Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł badawczy

Badanie przyczynowych efektów przewlekłych cech metabolicznych na udar oraz pośrednią rolę depresji: dowody z losowych przypisań Mendelowskich

47 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

22 czerwca 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Ten protokół opisuje podejście do badania przyczynowych efektów przewlekłych cech metabolicznych na udar drobnych naczyń oraz ocenę pośredniczącej roli depresji za pomocą analizy randomizacji mendelowskiej.

Streszczenie

Przewlekłe cechy metaboliczne, takie jak wskaźnik masy ciała (WZ), otyłość i cukrzyca typu 2 (CZ-2) są znanymi czynnikami ryzyka chorób naczyń mózgowych. Depresja, często współistniejąca z zaburzeniami metabolicznymi, może wpływać na te powiązania. Przeprowadzono analizę randomizacji mendelowskiej (MR) z dwoma próbkami, aby zbadać przyczynowe wpływy genetycznie przewidzianego WZ, otyłości i CZ-2 na udar małego naczynia (UMN) i zaburzenie depresyjne (ZD). Dodatkowo oceniano związek między depresją a UMN oraz zastosowano dwustopniową analizę mediacji MR, aby zbadać, czy depresja pośrednicząco wpływa na powiązania między przewlekłymi cechami metabolicznymi a ryzykiem UMN. Wyższy WZ, otyłość i CZ-2 były istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem UMN (WZ: OR = 1,25, p = 1,27 × 10-3; Otyłość: OR = 1,09, p = 0,032; CZ-2: OR = 1,17, p = 1,14 × 10-7). Wszystkie trzy cechy również zwiększały ryzyko ZD (WZ: OR = 1,20, p = 3,31 × 10-10; Otyłość: OR = 1,06, p = 0,006; CZ-2: OR = 1,03, p = 0,035). Z kolei ZD zwiększało ryzyko UMN (OR = 1,11, p = 0,035). Analizy mediacyjne wskazały, że depresja wykazuje potencjalny częściowy efekt mediacyjny w powiązaniu WZ-UMN (efekt pośredni = 0,019, p = 0,046), podczas gdy mediacja poprzez otyłość lub CZ-2 była nieistotna statystycznie. Wyniki te podkreślają znaczenie uwzględniania współistniejącej depresji u osób z zaburzeniami metabolicznymi w celu zmniejszenia ryzyka chorób naczyń mózgowych.

Wprowadzenie

Udar jest jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności na świecie, z szacowaną liczbą 12 milionów nowych przypadków rocznie i ponad 100 milionów ludzi żyjących z jego długoterminowymi konsekwencjami1,2. Wraz ze starzeniem się populacji globalnej i rosnącą częstością chorób związanych z trybem życia, obciążenie związane z udarem spodziewa się wzrostu, prowadząc do znacznych skutków dla zdrowia i społeczno-ekonomicznych1,2. Oprócz dobrze ustanowionych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, palenie i otyłość, nowe dowody sugerują, że zaburzenia psychiczne, szczególnie zaburzenie depresyjne (MDD), mogą również przyczyniać się do ryzyka udaru3,4,5. Jednak skomplikowana współpraca między chorobami metabolicznymi, depresją i udarem pozostaje słabo zrozumiana.

Randomizacja mendelowska (MR) wykorzystuje warianty genetyczne jako zmienne instrumentalne (IV) w celu zmniejszenia efektu zamieszania i odwrócenia przyczynowości, zapewniając tym samym bardziej solidne ramy dla wniosków przyczynowych w porównaniu z konwencjonalnymi badaniami obserwacyjnymi6. W przeciwieństwie do projektów obserwacyjnych, które są podatne na pozostałe zamieszczenie, błędy pomiaru i odwróconą przyczynowość, MR wykorzystuje losowe przypisanie wariantów genetycznych w momencie poczęcia, aby przybliżyć naturalny eksperyment. Ponadto, w porównaniu z innymi podejściami do wniosków przyczynowych, takimi jak modele mediacji oparte na regresji, MR oferuje większą odporność na niezmierowane zamieszanie, szczególnie podczas badania złożonych, wzajemnie powiązanych cech. Duże skala badań skojarzeń genomowych (GWAS) umożliwiła zastosowanie MR dwupróbkowego do badania przyczynowych łączy między złożonymi cechami i chorobami na poziomie genetycznym. Wcześniejsze badania MR wykazały przyczynowe efekty chorób metabolicznych – takich jak wskaźnik masy ciała (BMI), otyłość i cukrzyca typu 2 (T2D) – na udar7,8,9. Podobnie, dowody genetyczne potwierdzają dwukierunkową relację między depresją i udarem10. Jednakże, czy depresja pośredniczy w wpływie chorób metabolicznych na udar, nie zostało jeszcze systematycznie ocenione.

Kilka potencjalnych biologicznych mechanizmów wspiera rolę pośredniczącą depresji. Przewlekłe zaburzenia metaboliczne są znane z promowania ogólnoustrojowego zapalenia, dysfunkcji śródbłonka i dysregulacji osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy, co może zwiększać podatność na depresję11. Z kolei depresja wiąże się z czynnikami ryzyka behawioralnego (np. palenie, brak aktywności fizycznej, niezdrowe odżywianie), nierównowagą układu autonomicznego, nadczynności płytek krwi i zwiększoną sekrecją kortyzolu, co wszystko może podnieść ryzyko udaru12,13. Badania obserwacyjne próbowały zająć się tymi ścieżkami, ale wyniki pozostają niejednoznaczne ze względu na zamieszanie, krótki okres obserwacji i błędy pomiaru14. W konsekwencji, przyczynowa natura ścieżki choroby metabolicznej-depresja-udar pozostaje niejasna. Chociaż MR może wzmocnić wnioski przyczynowe, nie może w pełni wyjaśnić szczegółowych mechanizmów biologicznych ani bezpośrednio informować o interwencjach klinicznych, a jego ważność zależy od kluczowych założeń, takich jak brak poziomej pleiotropii.

W niniejszym badaniu dwie hipotezy zostały zbadane przy użyciu analiz uniwariantowych, multiwariantowych i dwuetapowych MR dwupróbkowych. Po pierwsze, przyczynowe stosunki między cechami metabolicznymi (BMI, otyłość i T2D) a ryzykiem małego udar mózgu (SVS) zostały zbadane. Po drugie, potencjalna rola pośrednicząca depresji w tych stosunkach została oceniona, a proporcja pośrednictwa została zmierzona. Ta rama analityczna jest szczególnie odpowiednia do rozdzielania efektów mediacji wśród skorelowanych cech metabolicznych i psychiatrycznych, ponieważ rozkłada całkowite efekty na bezpośrednie i pośrednie komponenty, minimalizując jednocześnie zamieszanie. Wykorzystując duże skalę danych z podsumowania GWAS, to badanie dostarcza nowych dowodów genetycznych w celu wyjaśnienia interakcji między zaburzeniami metabolicznymi, depresją i SVS. Te wyniki mogą pomóc w identyfikacji biologicznych ścieżek leżących u podstaw ryzyka udaru i informować zintegrowane strategie zapobiegania, skierowane zarówno na zdrowie metaboliczne jak i psychiczne.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Przeprowadzono analizy uniwariantowe, multiwariantowe i dwuetapowe z dwoma próbami MR, aby zbadać, czy genetycznie przewidywane przewlekłe choroby metaboliczne były przyczynowo związane z ryzykiem SVS i ocenić udział pośredniczenia przez MDD. Schemat przepływu analiz MR w niniejszym badaniu przedstawiono na Rysunku 1. Szczegółowe charakterystyki wszystkich zestawów danych GWAS wykorzystanych w niniejszym badaniu zostały podsumowane w Tabeli uzupełniającej 1. Statystyki podsumowujące GWAS uzyskano z publicznie dostępnej bazy danych (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) za pomocą platformy oprogramowania do analizy randomizacji mendelijskiej (patrz Tabela materiałów) poprzez funkcje extract_instruments() i extract_outcome_data(). Ekspozycje obejmowały BMI15 (ebi-a-GCST90013974), otyłość16 (ieu-a-90) i cukrzycę typu 2 (T2D; ebi-a-GCST006867). Mediatorem było zaburzenie depresyjne w formie ciężkiej (MDD; ieu-a-1188)18, a wynikiem SVS (ebi-a-GCST006909). Wszystkie zestawy danych GWAS obejmowały osoby o głównie europejskiej pochodzeniu, aby zminimalizować stronniczość związaną z stratyfikacją populacji.

Dane GWAS cech przewlekłych metabolicznych

Przewlekłe choroby metaboliczne badano jako ekspozycje, w tym BMI, otyłość i cukrzyca typu 2. Statystyki podsumowujące GWAS dla BMI15 (ebi-a-GCST90013974) i otyłości16 (ieu-a-90) uzyskano z konsorcjum MRC-IEU i GIANT (pochodzenie europejskie, do 407 609 osób w przypadku BMI i 32 858 przypadków/65 839 kontroli w przypadku otyłości). Dane dotyczące cukrzycy typu 217 (ebi-a-GCST006867) pochodzą z konsorcjum DIAGRAM (pochodzenie europejskie, 62 892 przypadki/596 424 kontroli). Te zestawy danych GWAS są publicznie dostępne i oparte głównie na UK Biobank i innych dużych kohortach.

Dane GWAS na depresję

W przypadku wyników dotyczących depresji zastosowano najnowsze statystyki podsumowujące GWAS z Konsorcjum Genomiki Psychiatrycznej (PGC) (ieu-a-1188)18, w tym 59 851 przypadków i 113 154 kontroli pochodzenia europejskiego. Rozpoznanie MDD w uwzględnionych kohortach opierała się na strukturalnych wywiadach klinicznych lub zweryfikowanych samoopisach zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-III/IV lub ICD-9/10. Osoby z historią zaburzeń dwubiegunowych lub schizofrenii zostały wykluczone.

Dane GWAS na SVS

Statystyki podsumowujące dotyczące udaru uzyskanych z konsorcjum MRC-IEU (ebi-a-GCST006909)19, które obejmowały do 5 386 przypadków i 192 662 kontroli o głównie europejskim pochodzeniu. SVS określono na podstawie diagnozy lekarza i/lub dokumentacji klinicznej. Zestaw danych ten był szeroko stosowany w badaniach MR dotyczących czynników ryzyka naczyniowego i jest publicznie dostępny.

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy przeprowadzono w R (wersja 4.1.2) za pomocą platformy oprogramowania do analizy randomizacji mendelijskiej (patrz Tabela materiałów). MR z dwoma próbami przeprowadzono za pomocą polimorfizmów jednonukleotydowych (SNP) jako zmiennych instrumentalnych (IV), które muszą spełniać trzy podstawowe założenia: istotność (skorelowane z ekspozycją), niezależność (nieskorelowane z czynnikami mylącymi) i ograniczenie wyłączające (wpływające na wynik tylko poprzez ekspozycję)20,21,22. SNP wybierano na podstawie znaczenia w całym genomie (p < 5 × 10-5), usuwania disequilibrium wiązań (r2 < 0.001 w oknie 10 000 kB) i statystyk F >10, aby uniknąć słabego efektu instrumentu20,22. Grupowanie LD przeprowadzono za pomocą europejskiego panelu referencyjnego z projektu 1000 Genomes23. Podczas ekstrakcji danych i harmonizacji wykluczono SNP palindromiczne i niejednoznaczne. Podczas ekstrakcji danych wynikowych za pomocą funkcji extract_outcome_data(), SNP palindromiczne początkowo były zachowywane przy użyciu standardowych funkcji ekstrakcji, a informacje o częstości alleli używano do wnioskowania o wyrównaniu nić w miarę możliwości. SNP o częstości alleli małej (MAF) poniżej ustalonego progu (np. MAF < 0.3) były zachowywane, ponieważ orientację nić można było wiarygodnie wywnioskować, podczas gdy te o pośrednich częstościach alleli były uważane za niejednoznaczne. Podczas etapu harmonizacji za pomocą funkcji harmonise_data(), SNP palindromiczne o niejedno

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Przyczynowe wpływy przewlekłych cech metabolicznych na SVS

W jednowarstwowych analizach MR, genetycznie przewidziane wyższe BMI, otyłość i cukrzyca typu 2 były wszystkie pozytywnie związane ze zwiększonym ryzykiem SVS. Korelacje były spójne w analizie wrażliwości, bez dowodów na znaczącą poziomą pleotropię według testu przechwytującego MR-Egger. Genetycznie przewidziane wyższe BMI było znacząco związane ze zwiększonym ryzykiem SVS, pokazując o 25,0% wyższe szanse (OR = 1,250, ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

W niniejszym badaniu MR systematycznie zbadano przyczynowe powiązania między głównymi przewlekłymi cechami metabolicznymi (BMI, otyłość i cukrzyca typu 2), depresją i SVS. Badanie podkreśla trzy kluczowe odkrycia. Po pierwsze, genetycznie przewidywana wyższa wartość BMI, otyłość i cukrzyca typu 2 były przyczynowo związane ze zwiększonym ryzykiem SVS. Po drugie, te cechy metaboliczne były również związane ze zwiększonym ryzykiem depresji, podczas gdy sama depresja wykazywała przyczynowy związek z SVS. Po trzecie, analizy ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

Praca ta była wspierana przez Program Nauki i Technologii Jiaxing (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) oraz Program Medycyny i Nauki o Zdrowiu i Technologii Zhejiang (2024KY1689).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Oprogramowanie R (wersja 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/Środowisko do komputerowych obliczeń statystycznych
Pakiet TwoSampleMR (wersja 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlOprogramowanie do analizy randomizacji mendelowskiej

Bibliografia

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

udar ma ych naczywielka depresjacukrzyca typu 2wska nik masy cia aryzyko oty o cimediacja depresjichoroba naczyniowo m zgowa
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.