebieniową białaczką szpikową u dorosłych, zmutowaną 1-mutacją, którzy nie nadają się do intensywnej chemioterapii. Jednak wczesne różnice w śmiertelności były ograniczone i wymagana jest prospektywna weryfikacja.

Streszczenie

Decytabina (DEC) i wenetoklaks (VEN) są zatwierdzone dla starszych dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) z dodatkową mutacją grzebienia płciowego typu 1 (ASXL1), którzy nie tolerują intensywnej chemioterapii. Jednak bezpośrednie dane porównawcze w tej populacji pozostają ograniczone. Przeprowadzono przegląd systematyczny i metaanalizę w celu oceny pośredniej skuteczności samego DEC oraz VEN u starszych pacjentów z AML z mutacjami ASXL1. Dopasowana kohorta została utworzona poprzez porównanie wyników kolejnych dorosłych z AML, którzy otrzymali DEC lub DEC z VEN po dopasowaniu wyniku skłonności metodologią najbliższego sąsiada. Kohorta DEC + VEN miała niższy wskaźnik wczesnej śmiertelności niż kohorta DEC (30-dniowa śmiertelność: 2,7%-5% vs. 9,7%, p = 0,01; RR = 0,90, 95% CI 0,83-0,97 w porównaniu do RR = 0,97, 95% CI 0,92-1,02). Jednak wskaźniki śmiertelności w ciągu 30 i 60 dni były podobne między grupami (9,5% vs. 2,7%, p = 0,17; 18,9% vs. 9,5%, p = 0,16). Całkowite przeżycie (OS) zmierzono na poziomie 7,9-25,1 miesiąca. Kohorta DEC + VEN miała istotnie wyższe wskaźniki odpowiedzi niż kohorta decytabinowa. Według klasyfikacji ryzyka genetycznego EL N z 2017 roku, osoby z korzystnym umiarkowanym ryzykiem miały wyższy wskaźnik pełnej odpowiedzi lub pełnej odpowiedzi z niepełnym hematologicznym wyzdrowieniem niż osoby wysokiego ryzyka (65% vs. 34%). Stosowanie DEC przez 5 lub 10 dni jako środka hipometylującego w połączeniu z VEN nie wpłynęło na tempo CR/Cri. Podsumowując, DEC plus VEN wiązał się z poprawą odpowiedzi klinicznych i sygnałów przeżywalności w AML zmutowanym przez ASXL1, co uzasadniało prospektywne potwierdzenie.

Wprowadzenie

Ostra białaczka szpikowa u dorosłych (AML) ma najwyższe wskaźniki występowania i śmiertelności spośród wszystkich rodzajów białaczki. Przewiduje się, że w 2024 roku tylko w Stanach Zjednoczonych pojawi się ponad 62 000 nowych pacjentów, z których większość będzie AML. AML jest częstsze w Ameryce Północnej, Europie i Oceanii niż w Azji i Afryce. Częstość występowania AML różni się w zależności od geografii ^1,2,3. Najnowsze analizy epidemiologiczne wskazują, że globalna częstość występowania AML znacznie wzrosła w ostatnich dekadach, szczególnie wśród osób starszych, podczas gdy ogólna częstość występowania białaczki pozostaje stabilna lub spada w niektórych regionach⁴. Na przykład globalne dane dotyczące obciążenia chorobą pokazują około 80% wzrost liczby przypadków AML w latach 1990–2021 – ^4,5. Wskaźnik śmiertelności w przypadku tego typu białaczki jest bardzo wysoki i wynosi 60%, a rokowanie jest szczególnie złe u pacjentów starszych – tylko 30% z nich spodziewa się przeżycie w odstępach rocznych^{5, 6, 7}.

Ważnym problemem w leczeniu AML u pacjentów starszych jest znaczne ryzyko śmierci związanej z leczeniem związane z intensywną chemioterapią. W konsekwencji rośnie skłonność do mniej intensywnych planów leczenia, takich jak stosowanie leków hipometylujących w połączeniu z wenetoklaksem (VEN). Azacytydyna (AZA) wraz z VEN (AZA+VEN) jest obecnie zalecanym leczeniem dla starszych lub słabych pacjentów, według najnowszych badań wykazujących jej przewagę nad samą azacytydyną. Niemniej jednak trwają dyskusje na temat skuteczności kombinacji leków VEN i hipometylujących w AML, zwłaszcza w kontekście włączania "nieodpowiednich" pacjentów do badań klinicznych oraz wiarygodności wczesnych badań VEN w celu przyspieszonej zgody Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) 5,6,7,8,9,10.

Brane pod uwagę są również możliwe zalety intensywnej chemioterapii w porównaniu z schematami opartymi na VEN, a także wpływ tych schematów na wyniki u pacjentów nieodpowiednich do intensywnej chemioterapii, w sytuacjach, gdy starsi pacjenci mogą spełniać kryteria kliniczne kwalifikacji do intensywnej chemioterapii mimo podeszłego wieku. W praktyce klinicznej najczęściej stosowanymi lekami hipometylującymi są AZA i decytabina (DEC). Monoterapia AZA lub DEC ma ograniczenia dotyczące szybkości odpowiedzi, czasu do maksymalnej odpowiedzi oraz ogólnego przeżycia. W związku z tym starsi pacjenci AML pilnie potrzebują terapii celowanych o zwiększonej tolerancji, zdolności szybkiego wywołania odpowiedzi klinicznych oraz długotrwałych korzyści^11,12.

Dodatkowe mutacje Sex Comb-like 1 (ASXL1) stanowią jedną z najbardziej klinicznie istotnych zmian molekularnych w AML, występując w około 10%-20% przypadków i powodując niekorzystne rokowanie oraz słabą reakcję na chemioterapię. Mimo to terapeutyczne implikacje mutacji ASXL1 w kontekście środków hipometylujących i VEN pozostają niewystarczająco zdefiniowane. Jednym z genów zaangażowanych w kontrolę wyciszania i aktywacji genów jest dodatkowy grzebień płciowy 1 (ASXL1). Wiele nowotworów szpikowych, w tym AML, zostało powiązanych z mutacjami somatycznymi w genie^ASXL11. Mutacje te powodują utratę konkretnej domeny białkowej i obcięcie eksonu 12 genu¹⁴. American Journal of Hematology poinformował, że mutacje ASXL1 zostały powiązane z poprawą odpowiedzi i przeżycia u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) z nadmiarem blastocystów (EB) po terapii VEN i hipometylującym (HMA). Mutacja ASXL1 może pełnić rolę potencjalnego markera korzystnej reakcji na to terapię mieszaną, podczas gdy wymagana jest dodatkowa walidacja^13,15. W szczególności uważa się, że ASXL1 odgrywa rolę w przyciąganiu Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) do określonych loci, takich jak klaster HOXA. PRC2 utrzymuje geny w stanie represyjnym poprzez epigenetyczną modyfikację chromatyny. W związku z tym zmniejszona aktywność PRC2 po inaktywującej mutacji ASXL1 powoduje nieprawidłową aktywację genu¹⁵.

Ta dysregulacja PRC2 wiąże się ze zmienionymi wzorcami metylacji DNA, wzrostem poziomu BCL2 oraz zwiększoną podatnością na terapię opartą na VEN, co stanowi biologiczną podstawę do oceny schematów zawierających VEN, szczególnie w chorobach zmutowanych przez ASXL1. Wyniki te pokazują, że wrażliwość na AZA jest powiązana z komórkami mutantów ASXL1, które wykazują znaczne zmiany w metylacji DNA, głównie w ciałach genów. Łącznie te wyniki sugerują potencjalny mechanistyczny związek między mutacjami ASXL1, zaburzeniami epigenetycznymi oraz zwiększoną wrażliwością na terapię opartą na VEN- i AZA, choć wymagana jest dalsza walidacja eksperymentalna 16,17,18,19. Częstotliwość i wartość predykcyjna mutacji ASXL1 w ostrej białaczce szpikowej nie zostały dokładnie wyjaśnione. Wytyczne Białaczki Białaczki z 2022 roku rozwinęły system klasyfikacji molekularnej dla pacjentów z AML, co prowadzi do lepszych prognoz dla pacjentów otrzymujących agresywną chemioterapię. Niemniej jednak konieczne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć skutki związane z mniej intensywnymi podejściami terapeutycznymi obejmującymi VEN^20,21. Co istotne, żadne randomizowane badania nie porównały bezpośrednio DEC z DEC plus VEN (DEC+VEN) w AML zmutowanym przez ASXL1, co pozostawia niepewność co do optymalnej terapii dla tej podgrupy wysokiego ryzyka.

Na podstawie wyników badania VIALE-A, zalecany sposób leczenia dla osób starszych lub słabych obejmuje stosowanie środków hipometylujących, takich jak AZA lub DEC, w połączeniu z doustnym inhibitorem BCL2 VEN. W randomizowanym badaniu klinicznym fazy III, które obejmowało uczestników z diagnozą AML i uznanych za niezdolnych do intensywnego leczenia, mieli możliwość otrzymania AZA+VEN lub kombinacji AZA z placebo^{22, 23}. Jednak istnieje niedobór badań rzeczywistych oceniających skuteczność DEC+VEN w porównaniu z monoterapią DEC u pacjentów z mutacją ASXL1. Aby wypełnić tę kluczową lukę, niniejsze badanie przeprowadziło systematyczny przegląd i metaanalizę oceniającą bezpieczeństwo i skuteczność DEC-VEN w porównaniu do samego DEC, szczególnie u starszych pacjentów z AML posiadającymi mutacje ASXL1. Poprzez syntezę dostępnych danych klinicznych i obserwacyjnych, analiza ta ma na celu wyjaśnienie wyników leczenia w tej genomowo zdefiniowanej podgrupie oraz dostarczenie dowodów wspierających podejmowanie decyzji klinicznych.

Protokół

Ponieważ badania te były prowadzone poprzez przegląd i analizę już opublikowanych danych, nie wymagały zatwierdzenia etycznego. Wszystkie dane wykorzystane w tym badaniu pochodzą z wcześniej opublikowanych badań i nie uzyskano dostępu do informacji o poszczególnych pacjentach. Systematyczny przegląd został przedstawiony zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 (Rysunek 1). Rozważane bazy danych są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Źródła informacji i strategia wyszukiwania

1. Przeprowadz szczegółową analizę istotnych opublikowanych artykułów z wykorzystaniem baz danych takich jak PubMed (za pośrednictwem NCBI), Web of Science Core Collection, Embase (Elsevier) oraz Cochrane Library. Ręcznie przeszukaj odpowiednie listy referencyjne, aby zidentyfikować dodatkowe istotne badania.
2. Strategię wyszukiwania oprzyj na następującej kombinacji MeSH i słów kluczowych: ("Decitabine" LUB "5-aza-2′-deoksycytydyna" LUB "Dacogen"), ("Venetoklaks" LUB "ABT-199" LUB "Venclexta"), ("ostra białaczka szpikowa" LUB "AML"), ("starsza" LUB "starsza") oraz ("mutacje ASXL1" LUB "mutacje somatyczne w dodatkowym grzebieniu płciowym 1").
3. Nałożenie ograniczeń na populację (pacjentów z AML powyżej 65 lat) oraz na język wydawnictwa (tylko angielski).
4. Przeprowadz kompleksowy przegląd istniejącej literatury dotyczącej zarządzania AML. Stosuj kryteria włączenia obejmujące podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badania kontrolowane fazy II, III lub IV dowolnego trwania, a także opublikowane przeglądy systematyczne, metaanalizy i randomizowane badania kontrolowane z udziałem dorosłych w wieku ≥ 18 lat.
   UWAGA: Nie nakładaj ograniczeń na rok publikacji i aktualizuj wyszukiwanie do marca 2024. Potwierdzam, że protokół nie został zarejestrowany w PROSPERO jako ograniczenie metodologiczne.

2. Wybór badań i zarządzanie danymi

1. Importuj wszystkie pobrane cytowania do EndNote X9, aby zarządzać odniesieniami i usuwać duplikaty rekordów. Przenieś zduplikowane rekordy do Microsoft Excel w celu przeglądu tytułów i streszczeń oraz późniejszej weryfikacji pełnego tekstu. Dokładnie przejrzyj każdy zidentyfikowany artykuł, aby ocenić zgodność z wcześniej ustalonymi kryteriami włączenia.
2. Używaj standaryzowanej listy kontrolnej i uporządkowanego formularza Excel. Przefiltruj wszystkie cytowania początkowo według tytułu i streszczenia oraz przeprowadź pełną recenzję tekstów pod kątem kwalifikujących się dokumentów.
   1. Przeprowadzaj oceny artykułów przez zespół trzech recenzentów zarówno podczas ocen podstawowych, jak i średnich. Porównaj losową próbę 10% przejrzenych artykułów przez niezależnego recenzenta, aby zapewnić spójność. Stosuj podejście pozytywnego wykluczenia, wykluczając tylko publikacje, które nie spełniają jednego lub więcej kryteriów włączenia.
3. Rozważ następujące kryteria włączenia i wykluczenia:
   1. Stosuj następujące kryteria do publikacji kwalifikujących się do tej metaanalizy. Potwierdź AML u dorosłych (wiek ≥18 lat). Potwierdź, że monoterapia decytabyną była podawana starszym, nieleczonym pacjentom z AML. Potwierdź, że zgłoszono przynajmniej jeden wynik docelowy (CR, ORR lub OS). Potwierdź minimalną wielkość próby 10 uczestników.
   2. Wyklucz badanie, jeśli spełniają zastosowanie któreś z następujących warunków. Wyłącz badania obejmujące ostrą białaczkę promyelocytarną. Wyłącz badania, które nie raportują żadnych docelowych wyników. Wyklucz badania, które podawają niewystarczające dane do ekstrakcji.
      1. Wyklucz badania obejmujące mniej niż 10 uczestników. Zwalczanie potencjalnych uprzedzeń w badaniach retrospektywnych poprzez stosowanie standaryzowanych narzędzi oceny ryzyka błędu, przeprowadzanie podwójnych badań przesiewowych oraz weryfikację wyodrębnionych danych. Przeprowadzaj analizy wrażliwości, wykluczając badania wysokiego ryzyka, jeśli jest to stosowne.

3. Ekstrakcja danych

1. Samodzielnie przeprowadzaj ekstrakcję danych przez dwóch recenzentów na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów kwalifikacji, korzystając ze standaryzowanego szablonu ekstrakcji danych opartego na Microsoft Excel, opracowanego przed wyborem badania.
   1. Z każdej zawartej publikacji wyodrębnij następujące dane: charakterystyki badania, cechy uczestników, szczegóły interwencji, miary wyników, metody ekstrakcji danych, wyniki oceny jakości oraz skorygowane szacunki efektów (OR, RR lub HR) z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową.
2. Zidentyfikuj następujące interesujące rezultaty: jakość życia; morfologiczna całkowita remisja; wskaźniki nawrotów; silna toksyczność (stopień ≥3); wskaźniki śmiertelności; i obciążenie dla opiekunów. Oceń także pomiary dotyczące obciążenia opiekunów. Wyklucz badania z udziałem uczestników z ostrą białaczką promyelocytarną.

4. Rodzaje interwencji

1. Wenetoklaks rozpocznij na początku leczenia i utrzymuj schemat przez cały cykl 28-dniowy lub przez zmodyfikowany krótszy okres, aby uwzględnić toksyczność lub interakcje lek-lek.
2. Podawaj wenetoklaks w dawce 20 mg (wczesne kohorty eskalacyjne) lub 100 mg, a następnie stopniowo zwiększ do docelowej dawki dziennej 400 mg, 800 mg lub 1200 mg. W ciągu cykli 28-dniowych połącz wenetoklaks z azacytydyną w dawce 75 mg/^m2 lub decytabiną w dawce 20 mg/m² przez pięć lub dziesięć dni.
3. Podawaj schemat decytabiny-wenetoklaksu w kolejnych cyklach 28-dniowych aż do nietolerancji, postępu choroby lub śmierci. Pozwól na opóźnienia cyklu i modyfikacje dawki w odpowiedzi na zdarzenia niepożądane lub regenerację szpiku kostnego.

5. Definicja wyników

1. Definiuj całkowitą remisji (CR) jako wybuchy szpiku kostnego poniżej 5%, neutrofile krwi obwodowej przekraczające 1,0 × 10⁹/L, płytki krwi powyżej 100 × 10⁹/L oraz brak białaczki pozardzeniowej.
2. Zdefiniuj ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) jako połączenie częściowej odpowiedzi, całkowitej remisji z niepełnym odzyskiem leukocytów lub płytek krwi (CRi) oraz całkowitej remisji. Mierz ogólną przeżywalność (OS) od wejścia do badania aż do śmierci z dowolnej przyczyny lub cenzury podczas ostatniej kontroli kontrolnej.

6. Ocena jakości

1. Oceń pewność dowodów za pomocą podejścia GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). Oceń każdy wynik w kluczowych dziedzinach, w tym ryzyko stronniczości, niespójności, pośredniości, niedokładności oraz stronniczości publikacyjnej, aby określić ogólną siłę dowodów.
   1. Podziel dowody na cztery poziomy pewności: wysoki, umiarkowany, niski lub bardzo niski. Obniż jakość dowodów z badań, które są metodologicznie solidne, jeśli w jakiejkolwiek dziedzinie GRADE zostaną zidentyfikowane istotne ograniczenia.

7. Synteza danych i analiza statystyczna

1. Wszystkie metaanalizy przeprowadzaj za pomocą oprogramowania GraphPad Prism. Wyrażaj rozmiary efektu jako ryzyko względne (RR) lub wskaźnik ryzyka (HR) z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności. Stosuj zarówno modele o stałych, jak i losowych efektach oraz wybieraj modele efektów losowych, gdy heterogeniczność statystyczna przekracza I² > 50% lub gdy τ² wskazuje zmienność między badaniami.
2. Ilościowo określ heterogeniczność za pomocą statystyki I² i testów χ². Powstrzymaj się od formalnej oceny błędów publikacyjnych (np. lejków lub testów Harborda/Eggera), gdy dostępnych jest mniej niż dziesięć badań.
3. Syntetyzuj efekty leczenia opisowo w obliczonych badaniach retrospektywnych bez bezpośrednich porównań bezpośrednich bezpośrednich i nie wykonuje skorygowanych porównań pośrednich ani sieciowych. Ogranicz wszystkie analizy do agregacji danych raportowanych w ramach każdego badania i nie wykonuj analiz kohortowych dopasowanych do skłonności ani dodatkowych porównawczych.

Wyniki

Łącznie zidentyfikowano 875 potencjalnie istotnych raportów (95 z Medline i 780 z Embase) za pomocą strategii wyszukiwania podejścia. Po usunięciu 234 duplikatów raportów, istotność pozostałych 641 raportów została oceniona poprzez analizę streszczenia i tytułu. Łącznie 626 badań zostało wykluczonych na podstawie następujących kryteriów: (1) artykuły nienapisane w języku angielskim; (2) recenzje, metaanalizy, komentarze, felietony lub streszczenia konferencyjne; (3) raporty nieistotne dla AML z mutacją ASXL1; (4) raporty...

Dyskusja

To badanie charakteryzuje największą dotychczasową analizę retrospektywną, łączącą konsekwencje łączenia HMA z VEN w porównaniu do stosowania samego HMA u pacjentów z AML nieodpowiednimi do agresywnej chemioterapii. Wyniki wskazują na korzyść przeżywalności związaną z terapią skojarzoną w rzeczywistym środowisku, która pozostawała statystycznie istotna po uwzględnieniu czynników prognostycznych na poziomie wyjściowym. Chociaż uwzględnia się interpretacyjne ograniczenia danych dotyczących odpowiedzi w badaniu, jest oczywi...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Embase	Elsevier	https://www.elsevier.com/products/embase	Baza danych biomedyczna i farmakologiczna wykorzystywana do systematycznego wyszukiwania.
GRADEpro GDT	Uniwersytet McMaster / Evidence Prime	https://www.gradepro.org/	Używany do generowania profili pewności GRADE oraz tabel podsumowujących.
GraphPad Prism (Wersja 9)	GraphPad Software, LLC	https://www.graphpad.com/features	Oprogramowanie używane do syntezy danych, wykresów lasów oraz modelowania statystycznego.
Medline (za pośrednictwem PubMed)	Narodowa Biblioteka Medyczna USA	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/	Podstawowa baza literatury biomedycznej wykorzystywana do systematycznego wyszukiwania.
Microsoft Excel (Office 365)	Microsoft	https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365	Wykorzystywane do analizy dzienników przesiewowych, tabel ekstrakcji danych oraz charakterystyki badań.
Czytnik PDF (Adobe Acrobat lub odpowiednik)	Adobe Inc.	https://get.adobe.com/reader/	Wykorzystywane do przeglądu i adnotacji w pełnym tekstie artykułu.
Lista kontrolna PRISMA 2020	EQUATOR Network	https://www.prisma-statement.org/	Wytyczne raportowania stosowane w zakresie zgodności z przeglądami systematycznymi.
Narzędzie do tworzenia diagramów przepływu PRISMA	PRISMA / Uniwersytet Oksfordzki	https://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagram	Używany do stworzenia schematu wyboru badania.
Rayyan (Internetowe narzędzie do selekcji)	Katarski Instytut Badań Informatycznych	https://www.rayyan.ai/	Używane do selekcji tytułów i abstraktów oraz rozwiązywania konfliktów.
Zotero (Kierownik Referencji)	Korporacja ds. Cyfrowego Badania	https://www.zotero.org/download/	Używane do zarządzania cytowaniami i usuwania duplikatów rekordów.