Osteoporoza obejmuje zaburzenia równowagi osteoblast/klastu oraz zaburzenia autofagii. Przegląd łączy zaburzenia autofagii z utratą kości i podkreśla korzyści wielocelowe TCM poprzez szlaki PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł przeglądowy
* These authors contributed equally
Osteoporoza obejmuje zaburzenia równowagi osteoblast/klastu oraz zaburzenia autofagii. Przegląd łączy zaburzenia autofagii z utratą kości i podkreśla korzyści wielocelowe TCM poprzez szlaki PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin.
Osteoporoza, powszechna i często występująca choroba kości, charakteryzuje się niską gęstością kości oraz degradacją mikrostruktury kości. Jego patogeneza jest złożona, z zaburzeniami równowagi funkcji osteoklastu jako kluczowym elementem, a nieprawidłowa autofagia również kluczowym czynnikiem patogenicznym. Niniejszy artykuł zagłębia się w nierozerwalny związek między patologicznymi mechanizmami osteoporozy a autofagią. Kompleksowo opisuje przejawy nierównowagi metabolicznej kości, interpretuje normalną fizjologiczną rolę autofagii w metabolizmie kości oraz bada nieprawidłowe zmiany i mechanizmy autofagii w osteoporozie. Ponadto artykuł koncentruje się na najnowszych postępach w badaniach w leczeniu osteoporozy za pomocą tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM), poprzez ukierunkowanie szlaków związanych z autofagią, w tym szlaków sygnalizacji PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR oraz PINK1/Parkin. Podkreśla unikalne zalety TCM w interwencji wielocelowej i wieloszlakowej, wyjaśnia przyszłe kierunki badań oraz ma na celu opracowanie bardziej kompleksowej i systematycznej strategii zapobiegania i leczenia osteoporozy za pomocą TCM.
Osteoporoza (OP) stała się powszechnym globalnym kryzysem zdrowotnym, który obecnie dotyka ponad 200 milionów osób na całym świecie. Charakteryzując się systemowym uszkodzeniem masy kostnej i mikroarchitekturą, ta "cicha epidemia" dramatycznie zwiększa kruchość szkieletową, prowadząc do podatności na złamania, które nakładają ogromne obciążenie na systemy opieki zdrowotnej i znacząco obniżają jakość życia pacjentów 1,2. W miarę starzenia się światowej populacji przewiduje się gwałtowny wzrost częstości złamań związanych z OP, co wymaga głębszego zrozumienia jego molekularnych podstaw oraz opracowania bardziej zaawansowanych interwencji terapeutycznych.
Fizjologicznie integralność szkieletu zależy od rygorystycznego utrzymania homeostazy kości, czyli dynamicznej równowagi między formowaniem się kości przez osteoblasty a resorpcją kości przez osteoklasty. W przeciwieństwie do zaburzeń monogenowych, OP powstaje w wyniku zbieżnego zakłócenia tego sprzężenia osteoblast-osteoklasta. W ramach tej złożonej sieci regulacyjnej autofagia działa jako centralny "reostat" lub mechanizm kontroli jakości komórek. Ten ewolucyjnie zachowany obwód kataboliczny jest niezbędny do recyklingu uszkodzonych organelli i białek, aby utrzymać żywotność i funkcjonowanie osteocytów. Jednak ta delikatna równowaga łatwo się zachwia; Zależny od wieku spadek przepływu autofagicznego może nasilać stres oksydacyjny i wywoływać kaskady zapalne, przechylając tym samym skalę metaboliczną na kierunku netto utraty masy masowej 3,4,5,6. W konsekwencji zaburzona autofagia nie jest jedynie obserwatorem, lecz kluczowym czynnikiem napędzającym patogenezę zaburzeń metabolicznych kości.
Obecne krajobrazy farmakologiczne dla OP są zdominowane przez medycynę zachodnią, wykorzystującą środki takie jak bisfosfoniany i biologiczne inhibitory. Chociaż te interwencje skutecznie celują w konkretne węzły podczas remodelacji kości, często wiążą się z ograniczeniami, takimi jak stagnacja skuteczności oraz podejście "jednocelowe", które może nie rozwiązywać systemowej złożoności choroby2. Ta luka terapeutyczna podkreśla pilną potrzebę strategii, które mogą holistycznie modulować złożone sieci sygnalizacyjne regulujące metabolizm kości. W tym kontekście Tradycyjna Medycyna Chińska (TCM) oferuje przekonujący alternatywny paradygmat. W odróżnieniu od redukcjonistycznego podejścia leków syntetycznych, formuły TCM charakteryzują wieloskładnikową, wielocelową plejotropię, która pozycjonuje je jako racjonalne, systemowe interwencje dla terapii nowej generacji OP. Pojawiające się dowody sugerują, że formuły TCM modulują wiele autofagicznych hubów – najbardziej znane są szlaki sygnalizacyjne PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR oraz PINK1/Parkin – jednocześnie przywracając różnicowanie osteoblastów i ograniczając nadpobudliwość osteoklastu7.
Niniejszy przegląd ma na celu zsyntezowanie najnowszych badań łączących patologiczne mechanizmy OP z dysfunkcją autofagii. Kompleksowo badamy przejawy nierównowagi metabolicznej kości i badamy, jak konkretne interwencje TCM celują w szlaki sygnalizacyjne związane z autofagią. Poprzez wyjaśnienie tych mechanizmów molekularnych dążymy do wyjaśnienia przyszłych kierunków badań oraz stworzenia teoretycznych podstaw dla bardziej kompleksowej, systematycznej strategii zapobiegania i leczenia osteoporozy za pomocą TCM.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Związek między patogenezą osteoporozy a autofagią
Przejawy nierównowagi metabolizmu kości w osteoporozie: Osteoporoza (OP) można podzielić na dwa główne typy na podstawie jej cech etiologicznych: pierwotną i wtórną. Pierwotny OP wiąże się z wieloma czynnikami, w tym ze starzeniem, tłem genetycznym i wpływami środowiskowymi, podczas gdy wtórny OP ma bardziej jednoznaczne przyczyny, głównie wynikające z konkretnych chorób lub stosowania niektórych leków7. Obecnie w nowoczesnej medycynie powszechnie przyjmuje się, że mechanizm regulacji zaburzenia metabolizmu kości jest kluczowym czynnikiem wywołującym OP, który zasadniczo polega na zakłóceniu dynamicznej równowagi metabolizmu kości, prowadzącym do serii zmian patologicznych8. Z perspektywy metabolizmu kości równowaga między formowaniem się kości a jej resorpcją jest kluczowa dla utrzymania zdrowia szkieletu. U pacjentów z OP ta równowaga jest zaburzona, a resorpcja kości przekracza ich formowanie, co prowadzi do stopniowego zmniejszania masy kostnej i niszczenia mikrostruktury kości9. W normalnych warunkach fizjologicznych poziomy markerów formowania kości i markerów resorpcji są stosunkowo stabilne, utrzymując dynamiczną równowagę. Jednak u autora wątku poziomy markerów formowania kości, takich jak fosfataza zasadowa kości (BALP) i propeptyd N-końcowy typu I (PINP), spadają, podczas gdy poziomy markerów resorpcji kości, takich jak kwasowa fosfataza kwasowa 5b (Tracp-5b) i peptyd kolagenu C-terminalny typu I (CTX-1), wzrastają. Te zmiany bezpośrednio prowadzą do utraty kości i uszkodzeń strukturalnych10. Na poziomie komórkowym komórki regulacyjne T (Treg) oraz komórki pomocnicze T 17 (Th17) odgrywają centralną rolę w regulacji metabolizmu kości. W porównaniu ze zdrowymi osobami, pacjenci z OP mają niższy odsetek komórek Treg i większy odsetek komórek Th17, co zaburza równowagę Treg/Th17. Konkretnie, poziomy cytokin wydzielanych przez komórki Treg, takich jak interleukina-4 (IL-4), interleukina-10 (IL-10) oraz czynnik transformujący wzrostu-β (TGF-β), spadają, podczas gdy poziomy cytokin wydzielanych przez komórki Th17, takich jak interleukina-17 (IL-17) i czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), rosną. Zmiany w poziomach cytokinów wpływają na oś sygnalizacji OPG/RANKL/RANK, promując różnicowanie osteoklastu i hamując wydzielanie osteoblastów OPG, co pogarsza nasilenie osteoporozy11,12.
Normalna fizjologiczna rola autofagii w metabolizmie kości
Utrzymanie homeostazy i funkcjonowania komórek kostnych
Autofagia odgrywa fundamentalną rolę w procesach fizjologicznych komórek kostnych i jest kluczowa dla utrzymania ich homeostazy. Podczas tworzenia kości prekursory osteoblastów doświadczają zmniejszenia aktywności autofagicznej przez około 12 godzin, co wskazuje na istotną rolę autofagii we wczesnych stadiach osteoblastów. Autofagosomy gromadzone w niezróżnicowanych komórkach macierzystych mezenchymu mogą być szybko degradowane, dostarczając energii i prekursorów metabolicznych do różnicowania komórek. Ponadto autofagia może chronić osteoblasty przed toksycznym działaniem chlorku ołowiu i innych szkodliwych bodźców, zachowując ich prawidłową funkcję 1,7.
Regulacja równowagi między tworzeniem kości a resorpcją
Autofagia odgrywa kluczową rolę w regulacji równowagi metabolizmu kości. Odpowiedni poziom autofagii może utrzymać przeżywalność i funkcjonowanie komórek kostnych, zapewniając dynamiczną równowagę między formowaniem się a resorpcją. Na przykład w warunkach niskiego poziomu estrogenu autofagia może chronić osteoblasty, wspierając ich proliferację i różnicowanie, podczas gdy hamowanie autofagii wywołuje apoptozę osteoblastów, wpływając na formację kości13. Tymczasem autofagia również uczestniczy w regulacji powstawania i funkcjonowania osteoklastów, co wpływa na resorpcję kości. W osteoklascie niedobór genu BECN1 powiązanego z autofagią prowadzi do zmniejszenia różnicowania się w kościach osteoklastycznych i zdolności resorpcji kości, co wskazuje na istotny wpływ autofagii na utrzymanie funkcji osteoklastu oraz proces resorpcji kości14.
Udział w różnicowaniu i dojrzewaniu komórek kostnych
Autofagia jest ściśle związana z różnicowaniem i dojrzewaniem komórek kostnych. We wczesnym etapie różnicowania mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego na osteoblasty zmienia się poziom autofagii oraz ekspresja genów związanych z autofagią są skoordynowane z procesem różnicowania komórek. Autofagia zapewnia energiczną i materialną podstawę różnicowania komórek poprzez degradację uszkodzonych białek i organelli wewnątrz komórki, co sprzyja różnicowaniu i dojrzewaniu osteoblastów. Jednocześnie autofagia bierze również udział w regulacji różnicowania i dojrzewania prekursorów osteoklastu, wpływając na funkcję i liczbę osteoklastow. Jako mechanizm komórkowej reakcji stresowej, autofagia może pomagać komórkom kostnym radzić sobie z różnymi stanami stresu, takimi jak stres oksydacyjny, niedotlenienie i niedobór składników odżywczych. W warunkach stresu oksydacyjnego autofagia może usuwać nagromadzone reaktywne tlenowe substancje (ROS) wewnątrz komórki, zmniejszając uszkodzenia oksydacyjne i chroniąc integralność oraz funkcję komórek kostnych. Na przykład w osteoblastach stymulowanych przez H₂O₂ aktywacja autofagii pomaga oczyścić ROS, złagodzić uszkodzenia oksydacyjne oraz utrzymać przeżywalność i aktywność komórek15. Ponadto autofagia uczestniczy także w adaptacyjnej odpowiedzi komórek w warunkach hipoksycznych, pomagając komórkom kostnym przetrwać w środowisku hipoksyjnym poprzez regulację metabolizmu energii i stabilności środowiska wewnątrzkomórkowego16.
Promowanie regeneracji i naprawy kości
Autofagia odgrywa kluczową rolę w procesie regeneracji i naprawy kości. Podczas gojenia się złamań autofagia uczestniczy w regulacji powstawania i dojrzewania odcisków odcisków, sprzyjając regeneracji i naprawie tkanki kostnej. Badania wykazały, że niektóre hormony i czynniki wzrostu wpływają na regenerację i naprawę kości poprzez regulację autofagii. Na przykład hormon przytarczyc (PTH) może wspierać autofagię w osteoblastach i chondrocytach, co jest korzystne dla łagodzenia choroby zwyrodnieniowej stawów oraz naprawy tkanki kostnej17,18.
Utrzymanie równowagi energetycznej i metabolu komórek kostnych
Autofagia dostarcza energię i produkty metaboliczne komórkom kostnym poprzez rozkład i recykling substancji wewnątrz komórki, utrzymując równowagę energetyczną i metaboliczną komórki. W warunkach niedoboru składników odżywczych lub zwiększonego zapotrzebowania na energię, autofagia może rozkładać duże cząsteczki wewnątrz komórki, takie jak białka, lipidy i glikogen, przekształcając je w energię i metaboliczne pośredniki, aby zaspokoić potrzeby energetyczne komórki i zapewnić prawidłową funkcję fizjologiczną komórek kostnych19,20.
Nieprawidłowe zmiany i kluczowe mechanizmy autofagii w patogenezie osteoporozy: spadek funkcji autofagii oraz zaburzenia metabolu kości
W osteoporozie funkcja autofagii komórkowej jest nieprawidłowa, głównie charakteryzuje się obniżonym poziomem autofagii lub nieprawidłową ekspresją białek związanych z autofagią. Ten spadek funkcji autofagii zaburza równowagę metabolizmu kości, prowadząc do zaburzenia między formowaniem się kości a jej resorpcją. Na przykład badania wykazały, że poziomy ekspresji białek związanych z autofagią są obniżone w mezenchymalnych komórkach macierzystych szpiku kostnego pacjentów z osteoporozą, co wpływa na ich zdolność do różnicowania się w osteoblasty i w konsekwencji zmniejsza formowanie się kości 21,22,23.
Mechanizmy wpływające na osteoblasty
Niedobór estrogenu jest jednym z istotnych czynników przyczyniających się do osteoporozy. Znacząco obniża poziom ekspresji białek związanych z autofagią w osteoblastach, takich jak ATG5 i ATG7, hamując tym samym różnicowanie i mineralizację osteoblastów oraz zwiększając apoptozę osteoblastów. Dodatkowo, wzrost liczby reaktywnych form tlenu (ROS) jest kluczowym czynnikiem wpływającym na autofagię osteoblastów w osteoporozie. W środowisku stresu utleniającego nadmierna ilość ROS może uszkadzać białka i organelle wewnątrzkomórkowe. Spadek funkcji autofagii nie usuwa tych uszkodzonych substancji na czas, co dodatkowo pogłębia uszkodzenia osteoblastów oksydacyjnymi. Ostatecznie prowadzi to do apoptozy osteoblastów i upośledzenia funkcji, co wpływa na formowanie kości24.
Mechanizmy wpływające na osteoklasty
W osteoporozie nieprawidłowości autofagii wpływają również na funkcję osteoklasty. Z jednej strony zmiany w ekspresji białek związanych z autofagią mogą sprzyjać powstawaniu i aktywacji osteoklastu. Na przykład Zhan19 stwierdził, że obniżenie aktywacji niektórych białek związanych z autofagią zwiększa wydzielanie aktywatora receptorów ligandu czynnika jądrowego κB (RANKL), kluczowego czynnika wspierającego różnicowanie i aktywację osteoklasty, a tym samym przyspieszając resorpcję kości. Z drugiej strony, dysfunkcja autofagii może prowadzić do dysfunkcji mitochondriów i nagromadzenia ROS u osteoklastu, co dodatkowo zwiększa ich zdolność do resorpcji kości i pogłębia utratę kości.
Związek z starzeniem komórkowym
Starzenie komórkowe jest jednym z ważnych mechanizmów patogenezy osteoporozy i jest ściśle powiązane ze spadkiem funkcji autofagii. W starzejących się komórkach macierzystych szpiku kostnego obniżony poziom autofagii prowadzi do nagromadzenia uszkodzonych mitochondriów i białek, co wywołuje fenotyp wydzielniowy związany ze starzeniem (SASP). Prowadzi to do wydzielania dużych ilości czynników zapalnych i metaloproteinaz macierzowych, które nie tylko hamują różnicowanie i funkcjonowanie osteoblastów, ale także wspierają aktywację osteoklastu i resorpcję kości, przyspieszając tym samym postęp osteoporozy25,26.
Związek z odpowiedzią zapalną Osteoporoza często wiąże się z przewlekłym, niskostopieńowym stanem zapalnym, a reakcje zapalne a autofagią mają złożoną współdziałalność. Cytokiny zapalne, takie jak TNF-α i IL-1β, mogą wpływać na inicjację i regulację autofagii za pomocą różnych szlaków sygnalizacyjnych. Z kolei zaburzenia autofagii mogą również regulować produkcję i uwalnianie cytokin zapalnych. W osteoporozie zwiększone uwalnianie cytokin zapalnych dodatkowo hamuje autofagię i funkcjonowanie osteoblastów, jednocześnie sprzyjając tworzeniu i aktywacji osteoklastu, co pogłębia zaburzenia metabolizmu kości27,28.
Interwencje tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) w szlakach związanych z autofagią w leczeniu osteoporozy
Szlak sygnalizacji PI3K/AKT/mTOR
PI3K może fosforylować lipidy na błonie komórkowej, produkując fosfatydylinozytol-3,4,5-trisfosforan (PIP3). AKT, jako cząsteczka efektora w dalszej fazie, ulega zmianom konformacyjnym i aktywuje się po wykryciu sygnałów PIP3. Aktywowany AKT dodatkowo fosforyluje mTOR, który jako kluczowy regulator wzrostu i metabolizmu komórek wspiera syntezę białek związanych z cyklem komórkowym, takich jak cyklina D1, napędzając przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do S oraz przyspieszając proliferację osteoblastów29,30. Ponadto mTOR wspiera fosforylację kluczowych czynników syntezy białek, takich jak 4E-BP1 i S6K1, zwiększając syntezę białek i zapewniając materialną podstawę do różnicowania osteoblastów, ostatecznie poprawiając funkcję osteoblastów i wspierając tworzenie tkanki kostnej. Na przykład Mi i in. stwierdzili, że formuła tonizująca nerki i aktywująca krew aktywuje ten szlak, zwiększając ekspresję białek PI3K, p-AKT i mTOR, znacząco wspierając ekspresję genów i białek związanych z formacją kości oraz przyspieszając naprawę wad kości31,32.
Aktywacja AKT może hamować ekspresję białek związanych z apoptozą, takich jak Bax. Bax, białko pro-apoptotyczne na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, może powodować zmiany przepuszczalności mitochondriów wraz ze wzrostem ekspresji, uwalniając cytochrom c i aktywując rodzinę enzymów kaspazowych, co indukuje apoptozę komórek33,34. Aktywacja AKT zmniejsza ekspresję Bax, zapobiegając temu procesowi. Tymczasem AKT zwiększa ekspresję białka antyapoptotycznego Bcl-2, które może konkurować z Baxem o wiązanie się z porami na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, zapobiegając uwalnianiu cytochromu c i tym samym zmniejszając apoptozę osteoblastów oraz utrzymując masę kostną34. mTOR jest kluczowym negatywnym regulatorem autofagii. W warunkach bogatych w składniki odżywcze mTOR jest bardzo aktywny i może wiązać się z białkiem ULK1 związanym z autofagią oraz hamować jego aktywność, zapobiegając autofagii35,36. Jednak gdy komórki doświadczają stresu, takiego jak niedobór składników odżywczych czy niedotlenienie, aktywność mTOR zostaje zahamowana, ULK1 aktywowany jest i rozpoczynana jest autofagia. Autofagia może usuwać uszkodzone mitochondria i białka wewnątrz komórki, utrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Umiarkowana autofagia pomaga osteoblastrom radzić sobie z niekorzystnymi schorzeniami, takimi jak niedobór składników odżywczych czy stres oksydacyjny, chroniąc tym samym tkankę kostną 37,38,39. Niu40 wykazało, że formuła rozgrzewająca nerki i łagodząca ból może modulować szlak sygnalizacyjny AMPK/mTOR, zwiększać poziom autofagii, poprawiać mikrostrukturę kości oraz wspierać naprawę i regenerację tkanki kostnej.
Szlak sygnalizacyjny AMPK/mTOR
AMPK, wysoce konserwowana kinaza białkowa Ser/Thr, jest niezwykle wrażliwa na zmiany stanu energetycznego komórek. Gdy komórki napotykają niedobór energii, stosunek AMP/ATP wzrasta, co prowadzi do aktywacji AMPK. Aktywowany AMPK bezpośrednio inicjuje autofagię poprzez fosforylację białek związanych z autofagią, takich jak ULK1, zapewniając kluczowe wsparcie w usuwaniu uszkodzonych składników i utrzymaniu homeostazy komórkowej41,42. Ponadto AMPK pośrednio wzmacnia autofagię, hamując aktywność mTOR. Podczas autofagii nadmiar glikogenu, tłuszczu i białek w komórce jest uporządkowo rozkładany, aby dostarczać energię i składniki odżywcze dla funkcjonowania komórki, zapewniając komórkom możliwość utrzymania podstawowych funkcji fizjologicznych w niekorzystnych warunkach43,44.
W leczeniu osteoporozy aktywacja szlaku sygnalizacyjnego AMPK/mTOR wykazuje duży potencjał. Z jednej strony AMPK może precyzyjnie regulować metabolizm energii, zapewniając silny impuls do proliferacji i różnicowania osteoblastów oraz wspierając tworzenie nowych kości. Z drugiej strony, może umiejętnie regulować ekspresję osteopontyny, kluczowego białka w metabolizmie kości, przyspieszając powstawanie guzków mineralizacyjnych i przyczyniając się do zwiększenia gęstości kości oraz optymalizacji metabolizmu kości45,46. Na przykład badanie przeprowadzone przez Wei47wykazało, że kapsułki Zanggu Zhitong poprawiają gęstość kości i metabolizm kości poprzez modulację szlaku sygnalizacyjnego AMPK/mTOR, co może być związane z aktywacją AMPK i późniejszą regulacją szlaków sygnalizacji w dalszej fazie.
Ponadto aktywacja AMPK jest również bardzo skuteczna w zwalczaniu stresu oksydacyjnego. Może precyzyjnie regulować stan komórkowy redoks i znacząco wspierać ekspresję enzymów antyoksydacyjnych, takich jak SOD i CAT, zmniejszając tym samym produkcję ROS u źródła. ROS, jako "destrukcyjne cząsteczki" wewnątrz komórek, może powodować poważne uszkodzenia biologicznych makrocząsteczek, takich jak DNA, białka i lipidy, gdy nie jest kontrolowane, zaburzając tym samym normalne funkcje fizjologiczne komórek. Poprzez precyzyjne hamowanie generowania ROS, aktywacja AMPK buduje solidną obronę przeciwutleniającą osteocyty, skutecznie łagodząc uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym oraz utrzymując zdrowie oraz witalność tkanki kostnej. W porównaniu z innymi tradycyjnymi metodami leczenia, aktywacja szlaku sygnalizacyjnego AMPK/mTOR nie tylko reguluje metabolizm energii i wspiera tworzenie kości, ale także zwiększa odporność na stres antyoksydacyjny. Ten wielocelowy i kompleksowy mechanizm działania czyni go wyjątkowym w leczeniu osteoporozy, oferując bardziej obiecującą nową strategię leczenia klinicznego.
Szlak sygnalizacji PINK1/Parkin
W warunkach fizjologicznych PINK1, białko zewnętrznej błony mitochondrialnej, jest zazwyczaj przelokowane do mitochondriów i degradowane przez translokazę wewnętrznej błony mitochondrialnej. Jednak gdy funkcja mitochondriów jest upośledzona, a potencjał błony maleje, PINK1 nie może wejść do błony wewnętrznej i gromadzi się na zewnętrznej. W tym momencie PINK1 fosforyluje Parkinę, promując jej przemianę z cytosolu na powierzchnię mitochondrialną. Jako ligaza ubikwityna E3, Parkin bierze udział w ubikwitynacji mitochondriów, co pozwala na ich rozpoznawanie i degradację przez autofagosomy, oczyszczając uszkodzone mitochondria i utrzymując prawidłową funkcję mitochondriów w komórce 48,49,50.
Poprzez promowanie mitofagii, szlak sygnalizacyjny PINK1/Parkin może zmniejszyć produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) z uszkodzonych mitochondriów wewnątrz komórki. ROS nie tylko uszkadza biomakrocząsteczki wewnątrzkomórkowe, ale także indukuje apoptozę. Dlatego aktywacja szlaku sygnalizacyjnego PINK1/Parkin może obniżyć poziom stresu oksydacyjnego, chronić osteocyty przed uszkodzeniami oksydacyjnymi oraz utrzymywać żywotność i funkcjonowanie komórek51,52.
W leczeniu osteoporozy modulacja szlaku sygnalizacyjnego PINK1/Parkin pomaga przywrócić równowagę metabolizmu kości. Z jednej strony, usuwając uszkodzone mitochondria, utrzymuje zdrowie osteooblastów i zwiększa ich zdolność do tworzenia kości. Z drugiej strony, ograniczenie produkcji ROS może hamować aktywność osteoklastu i zmniejszać resorpcję kości. Xian i in. 53poinformowali, że Zuo Gui Wan i You Gui Wan regulują szlak sygnalizacyjny PINK1/Parkin, wpływają na poziom mitofagii, a tym samym modulują metabolizm kości, zwiększają gęstość kości, obniżają poziom osteokalcyn w surowicy i skutecznie poprawiają objawy osteoporozy po menopauzie. W porównaniu z tradycyjnymi metodami leczenia, ta strategia oparta na regulacji szlaków sygnalizacyjnych koncentruje się bardziej na przywróceniu równowagi metabolizmu kości na poziomie komórkowym i wykazuje unikalne korzyści.
Podsumowując, szlak sygnalizacji PI3K/AKT/mTOR głównie poprawia formowanie kości i zmniejsza ich resorpcję w leczeniu osteoporozy poprzez promowanie i różnicowanie osteoblastów, hamowanie apoptozy osteoblastów oraz regulację funkcji autofagii. Aktywacja tego szlaku może skutecznie poprawić funkcjonowanie osteoblastów i utrzymać masę kostną. Szlak sygnalizacyjny AMPK/mTOR reguluje autofagię poprzez wykrywanie zmian w stanie energetycznym komórek, co przyspiesza metabolizm kości i wywołuje efekt stresu antyoksydacyjnego, chroniąc osteocyty przed uszkodzeniami. Natomiast szlak sygnalizacyjny PINK1/Parkin koncentruje się bardziej na oczyszczaniu uszkodzonych mitochondriów poprzez mitofagię, redukcji stresu oksydacyjnego oraz utrzymaniu zdrowia i prawidłowej funkcji osteocytów w celu regulacji równowagi metabolizmu kości, dostarczając nowych celów i mechanizmów leczenia osteoporozy.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Podsumowując, autofagia odgrywa kluczową rolę w patogenezie i postępie osteoporozy. Zaburzenia autofagii nieuchronnie zaburzają równowagę metabolizmu kości, negatywnie wpływając na funkcję oraz liczbę osteoblastów i osteoklastu (Rysunek 1), co ostatecznie prowadzi do poważnych konsekwencji, takich jak utrata kości i uszkodzenia strukturalne.
W wyraźnym kontraście do interwencji jednocelowej tradycyjnej medycyny zachodniej, tradycyjna medycyna chiń...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy deklarują, że nie mają konkurujących ze sobą interesów finansowych ani relacji osobistych, które mogłyby wpłynąć na prace opisane w tym artykule.
Projekt Naukowo-Badawczy Prowincji Syczuan ds. Tradycyjnej Medycyny Chińskiej (GrantNr. 2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.