Robotycznie dostarczana spersonalizowana terapia stymulacją magnetyczną przezczaszki w leczeniu depresji opornej na leczenie

Podsumowanie

Protokół ten opisuje sposób pracy wykonywanej przez robotycznie sterowaną terapię magnetyczną stymulacji przezczaszkowej w leczeniu depresji opornej na leczenie. Kliniczne wdrożenie z wykorzystaniem tego protokołu jest wykonalne, a wyniki otwartej etykiety potwierdzają skuteczność tego podejścia w realnych warunkach.

Streszczenie

Poprawę efektów terapii magnetycznej stymulacji przezczaszkowej (TMS) w leczeniu depresji opornej na leczenie można osiągnąć poprzez spersonalizowanie celowania w grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC) oraz precyzyjne podawanie dawki. Niedawno przedstawiliśmy wstępne wyniki kliniczne badania otwartego z wykorzystaniem robotycznie dostarczanej funkcjonalnej rezonansu magnetycznego (fMRI), spersonalizowanej terapii TMS w leczeniu depresji opornej na leczenie. Tutaj opisujemy protokół stosowany w klinicznym zastosowaniu spersonalizowanego TMS w leczeniu depresji opornej na leczenie. Protokół ten jest klinicznie wdrażany od listopada 2021 roku. Pacjenci z depresją oporną na leczenie są oceniani i wyrażani są na terapię TMS. Pacjenci uprawniejący poddają się anatomicznemu i 15-minutowemu rezonansu magnetycznemu z otwartymi oczami w stanie spoczynku. Dane anatomiczne i funkcjonalne są przesyłane na platformę opartą na chmurze, aby obliczyć optymalny cel TMS w lewo-bocznej korze przedczołowej lewej strony grzbietowej (DLPFC) za pomocą ustalonego podejścia. Wyjście tego procesu przetwarzania identyfikuje skupiska mózgowe charakteryzujące się najsilniejszą antykorelacją między sygnałami fMRI w korze obręczy podgenualnej (SGC) a DLPFC. Cel TMS jest doprecyzowany na podstawie indywidualnej anatomii (np. położenia zakręcenia) oraz wielkości celowanego klastra korowego. Punkt wejścia do skóry głowy dla celu jest obliczany za pomocą oprogramowania neuronawigacyjnego. Neuronawigacja służy do prowadzenia cewki TMS zamontowanej na ramieniu robota, umożliwiając precyzyjną i stałą stymulację podczas i między sesjami. Pacjenci codziennie wykonują sesje TMS trwające 4-6 tygodni z wykorzystaniem przerywanej stymulacji theta-burst przy 120% spoczynkowym progu ruchowym. Reakcja na objawy ocenia się 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Protokół ten demonstruje zasoby i przepływ pracy potrzebny do spersonalizowanego TMS sterowanego fMRI w leczeniu depresji opornej na leczenie.

Wprowadzenie

TMS to biologiczna terapia wskazana w leczeniu depresji opozwalnej na leczenie. Od pierwszego badania klinicznego w 2007 roku pojawiły się różne iteracje protokołów TMS, w tym stosowanie różnych cewek, przebiegów fal stymulacji, liczby impulsów stymulacyjnych na sesję, liczby i częstotliwości sesji na terapię, intensywności stymulacji oraz metod celowania w mózg. Takie iteracje terapeutyczne przyczyniają się do różnicy między wskaźnikami odpowiedzi a remisji w wczesnych^{badaniach klinicznych TMS} 2,3,4,5. Kolejnym czynnikiem, który może tłumaczyć tę różnicę, specyficzną dla metod celowania w mózg, jest dokładność i precyzja celowania. Konwencjonalne celowanie TMS opiera się na heurystykach opartych na skórze głowy, ale nowsze dowody sugerują, że efekt leczenia może być powiązany z funkcjonalną łącznością w stanie spoczynku (RSFC) między miejscem stymulacji kory przedczołowej grzbietowo-bocznej (DLPFC) a korą obręczy podgenualnej (SGC). Hipoteza ta została po raz pierwszy zaproponowana w latach 2012/136, a następnie pojawiła się koncepcja^{, że} optymalne cele oparte na łączności mogą różnić się u poszczególnych osób⁷. W 2021 roku nasz zespół opracował metodologię obliczeniową, która umożliwiła wyznaczanie powtarzalnych celów opartych na łączności z precyzją^{milimetrową 8}. Nasze retrospektywne badania z 2021 roku po raz pierwszy wykazały, że bliższa bliskość optymalnych celów opartych na łączności wiąże się z lepszymi wynikami leczenia⁹; odkrycie to zostało później powtórzone¹⁰. Niedawno opublikowaliśmy pierwsze prospektywne badanie otwarte, które wykazało lepsze wyniki kliniczne z indywidualnym celowaniem u pacjentów z depresją¹¹, szczególnie u tych z niewielką liczbą chorób współistniejących. Co istotne, jedyną różnicą w tym badaniu w porównaniu do konwencjonalnej terapii TMS było zastosowanie spersonalizowanego celowania opartego na łączności, które realizowano za pomocą ramienia robota. Inne protokoły TMS^12,13 mogą również częściowo czerpać swoją skuteczność kliniczną z powiązanych metodologii celowania.

W tym badaniu protokołu przedstawimy kliniczne, neuroobrazowe i programowe procesy niezbędne do odtworzenia robotycznie dostarczanej, fMRI kierowanej spersonalizowanej terapii TMS w leczeniu depresji w środowiskach klinicznych i badawczych. Skomentujemy jego rzeczywiste efekty i wykonalność wdrożenia na podstawie własnych doświadczeń z wykorzystaniem tego protokołu. Na koniec opiszemy, jak protokół ten może wspierać inne iteracje terapeutyczne, takie jak te mające na celu dostosowanie dawki i tempa podawania, oraz jego potencjalne korzyści dla wskazań leczenia wykraczających poza depresję.

Protokół

Procedury badawcze zostały zatwierdzone przez lokalny Komitet Etyki Badań Ludzkich (Uniting Care, Brisbane, Australia), a uczestnicy wyrazili zgodę. Oprogramowanie opisane w tym protokole uzyskało zatwierdzenie autoryzowanego lekarza przepisującego od Therapeutic Goods Administration. Przetwarzanie danych neuroobrazowych było realizowane w usługach obliczeniowej w chmurze (patrz Tabela materiałów) zgodnie z krajowymi standardami prywatności danych. Protokół ten jest stosowany od listopada 2021 roku.

1. Ocena przedterapiowa i neuroobrazowanie

1. Identyfikacja pacjentów z implantami lub urządzeniami metalicznymi, klaustrofobią oraz ciążą, ponieważ te cechy kliniczne stanowią kryteria wykluczenia bezpieczeństwa z MRI i mogą wpływać na jakość obrazu (np. artefakt metalowy, artefakt ruchowy).
2. Pełne nasilenie objawów przed leczeniem za pomocą Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), ¹⁴ Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), ¹⁵ oraz Hospital Anxiety Depression Scale (HADS). ¹⁶ Przypisać pacjentów do podgrup według diagnozy MDD bez współwystępów psychiatrycznych (Grupa 1, akceptowalna RCT), MDD z współwystępowaniem psychiatrycznym (Grupa 2, naturalistyczna), MDD z chorobami współwystępującymi neurologicznymi (Grupa 3) oraz depresją afektywną dwubiegunową (również Grupa 3), podobnie jak klasyfikacja prognostyczna opisana w Sforzini i ^in.17.
3. Skanuj pacjentów w centrum obrazowania, które posiada licencję programową do obrazowania zależnego od poziomu tlenu we krwi (BOLD). Pobierz obrazy ważone T1, 15-minutową sekwencję stanu spoczynkowego z otwartymi oczami oraz dwie odwrócone fazowo mapy pola z echem spinowym w MRI o natężeniu pola o sile 3 Tesli (3T) z cewką 64 kanałów (patrz Tabela materiałów).
   UWAGA: Można używać aparatów MRI 3T dowolnego większego producenta. Pełne pozyskanie protokołu neuroobrazowania opisane jest w Pliku Uzupełniającym 1.

2. Neuroobrazowanie wstępne i analiza funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku

1. Użyj oprogramowania dcm2niix (patrz Tabela materiałów) do konwersji plików MRI DICOM pacjenta na format NIFTI, który również wygeneruje zgodne z BIDS struktury plików JSON i folderów (Generowanie organizacji JSON zgodnej z BIDS opisano w Li i ^in.18).
2. Uruchom argumenty wiersza poleceń w fMRIprep (patrz Tabela Materiałów), aby rozpocząć przepływ pracy wstępnego przetwarzania (operacja fMRIprep opisana jest w Estebanie i ^in.19 , a pełne kroki wstępnego przetwarzania opisane w Pliku Uzupełniającym 2).
   UWAGA: Wstępne przetwarzanie odbywa się w obliczeniach w chmurze, ale może być również stosowany klaster o wysokiej wydajności.
3. Rozpocznij analizę RSFC od wygenerowania szeregów czasowych SGC za pomocą SGC seedmap, która jest wzorem wyprowadzonym z 2000 skanów pozyskanych w ramach Human Connectome Project²⁰. Należy to zrobić, mnożąc mapę nasion SGC przez dane fMRI w stanie spoczynku pacjenta, aby uzyskać szeregi czasowe SGC (kroki analizy RSFC opisane są w Cash i ^in.3).
4. Oblicz korelację między szeregiem czasowym każdego woksela w DLPFC a szeregiem czasowym SGC. Zastosuj próg od górnych -0,001% do górnych -0,2% do DLPFC, aby zidentyfikować i zachować tylko woksele klasteryzujące, gdzie szeregi czasowe są najbardziej antyskorelowane z SGC. Oblicz woksel miejsca docelowego w współrzędnych x, y, z w środku ciężkości (czyli miejscu maksymalnej antykorelacji) największego klastra DLPFC (kroki celowania DLPFC opisane w Cash i ^in.3).
5. Zidentyfikuj standardowe współrzędne mózgu umieszczone w lewym antyskorelowanym klastrze ciała DLPFC w formacie x, y, z. Pobierz standardową mapę funkcjonalnej łączności DFLPC-SGC w przestrzeni, opracowaną w formacie NIFTI. Zidentyfikuj standardową współrzędną przestrzenną mózgu (x = -36, y = -26, z = 66) odpowiadającą prawemu odwodzicielowi policys brevis motoryczną (M1), aby przybliżyć cel do testu spoczynkowego progu ruchowego (RMT).
6. Zdeformuj współrzędne DLPFC i M1 oraz mapowanie funkcjonalnej łączności DLPFC-SGC z przestrzeni standardowej (MNI152NLin6Asym) do przestrzeni natywnej pacjenta, używając transformacji generowanych przez początkowy potok wstępnego przetwarzania opisany w kroku 2.2. (Zobacz Plik Uzupełniający 2 , aby uzyskać instrukcje dotyczące przekształcenia do przestrzeni natywnej).
7. Dostarcz psychiatrowi wykonującemu TMS celujące w natywne współrzędne mózgu dla DLPFC i M1 (w formacie x, y, z z orientacją RAS) oraz mapę funkcjonalnej łączności DLPFC-SGC.

3. Przygotowanie neuronawigacji

1. Korzystając z paska menu w oprogramowaniu neuronawigacyjnym (patrz Tabela materiałów), kliknij Plikuj > Nową Sesję , aby przejść do miejsca przechowywania natywnych obrazów T1w pacjenta. Utwórz folder sesji i wybierz DICOM (.dcm) lub nifti (.nii), w zależności od formatu przechowywania obrazów T1w.
   UWAGA: Można używać dowolnego oprogramowania neuronawigacyjnego, ale należy zapewnić kompatybilność z innym sprzętem używanym w procesie TMS, odwołując się do instrukcji użytkownika.
2. Dostosuj progi powierzchni skóry głowy i mózgu oraz zdefiniuj anatomiczne punkty orientacyjne na obrazie T1w, korzystając z poniższych opcji programowych w pasku menu.
   1. Dostosuj próg powierzchni skóry głowy, aby nadmuchać lub opuścić, korzystając z opcji Adjust Scalp Threshold. Zadbaj o minimalizację przestrzeni zewnątrzoponowej lub nadmiernego napompowania skóry głowy na podstawie definicji powierzchni głowy.
   2. Zdefiniuj powierzchnię mózgu, segmentując tkanki mózgowe (np. istotę białą i szarą) od tkanek niebędących mózgiem (np. twarda opona i czaszka), korzystając z opcji segmentacji mózgu. Wykonaj to, wybierając duży trakt istoty białej i klikając przycisk Oczy, aby oprogramowanie mogło określić względne wartości kontrastu tkanek mózgowych i niemózgowych. Sprawdź, czy zdefiniowana powierzchnia mózgu odpowiednio pokrywa się z powierzchnią istoty szarej.
   3. Wstępnie zdefiniuj punkty orientacyjne anatomiczne, korzystając z opcji Rejestracja Pacjenta. Oznacz nos, prawy tragus i lewy tragus na obrazie T1w pacjenta z przestrzeni rodzimej, przygotowując się do współrejestracji z rzeczywistymi punktami orientacyjnymi na skórze głowy opisanymi w kroku 4.3.
3. Wprowadź cel DLPFC w przestrzeni natywnej oraz M1 jako współrzędne x, y, z w orientacji RAS, korzystając z opcji planowania znajdującej się w pasku menu.
4. Przesuń cel DLPFC do najbliższego gyrusa, jeśli znajduje się w obrębie bruzdy. Sprawdź, czy nowa współrzędna mózgowa utworzona przez przesunięcie nadal znajduje się w wybranym klastrze antyskorelowanym, sprawdzając to w oprogramowaniu do wizualizacji MRI. Zrób to, nakładając natywną mapę funkcjonalnej łączności DLPFC-SGC na obraz T1w w przestrzeni natywnej pacjenta i wpisując współrzędne przesuniętego celu mózgowego.
   UWAGA: Można używać dowolnego oprogramowania do wizualizacji MRI.
5. Przesuń współrzędną M1 do wiru przedcentralnego, jeśli to konieczne.
6. Oblicz prostopadłe punkty wejścia cewki TMS na skórze głowy dla współrzędnych DLPFC i M1. Upewnij się, że kąt podejścia cewki TMS względem lewej strony głowicy jest zaprogramowany tak, aby był pod kątem 45° podczas obliczania punktu wejścia.
7. Nałóż siatkę wejścia/celu 6 na 4 (czyli siatkę M1) rozmieszczoną w odstępach 5 na 5 mm w opcji wejścia/celu w obszarze sterowania, aby stworzyć dodatkowe cele do testów progu spoczynkowego silnika (RMT).

4. Przygotowanie przepływu pracy z ramieniem robotycznym

1. Usiądź pacjenta na zmotoryzowanym fotelu terapeutycznym z podpórką pod szyję. Upewnij się, że pacjent jest położony wygodnie, nogi uniesione w wygodnej pozycji, a podpierka szyi odpowiednio podtrzymuje głowę i szyję.
   UWAGA: Zaleca się posiadanie fotela, które obsługuje wiele osi ruchu, aby osiągnąć idealne ustawienie głowy względem umiejscowienia cewki.
2. Przymocuj wskaźnik referencyjny pacjenta (marker fiducial zawierający kule odbijające) za pomocą opaski lub taśmy dwustronnej na prawym czole pacjenta. Ustaw głowę pacjenta za pomocą krzesła zmotoryzowanego tak, aby znajdowała się w polu widzenia kamery neuronawigacyjnej.
   UWAGA: Można używać dowolnej kamery neuronawigacyjnej, ale należy zapewnić kompatybilność z innym oprogramowaniem/sprzętem używanym w procesie TMS, odwołując się do instrukcji obsługi.
3. Wróć do opcji rejestracji pacjenta w pasku menu, aby współrejestrować anatomiczne punkty orientacyjne pacjenta i powierzchnię skóry głowy z wcześniej zdefiniowanymi punktami orientacyjnymi i powierzchnią skóry na obrazie T1w. Dotknij wskaźnikiem (ręcznym markerem fiducial zawierającym kule odbijające) do rzeczywistych punktów orientacyjnych na skórze głowy pacjenta, a następnie zdobądź je, naciskając zielony przycisk na przełączniku nogi/ręki.
4. Dotknij wskaźnika skóry głowy i delikatnie przesuń nim po skórze pacjenta, aby uzyskać trzysta punktów orientacyjnych na skórze głowy, jednocześnie naciskając zielony przycisk na przełączniku stopy/ręki.
   UWAGA: Jeśli tracker referencyjny pacjenta zostanie przesunuty podczas sesji w dowolnym momencie po współrejestracji, należy powtórzyć kroki 4.3 i 4.4.
5. Sprawdź dokładność przestrzennego wyrównania rzeczywistych i wcześniej zdefiniowanych punktów anatomicznych oraz powierzchni skóry głowy na końcu procedury rejestracji pacjenta, która jest podawana w milimetrach odchylenia średniego kwadratu (RMS). Upewnij się, że wartości RMS są mniejsze niż 3 mm; w przeciwnym razie powtarzaj kroki 4.3 i/lub 4.4, aż osiągniesz ten cel.
6. Przesuń pacjenta na zmotoryzowanym fotelu tak, aby lokalizator referencyjny pacjenta znajdował się w idealnej odległości i pod kątem dla pola widzenia kamery neuronawigacyjnej. Upewnij się, że pole widzenia kamery neuronawigacyjnej może również zobaczyć jeden z punktów odniesienia cobota (patrz Tabela Materiałów) (stałe znaczniki fiducialne zawierające kule odbijające, umieszczone po lewej i prawej stronie cobota). Sprawdź pole wizualne, wybierając opcję System Śledzenia Kontroli w pasku menu.
7. Włącz tryb ręczny w opcji cobot w obszarze sterowania, aby ręcznie przesunąć ramię robotyczne zamontowane na cewce (patrz Tabela materiałów) do miejsca pracy (oznaczone zielonym światłem na uchwycie narzędzia, który trzyma cewkę i zieloną kopułą, wizualizowanym w oprogramowaniu neuronawigacji). Kliknij przycisk Przejdź do pozycji Parkowej w panelu opcji cobota w obszarze sterowania oprogramowania neuronawigacyjnego, aby przesunąć cewkę do pozycji neutralnej.
8. Ręcznie ustawić cobot lub ustawić zmotoryzowane krzesło tak, aby cewka znajdowała się bezpośrednio nad głową pacjenta, z kilkucentymetrowym odstępem.
9. Skalibruj funkcję czujnika siły cewki, umieszczoną w opcji cobot w obszarze sterowania oprogramowania neuronawigacyjnego, co wywoła wyskakujące okno czujnika z czterema lampkami ciśnienia. Połóż palec na cewce i stopniowo zwiększaj, a następnie zmniejszaj nacisk palca na cewkę, tak aby wszystkie cztery kontrolki ciśnienia włączały się i wyłączały w kolejności.

5. Testowanie progu motorycznego spoczynku

1. Wykonaj test RMT podczas pierwszej sesji TMS. Umieść trzy elektrody elektromiografowe, które są podłączone do monitora MEP umieszczonego z tyłu urządzenia TMS (patrz Tabela materiałów), wzdłuż brzusznej długości prawego odwoźnika pollicis brevis. Wybierz protokół MEP na komputerze TMS, ustaw czułość na 200uV/div, wybierz opcję Przywołania , a następnie wybierz opcję Timing , aby wywołać interfejs MEP.
2. Instruuj ramię robotyczne zamontowane na cewkach, aby przesunęło się do pierwszego z celów M1 w siatce. Zrób to, wchodząc do obszaru kontrolnego, wybierając cel M1 w panelu opcji wejścia/celu, a następnie wybierając przycisk Ustawienie cewek w panelu opcji cobot, aby ustawić cewkę na skórze głowy pacjenta.
3. Wybierz opcję stymulatora w obszarze sterowania oprogramowania neuronawigacyjnego i ustaw początkową intensywność stymulacji na 40% w opcji amplitudy. Kliknij przycisk Pojedynczego Impulsu , aby wysłać impuls, przesuwający się sekwencyjnie do każdego z celów w siatce M1. Upewnij się, że dłoń i ramię pacjenta są w stanie spoczynku podczas testów RMT.
4. Zwiększ intensywność stymulacji, jeśli jest to konieczne, aby zaobserwować MEP (>50 mV na EMG) lub zgięcie kciuka. Obserwuj najsilniejszy wywołany MEP (widoczny na ekranie maszyny TMS oraz na panelu markerów stymulacji w oprogramowaniu neuronawigacyjnym) oraz największą amplitudę prawego kciuka/palców/zgięcia nadgarstka (wizualnie obserwowany przez psychiatrę), wskazując optymalny cel M1 do testów RMT.
5. Wybierz optymalny cel M1 w panelu Wejścia/Celu, a następnie kliknij przycisk Ustawienie cewek w panelu opcji cobot, aby ustawić cewkę na skórze głowy pacjenta. Zwiększ lub zmniejsz intensywność stymulacji pojedynczych impulsów w tym celu w określonych odstępach, aż uda się określić RMT. Określ RMT, ustalając minimalną intensywność stymulacji potrzebną do wywołania 5 z 10 ruchów o minimalnym progu MEP (>50 mV w EMG).

6. Dostarczanie stymulacji spersonalizowanemu celu DLPFC

1. Instruuj pacjenta, aby zamknął oczy, się rozluźnił i starał się nie skupiać na żadnych myślach, ponieważ zapewnia to, że stany mózgu (i optymalne współrzędne TMS) są podobne na sesjach fMRI i TMS^21,22.
2. Poleć ramieniu robotycznemu zamontowanemu na cewce przesunięcie się do celu DLPFC. Zrób to, wchodząc do obszaru kontrolnego, wybierając cel DLPFC w panelu opcji wejścia/celu, a następnie wybierając przycisk Coil Alignment w panelu opcji cobot, aby ustawić cewkę na skórze głowy pacjenta.
3. Przejdź do opcji menu na urządzeniu TMS i wybierz protokół Programmed 3-minutowy przerywany Theta Burst Stimulation (iTBS). Wybierz przycisk Przywołania , a następnie przycisk Timing , aby przygotować maszynę TMS do dostarczania protokołu iTBS o 3-minutowym tempie.
4. Wybierz opcję Stymulator w obszarze sterowania. Ustaw intensywność stymulacji na 80% RMT podczas pierwszej sesji, 100% RMT na drugiej sesji i 120% RMT przy każdej kolejnej sesji. Kliknij przycisk Start/Stop Trains w opcji stymulatora, aby dostarczyć pełny ciąg powtarzalnych impulsów TMS.
5. Codziennie wykonuj stymulację lewą stroną DLPFC przez maksymalnie 20-30 sesji w dni powszednie (czyli przez 4-6 tygodni).

7. Ocena po leczeniu

1. Oceniaj reakcję pacjenta na leczenie do 2 tygodni po zakończeniu ostatniej sesji TMS. Wypełnij te same skale standaryzowane dla klinicystów i pacjentów od kroku 1.2.
2. Zdefiniuj odpowiedź na leczenie jako równą lub większą niż 50% redukcji objawów w porównaniu do wyników MADRS i HAM-A przed leczeniem. Zdefiniuj reakcję remisyjną jako wyniki MADRS ≤ 10, a wyniki HAM-A ≤ 7 podczas oceny po leczeniu¹.
3. Przeglądaj wyniki HADS przed leczeniem, podczas TMS (co tydzień) oraz po leczeniu, aby ocenić trend reakcji objawów w różnych fazach leczenia.

Wyniki

Niedawno opublikowaliśmy wyniki badania otwartego z wykorzystaniem tego protokołu, jak podano w Hearne i ^in.11. Badanie wykazało ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 52% oraz wskaźnik remisji 33% (N = 61; Rysunek 1). Wyniki te były numerycznie lepsze niż niedawne badanie otwarte (31% wskaźnik odpowiedzi, 23% wskaźnik remisji)²³ oraz niedawna metaanaliza wyników badań klinicznych (45% wskaźnik odpowiedzi, 22% wskaźnik remisji)²⁴, gdzie zastosowano standardowe metody celowania i standaryzowane skale oceniane przez klinicystów. Podgrupy a priori (patrz Krok 1.2) wykazują różne profile reakcji i wskaźników remisji (Rysunek 1A,B), co wskazuje, że współistniejąca choroba i depresja afektywna dwubiegunowa wiążą się z niższą odpowiedzialnością na leczenie. Przed leczeniem średnia łączność funkcjonalna grupy (N=61) SGC-DLPFC wynosiła -0,25. Korzystając z podgrupy pacjentów, którzy wykonali fMRI przed i po TMS (n = 28), wyniki pokazują również specyficzne zmniejszenie antyskorelowanego RSFC (ujemne RSFC zbliżające się do zera) między lewym DLPFC a prawym SGC (Rysunek 2B, dwustronny test parowy t: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Na koniec oceniliśmy możliwe zmiany w regionalnej aktywności mózgu, wykorzystując ułamkową amplitudę fluktuacji niskiej częstotliwości (fALFF) w SGC. Średnia fALFF grupy w SGC spadła z okresu przed leczeniem (0,19) do poleczenia (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, bez korekcji). To zmniejszenie ma słabą korelację ze zmianami w nasileniu depresji (wyniki MADRS).

Rysunek 1: Spersonalizowane wyniki kliniczne TMS. (A) Średnie wyniki Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) dla podgrupy a priori (G1: RCT, G2: naturalistyczna, G3: choroba afektywna dwubiegunowa i neurologiczne), z 95% przedziałami ufności, są widoczne po lewej stronie. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną (tj. 50% redukcję objawów) i remisję (≤ 10 wynik objawów) dla każdej a priori podgrupy oraz dla całej kohorty (wsze), jest widoczny po prawej stronie. (B) Średnie wyniki Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA-A) przed i po leczeniu według podgrupy a priori, z 95% przedziałami ufności, są pokazane po lewej stronie. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną (tj. 50% redukcja objawów) i remisję (≤ wynik objawów 7) dla każdej a priori podgrupy oraz dla całej kohorty (wszystkie), jest widoczny po prawej stronie. (C) Zmiana w skali lęku szpitalnego i depresji – wyniki depresji (HADS-D) dla każdej podgrupy a priori . (D) Zmiana w skali lęku i depresji szpitalnej – wyniki lęku (HADS-A) dla każdej podgrupy a priori . Ta liczba została zmieniona z¹¹. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Rysunek 2: Spersonalizowane cele stymulacji TMS dla każdego pacjenta i grupy średniej zmiany funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku przed i po leczeniu. (A) Cele stymulacji lewobocznej kory przedczołowej (DLPFC) dla każdego pacjenta (N=61), oznaczone kolorami według procentowego spadku wyniku Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) w okresie przed- do po-leczeniu. (B) Zmiana średniej w łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku (RSFC) (powtarzane pomiary 95% przedziałów ufności) między spersonalizowanym miejscem stymulacji w DLPFC a podgenualnym obręczem (SGC) dla podgrupy pacjentów, którzy poddali się fMRI po leczeniu (N=28), jest widoczna po lewej stronie. Dla porównania, średnia zmiana grupowego RSFC między stymulacją spersonalizowaną w DLPFC a we wszystkich innych obszarach mózgu (globalnych) jest zobrazowana po prawej stronie. Ta liczba została zmieniona z¹¹. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Plik uzupełniający 1: Protokół neuroobrazowania. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 2: Neuroobrazowanie wstępne, usuwanie szumów i deformacja z standardowego protokołu przestrzeni do natywnej przestrzeni. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

Protokół ten dostarcza ogólnego podsumowania spersonalizowanego celowania TMS fMRI u pacjentów z depresją oporną na leczenie, wykorzystując neuronawigację i mechanicznie dostarczany zestaw cewek. Kluczowe kroki tego protokołu wymagają zrozumienia różnych zależności MRI, oprogramowania i neuronawigacji, tak aby celowanie RSFC mogło być precyzyjnie dostarczone w klinice. Po pierwsze, protokół ten wymaga dostępu do usługi radiograficznej posiadającej licencję programową do pozyskiwania obrazów BOLD. Co istotne, zaleca się co najmniej 15 minut przyswajania BOLD w stanie spoczynku z izotropową rozdzielczością wokselową ~2 mm, aby uzyskać odpowiedni SNR podczas analizy RSFC z SGC, jak opisano w Cash i ^in.8. Późniejsze przygotowanie danych fMRI do analizy RSFC jest dozwolone za pomocą publicznie dostępnych, standaryzowanych pakietów oprogramowania do wstępnego przetwarzania (do celów komercyjnych tych pakietów potrzebne są doraźne uprawnienia). Po wstępnym przetworzeniu danych fMRI analiza RSFC obejmuje wyodrębnienie ważonego szeregu czasowego z prawego SGC w standardowej przestrzeni mózgowej, która następnie koreluje się z szeregiem czasowym lewego DLPFC, aby wygenerować funkcjonalną mapę łączności. Następnie ta mapa jest progowana, aby zidentyfikować skupiska antykorelowane. Wybór spersonalizowanej współrzędnej mózgu DLPFC do stymulacji zależy od tego, jak konsekwentnie identyfikowany jest klaster antyskorelowany przy różnych progach oraz położenie najbliższego gyrusa względem maksimów klastra antyskorelowanego. Gdy wybrana współrzędna mózgu zostanie zniekształcona ze standardowej na natywną przestrzeń mózgową, jest ona zgłaszana psychiatrowi do planowania celów TMS w oprogramowaniu neuronawigacyjnym. Oprogramowanie neuronawigacyjne służy do współrejestrowania powierzchni skóry głowy pacjenta i punktów anatomicznych z tymi zdefiniowanymi na obrazie MRI, dzięki czemu można precyzyjnie i precyzyjnie zaplanować celowanie współrzędnych mózgu. Użycie cewki zamontowanej na ramieniu robota gwarantuje, że celność uzyskana przez RSFC może być precyzyjnie dostarczona do zamierzonej współrzędnej mózgu w trakcie i między sesjami. Kluczowe jest, aby stan mózgu pacjenta przed podaniem TMS był taki jak ten wskazany podczas pobierania fMRI (czyli stan spoczynku).

Stosując ten protokół od 2021 roku, wprowadziliśmy kilka modyfikacji mających na celu poprawę niezawodności i usprawnienie klinicznej implementacji metody. Na przykład początkowo stosowaliśmy metodę akwizycji BOLD zwaną multiband, ustawioną na czynnik 8, aby priorytetyzować rozdzielczość czasową poprzez akwizycję wielowarstwową (czyli więcej danych pozyskanych w określonym czasie). Jednak powodowało to problemy z SNR w SGC, które były szczególnie nasilone u pacjentów z większym ruchem głowy. Ponadto multiband 8 powodował znaczne zniekształcenia obrazu. Zastosowanie niższego współczynnika wielopasmowego (tj. 4) ograniczyło te kwestie, poprawiając wiarygodność map korelacji opartych na nasionach generowanych z obszarów^{podkorowych 25}, takich jak SGC. Drugą modyfikacją było dostarczenie psychiatrze mapy funkcjonalnej łączności SGC-DLPFC oraz co najmniej dwóch opcji klastrowych. Pozwoliło to psychiatrowi dostosować współrzędną mózgową w przypadku głębokiego lub sulkalnego celu i przesugerować cele, które były dla pacjenta nie do zniesienia (ze względu na stymulację nerwów twarzowych i trójdzielnych), przy jednoczesnym zachowaniu pewności stymulacji w obrębie wybranego skupiska. Chociaż to podejście pozwala na większą swobodę klinicystów w wyborze współrzędnej mózgowej, inne podobne protokoły RSFC zautomatyzowały ten proces, tak że klinicysta otrzymuje tylko współrzędne oparte na gyrusie²⁶. Na koniec początkowo zaimplementowaliśmy potoki programistyczne do wstępnego przetwarzania i analizy RSFC w lokalnym klastrze o wysokiej wydajności. Później wdrożyliśmy te analizy za pomocą medycznie zgodnej usługi w chmurze, co ułatwiło ich korzystanie osobom spoza badań naukowych. Przejście tego przepływu z lokalnego, badawczego klastra wysokowydajnego na platformę chmurową poprawiło powtarzalność i skalowalność, umożliwiając spójne wykonywanie w różnych lokalizacjach klinicznych oraz upraszczając wdrażanie standaryzowanych pipeline'ów wstępnego przetwarzania i analizy łączności fMRI. Ta skalowalność wspiera szerszą translację kliniczną oraz wieloośrodkową powtarzalność spersonalizowanych protokołów TMS.

Głównym ograniczeniem obecnego protokołu jest jego wymagający zasobów i ekspertyz, co rodzi kwestie dostępności i ekonomiczne dla użytkownika końcowego (np. klinicystów i pacjentów)^3,27. Po pierwsze, znalezienie usługi radiograficznej z licencją programową do wykonywania obrazowania BOLD może być trudne, ponieważ komercyjne i kliniczne zastosowanie fMRI jest ograniczone. Dodatkowym czynnikiem związanym z uzależnieniem od MRI jest to, że niektórzy pacjenci są wykluczani z tego protokołu ze względów bezpieczeństwa (np. wszczepione urządzenia, ciąża, klaustrofobia). Jednak z naszego doświadczenia wynika, że liczba pacjentów kwalifikujących się do TMS wykluczonych z tej metody z powodu problemów z bezpieczeństwem MRI jest rzadka (<5%). Po drugie, opłaty związane z pozyskiwaniem MRI, przetwarzaniem oprogramowania oraz wykorzystaniem neuronawigacji muszą być uwzględnione w ocenie kosztów i korzyści dla pacjenta oraz modelu biznesowego kliniki TMS. Przyszłe badania będą potrzebne, aby ocenić efektywność kosztową metody targetowania w porównaniu ze standardowymi metodami targetowania TMS. Analiza ta zostanie przeprowadzona w nadchodzącym badaniu klinicznym (ACTRN12625000528459). Wiedza potrzebna do realizacji tego protokołu nadal wymaga ekosystemu naukowego i klinicznego, który będzie mógł przenosić pracę z oddziału laboratoryjnego na łóżko pacjenta. Jednak zintegrowane rozwiązania, w których oprogramowanie niezbędne do wstępnego przetwarzania MRI i analizy RSFC jest włączone do neuronawigacji i robotycznego systemu TMS, są już na horyzoncie²⁸. Takie rozwiązania będą zawierać pragmatyczne rozwiązania minimalizujące lub eliminujące konieczność diagnostyki przez użytkownika końcowego, takie jak wspomniana metoda umożliwiająca automatyczne celowanie gyrus²⁶. Ponadto potrzebne są przyszłe badania, aby ustalić, czy monitorowanie aktywności mózgu w czasie rzeczywistym za pomocą elektroencefalografii (EEG) może zaoferować bardziej praktyczne i opłacalne podejście do personalizacji i potencjalnej poprawy terapii TMS w leczeniu depresji 29,30,31.

Pojawiają się dowody na to, że wzrost dokładności i precyzji celowania opartego na RSFC, szczególnie wspierany przez neuronawigację i dostarczanie cewek za pomocą ramienia robotycznego, daje przewagę nad celowaniem opartym na skórze głowy i innymi metodami montażu cewek. Nie tylko opublikowaliśmy badanie otwarte wskazujące na lepsze wyniki w porównaniu z podobnymi badaniami stosującymi standardowe metody celowania¹¹, ale niedawne badanie naturalistyczne wykazało także poprawę wyników leczenia specyficzną dla celowania RSFC, niezależnie od poprawy wynikającej ze wzrostu dawki TMS przy użyciu przyspieszonych protokołów³². To pokazuje, że uwzględnienie źródeł wariancji wyników TMS jest częściowo związane z dokładnością i precyzją stymulacji, niezależnie od wariancji wywołanej różnicami w dawkowaniu. W związku z tym, powszechnym zastosowaniem celowania RSFC jest jego stosowanie w połączeniu z przyspieszonymi protokołami TMS 5,12,13,32,33^, gdzie wydłużony czas trwania, częstotliwość i całkowita liczba sesji leczenia dostarczają wyższe dawki w sposób wymagający zarówno pacjenta, jak i operatora TMS. Stosowanie celowania RSFC w tym kontekście wymaga neuronawigacji, choć użycie ramienia robotycznego zamontowanego na cewce nie jest obowiązkowe. Niemniej jednak ramię robotyczne daje przewagę nad stałą cewką zamontowaną na ramieniu pod względem kontroli ruchu głowy pacjenta³⁴, co jest bardziej prawdopodobne podczas dłuższych sesji TMS i kumuluje się podczas powtarzających się sesji. Dodatkowo, automatyzacja robotyczna poprawia niezawodność i bezpieczeństwo operatora TMS oraz zmniejsza zmęczenie w porównaniu do ręcznych cewek osiągających²⁷. Jest to szczególnie istotne dla intensywnych protokołów, takich jak przyspieszone TMS, które mają istotne znaczenie dla kadry (np. wydłużone godziny pracy, rotacja personelu klinicznego).

Ukierunkowana neurostymulacja oparta na obwodach mózgowych, opisana w tym protokole, łatwiej rozprzestrzeni się poza wskazania leczenia depresji i modalności TMS. Schorzenia takie jak zaburzenie obsesyjno-kompulsywne (OCD), gdzie dynamika mózgu w stanie spoczynku jest wiarygodnie charakteryzowana zaburzeniami układów czołowych 22,35,36,37, mogą być kolejnym schorzeniem podatnym na funkcjonalne celowanie nieinwazyjnej neurostymulacji opartej na łączności. Rzeczywiście, oporność OCD na leczenie może być częściowo tłumaczona biologiczną heterogenicznością zaburzenia, gdzie różnice funkcjonalne pojawiające się na poziomie jednostki mogą wymagać indywidualnych podejść³⁸. Potrzebne są dalsze badania, aby ocenić, czy neuronawigowane celowanie robotyczne może być konieczne do dokładnego i precyzyjnego dostarczenia TMS do małych struktur korowych²⁷, takich jak kora orbitoczołowa, która jest konsekwentnie powiązana z patologią OCD³⁶. Ponadto obszary podkorowe związane z OCD, takie jak prążek brzuszny³⁷, mogą skorzystać z podejścia robotycznych stosujących nowe nieinwazyjne technologie neurostymulacji, takie jak ultrasonografia^{ogniskowa 39,40}, gdzie precyzja jest niezbędna nie tylko dla skuteczności, ale także dla bezpieczeństwa.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
64-kanałowa cewka głowicowa i gryfowa	Siemens	10606850
Usługa obliczeniowa w chmurze	Amazon	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
Cobot	Aksylum	https://www.axilumrobotics.com/en/	Ten cobot posiada specyficzne oprogramowanie integracyjne i sprzętową integrację z systemem neuronawigacji i cewką.
dcm2niix	Laboratorium Rordern	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	Zobacz https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix dla instrukcji obsługi.
fMRIPrep	NiPreps	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	Otwartoźródłowe narzędzie programowe do wstępnego przetwarzania fMRI, zobacz https://fmriprep.org/en/stable/ dla instrukcji obsługi.
Aparat MRI	Siemens	166026	Siła pola 3 Tesli.
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	Otwarte oprogramowanie do wizualizacji obrazów MRI, zobacz https://www.nitrc.org/projects/mricron dla instrukcji obsługi.
Kamera neuronawigacyjna	Northern Digital Inc.	P7-11191	Ta kamera neuronawigacja oraz inne z tej serii od tego samego producenta  są kompatybilne z TMS Navigator
Cewka TMS	MagVenture	9016 E0151	Ta cewka została zaprojektowana tak, aby sprzętowo integrować się z ramieniem robota Cobota i posiada własny system chłodzenia.
System neuronawigacji TMS	Localite	10225	Ten system neuronawigacyjny posiada specyficzne, zintegrowane funkcje programowe z cobotem i stymulatorem TMS.
Stymulator TMS	MagVenture A/S	9016E0721	Ten system stymulatora TMS został zaprojektowany tak, aby integrować się z cewką i systemem neuronawigacyjnym w celu uzyskania sprzężenia zwrotnego stymulacji (np. liczba impulsu, rejestr potencjału wywołanego przez ruch).