Retrospektywne badanie przypadków i kontroli dopasowanych pod względem wieku i płci wykazało, że nadciśnienie tętnicze i palenie tytoniu były niezależnie związane z pierwszym wystąpieniem udaru niedokrwiennego i wspólnie wywoływały ponaddodatkowe zwiększenie ryzyka.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Synergistyczny wpływ nadciśnienia i palenia na ryzyko udaru niedokrwiennego: badanie przypadków i kontroli z analizą interakcji dodatkowej i mnożnej
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Udar ischemiczny pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów i niepełnosprawności na całym świecie. Ta retrospektywna, jednocentrowa, kontrolna, przypadkowa analiza przypadków oceniała niezależne i współzależne wpływy palenia tytoniu, spożycia alkoholu oraz tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego na pierwszy w życiu udar ischemiczny. Przypadki z radiologicznie potwierdzonym pierwszym w życiu udarem ischemicznym oraz kontrole zostały dobrane w proporcji 1:2 z uwzględnieniem wieku (±3 lata) i płci w okresie od stycznia 2018 do czerwca 2025. Oceniano status palenia, liczbę pacz-lat, spożycie alkoholu, nadciśnienie, cukrzycę i wskaźniki lipidowe. Zastosowano warunkowy regresji logistycznej z wstępnie określonymi zmiennymi, a interakcję oceniono zarówno w skali mnożnikowej, jak i dodatkowej. Penalizację Firth’a wykorzystano do zaradzenia słabym danym, a wielokrotne zastępowanie równań łańcuchowych zastosowano do załatwiania braków danych. Łącznie uwzględniono 312 przypadków i 624 kontrole. Palenie tytoniu (współczynnik ryzyka [OR] 2,34, 95% przedział ufności [CI] 1,82–3,01), ciężkie spożycie alkoholu (>100 g/tyg; OR 1,89, 95% CI 1,34–2,67), nadciśnienie (OR 3,21, 95% CI 2,54–4,06) i cukrzyca (OR 2,12, 95% CI 1,56–2,88) były niezależnie związane z udarem ischemicznym. Nadciśnienie i palenie tytoniu wykazywały istotną interakcję zarówno w skali mnożnikowej (interakcyjny OR 1,58, 95% CI 1,12–2,24; P = 0,009), jak i dodatkowej (względne ryzyko nadmierne z powodu interakcji 2,87, 95% CI 1,21–4,53; proporcja przypisywalna 0,32, 95% CI 0,15–0,49; wskaźnik synergii 2,18, 95% CI 1,35–3,52). Dyskryminacja modelu była dobra (pole pod krzywą 0,82, 95% CI 0,79–0,85). Te wyniki wspierają zintegrowane strategie zapobiegania dla osób z współistniejącym nadciśnieniem i ekspozycją na tytoń.
Wprowadzenie
Udar niedokrwienny jest dużym globalnym obciążeniem zdrowotnym, odpowiada za ponad 6,55 miliona zgonów i 12,2 miliona przypadków zachorowań na całym świecie w 2020 roku1,2. Pomimo postępów w leczeniu ostrej fazy i profilaktyce wtórnej, częstość występowania udaru niedokrwiennego wciąż wzrasta, co jest spowodowane starzeniem się populacji i rosnącą częstością występowania modyfikowalnych czynników ryzyka2,3. Zrozumienie niezależnych i synergistycznych efektów tych czynników ryzyka jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii profilaktyki pierwotnej i identyfikacji populacji wysokiego ryzyka na potrzeby ukierunkowanych interwencji. Warto zauważyć, że ostry udar niedokrwienny jest chorobą heterogeniczną, a rozkład czynników ryzyka, ciężkość udaru i wyniki mogą znacznie różnić się w różnych podtypach, w tym udar kardioemboliczny, zawał lakunarny, zawał miażdżycowo-zakrzepowy i zawał o nietypowej etiologii4. Odpowiednie rozróżnienie podtypów udaru niedokrwiennego jest zatem ważnym zagadnieniem w badaniach klinicznych dotyczących profili czynników ryzyka.
Tradycyjne czynniki ryzyka zawału serca, szczególnie nadciśnienie, były konsekwentnie identyfikowane jako główne czynniki ryzyka udaru niedokrwiennego5,6. Nadciśnienie jest najwyższym czynnikiem ryzyka przypisanym do populacji wśród wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka, przy czym badania wykazują, że kontrola ciśnienia krwi (BP) mogłaby zapobiec ponad połowie wszystkich udarowi6. Podobnie, cukrzyca (DM) i dyslipidemia zostały uznane za niezależne czynniki ryzyka, z mechanizmami obejmującymi dysfunkcję śródbłonka, miażdżycę i stany protrombotyczne7. Związek między tymi metabolicznymi i naczyniowymi czynnikami ryzyka a udarem został obszernie udokumentowany w dużych skali prospektywnych badaniach i metaanalizie.
Czynniki stylu życia, szczególnie palenie papierosów, stanowią kolejny krytyczny wymiar ryzyka udaru. Palenie w chwili badania prawie podwaja ryzyko udaru niedokrwiennego, z wyraźną zależnością dawkowo-odpowiedziową między liczbą paczek-lat a ryzykiem udaru8,9. Badanie Zapobiegania Udarowi u Młodych Mężczyzn wykazało wskaźniki proporcji (OR) od 1,46 dla lekkich palących (<11 papierosów/dzień) do 5,66 dla ciężkich palących (≥40 papierosów/dzień)8. Badanie INTERSTROKE (Badanie Znaczenia Konwencjonalnych i Nowo Pojawiających się Czynników Ryzyka Udaru w Różnych Regionach i Grupach Etnicznych na Świecie), obejmujące 32 kraje, zgłosiło globalne ryzyko przypisane populacji na poziomie 12,4% dla palenia papierosów10, co podkreśla jego znaczny wkład w obciążenie udarem w różnorodnych populacjach. Palenie wywiera swoje szkodliwe działanie poprzez wiele ścieżek, w tym promocję miażdżycy, dysfunkcję śródbłonka, zwiększoną agregację płytek, podwyższone poziomy fibrinogenu i zmniejszony przepływ krwi do mózgu wtórne do zwężenia naczyń krwionośnych9.
Związek między spożyciem alkoholu a udarem niedokrwiennym jest bardziej złożony, wykazując krzywą w kształcie litery "J" w większości populacji11,12. Lekkie do umiarkowanie spożywanie alkoholu (1–2 drinki/dzień) było związane ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego w wielu badaniach11,13, potencjalnie poprzez korzystne działanie na cholesterol HDL, funkcję płytek i stan zapalny. Jednak ciężkie spożywanie alkoholu (≥3 drinki/dzień) zwiększa ryzyko udaru poprzez mechanizmy takie jak nadciśnienie, migotanie przedsionków (AF), nieprawidłowości krzepnięcia i bezpośrednia neurotoksyczność14,15. Ostatnie dane z Badania nad Spożyciem Alkoholu i Zdrowiem sugerują, że nawet umiarkowane spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko udaru niedokrwiennego na poziomie dwóch standardowych drinków dziennie (współczynnik ryzyka 1,08, 95% przedział ufności 1,01–1,15)16, kwestionując wcześniejsze założenia dotyczące efektów ochronnych.
Chociaż niezależne efekty tych czynników ryzyka zostały dobrze udokumentowane, ich interaktywne lub synergistyczne efekty pozostają mniej kompleksowo scharakteryzowane w niektórych kontekstach badań. Interakcja na skalę addytywną, zmierzona za pomocą miar takich jak względne nadmierne ryzyko z powodu interakcji (RERI), jest szczególnie istotna z perspektywy zdrowia publicznego, ponieważ informuje, czy interwencje
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Szpitala Ogólnego w Hebei (numer zatwierdzenia IRB: LW-104). Ze względu na retrospektywny charakter badania oraz wykorzystanie zanonimizowanych informacji o pacjentach, Komisja Etyki Szpitala Ogólnego w Hebei odstąpiła od wymogu uzyskania świadomej zgody. Narzędzia badawcze wykorzystane w niniejszym protokole są wymienione w Tabeli materiałów.
1. Projekt badania
Niniejsze badanie stanowiło retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone w jednym ośrodku w Hebei General Hospital. Grupę przypadków stanowili pacjenci z pierwszym w życiu udarem niedokrwiennym, natomiast grupę kontrolną zrekrutowano spośród osób biorących udział w jednoczesnych badaniach profilaktycznych lub pacjentów ambulatoryjnych bez chorób naczyniowo-mózgowych w tej samej instytucji. Dobieranie osobnicze przeprowadzono według wieku (±3 lata) i płci, przy stosunku liczby przypadków do kontroli wynoszącym 1:2. W sytuacjach, gdy dobieranie osobnicze było niewykonalne, zastosowano dobieranie częstotliwościowe jako strategię uzupełniającą, wprowadzając czynniki dobierania do późniejszych modeli statystycznych.
Źródła danych obejmowały elektroniczną dokumentację medyczną, systemy archiwizacji i przesyłania obrazów dla neuroobrazowania, systemy zarządzania informacjami laboratoryjnymi oraz bazy danych badań profilaktycznych. Aby zapewnić odpowiednią wielkość próby oraz wystarczającą liczbę zdarzeń na zmienną (EPV) dla wnioskowania statystycznego, określono okres gromadzenia danych od 1 stycznia 2018 do 30 czerwca 2025 roku. Ramy czasowe te zostały dostosowane tak, aby uzyskać co najmniej 300 przypadków i 600 kontroli, co spełnia określone wcześniej wymagania dotyczące mocy statystycznej oraz progi EPV dla głównego modelu analitycznego.
2. Uczestnicy badania
Przypadki zdefiniowano jako osoby z pierwszym w życiu udarem niedokrwiennym, z objawami klinicznymi zgodnymi z ostrym ogniskowym deficytem neurologicznym o etiologii naczyniowej, potwierdzonym obrazowaniem neurologicznym w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) z obrazowaniem dyfuzyjnym (DWI) wykazującym ostry zawał mózgu oraz brakiem wcześniejszej historii udaru niedokrwiennego na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej i wywiadu z pacjentem lub jego pełnomocnikiem. Podtypy udaru niedokrwiennego zostały sklasyfikowane przez lekarzy neurologów zgodnie z kryteriami TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment).
Kryteria wykluczenia obejmowały udar krwotoczny (krwawienie wewnątrzczaszkowe lub krwawienie podpajęczynówkowe) lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) bez stwierdzenia zawału w badaniach obrazowych, zakrzepicę zatok żylnych mózgu oraz znaczne braki danych w kluczowych zmiennych (>30% braków w pomiarach głównych ekspozycji lub współzmiennych, których nie można było wiarygodnie uzupełnić).
Dwaj certyfikowani neurologi niezależnie ocenili każdy potencjalny przypadek, a rozbieżności rozstrzygano w drodze konsultacji z trzecim, starszym neurologiem. Ten zestandaryzowany proces oceny zapewnił spójność diagnostyczną i zminimalizował błąd błędnej klasyfikacji. Datę indeksową dla przypadków określono jako datę wystąpienia objawów udaru lub, w przypadku braku precyzyjnych informacji o czasie wystąpienia, datę pierwszej prezentacji medycznej z objawami udaru.
Próbki kontrolne pobrano od osób zgłaszających się do centrum badań profilaktycznych szpitala lub do poradni specjalistycznych niezwiązanych z chorobami naczyniowo-mózgowymi w tym samym okresie badania. Kryteria kwalifikowalności wymagały braku historii chorób naczyniowo-mózgowych, w tym udarów lub TIA, co zostało udokumentowane w dokumentacji medycznej i potwierdzone podczas ustrukturalizowanego wywiadu. Grupę kontrolną dopasowano indywidualnie do grupy przypadków pod względem wieku (±3 lata) i płci w stosunku 1:2. W sytuacjach, gdy dopasowanie indywidualne nie było możliwe, zastosowano dopasowanie częstotliwościowe, aby zapewnić porównywalny ogólny rozkład wieku i płci w grupach. W takich przypadkach czynniki dopasowania zostały jawnie włączone jako zmienne towarzyszące w warunkowych lub bezwarunkowych modelach regresji logistycznej w celu skontrolowania resztkowego czynnika zakłócającego.
Poprzednie badania udokumentowały powszechne problemy z niewystarczającą wielkością próby i zbyt niską liczbą zdarzeń na zmienną (EPV) w badaniach epidemiologicznych wykorzystujących regresję logistyczną25. Aby wyeliminować te ograniczenia, zastosowano regułę Peduzziego, zalecającą minimalną wartość EPV równą 10, przy czym współczesne wytyczne sugerują EPV ≥ 15 dla modeli zawierających wyrazy oddziaływania. Główny model analityczny określono a priori tak, aby obejmował około 12 parametrów, w tym kategoryczne zmienne ekspozycji, takie jak status palenia tytoniu i spożycie alkoholu, wcześniej określone zmienne zakłócające, w tym wiek z zastosowaniem splajnów, wskaźnik masy ciała (BMI), skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) z zastosowaniem splajnów, cukrzycę, dyslipidemii, stosowanie leków, funkcję nerek oraz poziom homocysteiny, a także główny wyraz oddziaływania między nadciśnieniem a aktualnym paleniem tytoniu.
Kategorie paczkolat oraz kategorie statusu palenia nie były uwzględniane jednocześnie w modelu pierwotnym, aby uniknąć kolinearności; zamiast tego badano je w oddzielnych modelach. Jednoczesne uwzględnienie diagnozy nadciśnienia tętniczego oraz splajnów SBP było uzasadnione, ponieważ binarna zmienna nadciśnienia oddaje status leczenia, podczas gdy splajny SBP modelują ciągłą, potencjalnie nieliniową zależność między zmierzoną wartością ciśnienia krwi a ryzykiem udaru. Ocena czynnika inflacji wariancji (VIF) potwierdziła dopuszczalną kolinearność (VIF < 3,5 dla obu zmiennych). Przy zastosowaniu konserwatywnego progu EPV ≥ 15 obliczono, że minimalna wymagana liczba przypadków wynosi 180.
Docelowa wielkość próby została ustalona na poziomie ≥300 przypadków oraz ≥600 dopasowanych kontroli. Taka liczebność próby zapewniła również odpowiednią moc statystyczną do wykrycia efektów głównych oraz kluczowych interakcji. Zastosowano metodę Hsieh26 dla dopasowanych badań typu przypadek-kontrola, przeprowadzając formalne obliczenia mocy dla głównej ekspozycji na palenie tytoniu, przy założeniu 30% rozpowszechnienia palenia w grupie kontrolnej, przewidywanym ilorazie szans (OR) wynoszącym 1,6, α = 0,05 (obustronnie), stosunku dopasowania 1:2 oraz docelowej mocy na poziomie 90%.
3. Zmienne i pomiary
Podstawowym punktem końcowym było wystąpienie pierwszego w życiu udaru niedokrwiennego (tak/nie). Rozpoznanie przypadku wymagało podwójnej oceny neurologicznej w oparciu o obraz kliniczny i potwierdzające badania neuroobrazowe. Moment wystąpienia udaru zdefiniowano jako datę pojawienia się objawów lub, w przypadku ich braku, datę pierwszej oceny lekarskiej dokumentującej ostre deficyty neurologiczne.
Zmienne ekspozycji obejmowały palenie tytoniu i spożycie alkoholu. Zachowania dotyczące palenia zaklasyfikowano jako: osoby nigdy niepalące, byłych palaczy lub obecnych palaczy. Nigdy niepalące zdefiniowano jako osoby, które w ciągu całego życia wypaliły mniej niż 100 papierosów; byłych palaczy jako osoby, które zaprzestały palenia co najmniej 6 miesięcy przed datą indeksową lub referencyjną, a obecnych palaczy jako osoby palące aktywnie w ciągu 6 miesięcy od daty indeksowej lub referencyjnej. Intensywność palenia określono w paczkop latach, obliczanych jako (średnia liczba papierosów na dobę ÷ 20) × lata palenia. Do analizy zależności dawka-odpowiedź wykorzystano kategorie porządkowe (<10, 10–20, >20 paczkop lat).
Spożycie alkoholu ustandaryzowano do gramów czystego etanolu na tydzień (g/wk), w oparciu o standardowe założenia dotyczące zawartości etanolu w piwie (5%), winie (12%) i alkoholach wysokoprocentowych (40%). Jeden standardowy drink zdefiniowano jako około 10 g etanolu. Poziomy spożycia podzielono na: brak (0 g/wk), lekki do umiarkowanego (1–100 g/wk) oraz wysoki (>100 g/wk).
Wszystkie dane dotyczące ekspozycji zostały zebrane za pomocą ustrukturalizowanych wywiadów uzupełnionych o analizę dokumentacji medycznej. W przypadku chorych ekspozycje odzwierciedlały nawyki w roku poprzedzającym wystąpienie udaru; w przypadku grupy kontrolnej ekspozycje odpowiadały okresowi poprzedzającemu badanie stanu zdrowia lub wizytę w klinice. W razie potrzeby przeprowadzono telefoniczne wywiady kontrolne z pacjentami lub ich pełnomocnikami.
Rysunek 1 przedstawia skierowany graf acykliczny ilustrujący hipotezy dotyczące zależności między ekspozycjami, czynnikami zakłócającymi a wynikami, co posłużyło do wyboru współzmiennych. Predefiniowany zestaw współzmiennych obejmował wiek, płeć, BMI, SBP, cukrzycę, dyslipidemię, stosowanie leków, profil lipidowy (LDL-C, HDL-C), funkcję nerek (eGFR), homocysteinę, migotanie przedsionków oraz wywiad rodzinny. Zmienne kodowano w sposób spójny: 1 oznaczało obecność lub podwyższony poziom, a 0 oznaczało brak lub poziomy prawidłowe. Tabela 1 zawiera szczegółowe definicje i specyfikacje pomiarowe dla poszczególnych zmiennych.
Rysunek 1: Skierowany graf acykliczny (DAG). Na schemacie przedstawiono wcześniej określone zależności między paleniem tytoniu, spożyciem alkoholu, tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, zmierzonymi czynnikami zakłócającymi a udarem niedokrwiennym. Strzałki kierunkowe oznaczają przyjętą strukturę analityczną wykorzystaną do zidentyfikowania minimalnego wystarczającego zbioru korekt za pomocą algorytmu dagitty. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.
| Zmienna | Definicja & Pomiar | Kodowanie | Notatki |
| Udar niedokrwienny | Pierwsze w historii, potwierdzone obrazowo | 1/0 | Główny punkt końcowy |
| Status palenia | Nigdy/Dawniej/Obecnie | 0/1/2 | Należy również odnotować liczbę paczkolata. |
| Palenie w paczkopealach | (Liczba papierosów/dzień ÷ 20) × lata | Ciągły | Modelowanie RCS |
| Alkohol (g/tydz.) | Gramy czystego etanolu na tydzień | Ciągły | Kategorie: 0, 1-100, >100 |
| Skurczowe ciśnienie tętnicze | mmHg | Ciągły | Modelowanie RCS |
| Nadciśnienie tętnicze | BP ≥140/90 lub przyjmowanie leków | 1/0 | Binarny |
| Cukrzyca | Rozpoznanie lub leki | 1/0 | Binarny |
| Dyslipidemia | Diagnoza lub leki | 1/0 | Binarny |
| LDL-C | mmol/L | Ciągły | Wyższa wartość oznacza gorszy wynik |
| HDL-C | mmol/L | Ciągły | Niższa wartość oznacza gorszy wynik |
| eGFR (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej) | CKD-EPI, ml/min/1,73m² | Ciągły | Niższe=gorsze |
| Homocysteina | μmol/L | Ciągły | Wyższa wartość oznacza gorszy wynik |
| Stosowanie statyn | Historia przyjmowania leków | 1/0 | Binarny |
| Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych | Historia przyjmowanych leków | 1/0 | Binarny |
| Nadciśnienie tętnicze × palenie tytoniu | Term produktu | -- | Pierwotna interakcja |
| BP, ciśnienie tętnicze; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; HDL-C, cholesterol lipoprotein białek o wysokiej gęstości; HTN, nadciśnienie tętnicze; LDL-C, cholesterol lipoprotein białek o niskiej gęstości; RCS, ograniczające splajny sześcienne | |||
| (Ujednolicono 1=Obecny/Wysoki, 0=Nieobecny/Niski) | |||
Tabela 1: Słownik kodowania zmiennych (Ujednolicone 1=Obecne/Wysokie, 0=Nieobecne/Niskie). Tabela ta definiuje strukturę kodowania zastosowaną dla wszystkich zmiennych binarnych, kategorycznych i ciągłych oraz dokumentuje zharmonizowane zasady pomiaru zastosowane podczas abstrakcji danych.
4. Źródła danych, oczyszczanie i obsługa brakujących danych
Aby zminimalizować błędy transkrypcyjne, dwóch niezależnych badaczy przeprowadziło równoległą ekstrakcję danych dla wszystkich przypadków oraz dla losowej 10% próby grupy kontrolnej, a rozbieżności rozstrzygano poprzez arbitraż strony trzeciej. Zapewnienie jakości danych obejmowało weryfikację zakresów w celu wyeliminowania mało prawdopodobnych wartości, kontrolę spójności logicznej oraz usuwanie rekordów powielonych. Niezawodność między sędziami oceniano za pomocą współczynników korelacji wewnątrzklasowej dla zmiennych ciągłych oraz statystyki kappa Cohena dla zmiennych kategorycznych, przy czym wszystkie wartości przekroczyły 0,85.
Brakujące dane uzupełniono za pomocą wielokrotnej imputacji za pomocą łańcuchowych równań (MICE). W przypadku zmiennych ciągłych zastosowano dopasowanie średniej predykcyjnej (predictive mean matching), dla zmiennych binarnych regresję logistyczną, a dla zmiennych kategorycznych – w zależności od potrzeb – regresję logistyczną wielomianową lub porządkową. W celu poprawy precyzji szacowania wygenerowano dwadzieścia zbiorów danych po imputacji. Model imputacji obejmował wszystkie zmienne analizy, zmienne pomocnicze związane z brakami danych oraz wynik. Zmienne pochodne, w tym człony interakcji, poddano imputacji pasywnej w celu zachowania spójności.
5. Analiza statystyczna
Dopasowanie modelu i jego wydajność prognostyczną oceniono przy użyciu wielu wskaźników. Multikolinearność oceniono za pomocą czynników inflacji wariancji (VIF), gdzie VIF >10 wskazywał na problematyczną multikolinearność wymagającą naprawy poprzez redukcję zmiennych lub penalizację grzbietową. Zdolność dyskryminacyjną określono za pomocą pola pod krzywą (AUC). Należy zauważyć, że ze względu na charakter badania jako dopasowane badanie klinicznie przypadki-kontrola, nie można było bezpośrednio oszacować ryzyk bezwzględnych, a AUC wyliczono z bezwarunkowego modelu regresji logistycznej obejmującego wiek, płeć i wszystkie wcześniej określone współzmienne jako wtórną ocenę zdolności dyskryminacyjnej, a nie jako stwierdzenie kalibracji na poziomie populacyjnym. Przedstawiony wynik Brier odzwierciedla średnią kwadratową różnicę między prawdopodobieństwami przewidywanymi a obserwowanym statusem przypadek-kontrolna w próbie analitycznej i jest prezentowany jako względna miara wydajności modelu, a nie skalibrowany wskaźnik na poziomie populacyjnym, biorąc pod uwagę, że stosunek przypadków do kontroli 1:2 nie odzwierciedla rzeczywistej rozpowszechnienia choroby. Analizę krzywej decyzyjnej przeprowadzono jako ocenę wtórną; wskaźniki numeryczne i zakresy progowe podano w tekście.
W odniesieniu do miar interakcji addytywnej (RERI, AP, S) przyjmuje się, że wskaźniki te są formalnie definiowane w oparciu o ryzyka lub ryzyka względne (RR). W zastosowanym dopasowanym modelu badawczym typu przypadek-kontrola ilorazy szans (OR) oszacowane za pomocą warunkowej regresji logistycznej służą jako przybliżenia RR zgodnie z założeniem o rzadkości choroby. Na podstawie danych z populacji źródłowej (przesiewowo przebadano 3 847 potencjalnych przypadków cerebrovaskularnych z szerszej populacji klinicznej oraz 18 456 kwalifikujących się osób kontrolnych) surowa częstość występowania udarów w tej jednostce instytucjonalnej wynosiła około 17%–18%. Chociaż wartość ta przekracza konwencjonalny próg dla założenia o rzadkości choroby, niedawne prace metodologiczne wykazały, że miary interakcji addytywnej wyprowadzone z OR pozostają informatywne i spójne kierunkowo z tymi opartymi na RR nawet przy umiarkowanej częstości występowania choroby, choć wartość RERI może być w pewnym stopniu przeszacowana17.18. Warunkowe OR z analizy dopasowanej zostały wykorzystane do obliczenia RERI, AP i S, a przedziały ufności opracowano metodą bootstrapową (1 000 powtórzeń), aby zapewnić poprawność wnioskowania. Wyniki te należy interpretować jako przybliżone miary siły interakcji addytywnej, a nie jako dokładne przypisania ryzyka na poziomie populacyjnym.
Sześć przypadków dopasowanych częstotliwościowo (1,9% całkowitej liczby) opracowano poprzez włączenie zmiennych dopasowujących (wiek i płeć) jako kowariantów w modelu warunkowej regresji logistycznej. Analiza wrażliwości z wykluczeniem tych sześciu przypadków oraz ich dopasowanych grup kontrolnych dała niemal identyczne wyniki (dane nie zostały przedstawione), co potwierdza, że to niewielkie odstępstwo od indywidualnego dopasowania nie wpłynęło na sformułowane wnioski.
Wpływowe obserwacje i wartości odstające zidentyfikowano przy użyciu statystyk delta–beta oraz dystansu Cooka, a w celu oceny wyników przeprowadzono analizy wrażliwości z wykluczeniem wartości ekstremalnych. Wykonano następujące, wcześniej określone analizy wrażliwości: ponowną analizę z wykorzystaniem wyłącznie aktualnych palaczy (wobec grupy osób nigdy niepalących i byłych palaczy) jako binarnej ekspozycji; ocenę powiązań z podtypami udaru niedokrwiennego klasyfikowanymi według kryteriów TOAST, tam gdzie dane na to pozwalały; porównanie modeli z zastosowaniem różnej liczby i położenia węzłów ograniczonych funkcji sklejanych trzeciego stopnia (RCS) dla kowariantów ciągłych; analizę przypadków kompletnych ograniczoną do osób z pełnymi danymi dla wszystkich zmiennych modelu; sekwencyjne usuwanie obserwacji z ekstremalnymi wartościami kowariantów (poza 1. i 99. percentylem); stratyfikację według płci i kategorii wieku (<60 i ≥60 lat), w tym oddzielną analizę młodych pacjentów z udarem (≤55 lat); a w przypadku utrzymania się pozostałej nierównowagi kowariantów po dopasowaniu (standaryzowana różnica średnich ≥0,10), zastosowano odwrotne ważenie prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) z wykorzystaniem wyników skłonności dla kluczowych ekspozycji w ramach analiz pomocniczych.
W odniesieniu do szacowania wskaźnika skłonności (propensity score) w niniejszym badaniu przypadku-kontrolnym, model skłonności został dopasowany w celu przewidzenia prawdopodobieństwa aktualnego palenia tytoniu (ekspozycja), uwarunkowanego współzmiennymi sprzed ekspozycji, a nie w celu przewidzenia statusu przypadku-kontroli; w związku z tym stosunek próbkowania 1:2 nie wpływa na poprawność wskaźnika skłonności. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu programu R w wersji 4.3.x lub nowszej (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria). Główne pakiety obejmowały survival (warunkowa regresja logistyczna), logistf (skorygowana regresja logistyczna wg metody Firtha), rms (RCS i diagnostyka modelu), epiR (miary interakcji addytywnej), mice (imputacja wielokrotna), boot (przedziały ufności bootstrap) oraz ggplot2 (wizualizacja danych).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Wyprowadzenie próby i sukces dopasowania
Rysunek 2 przedstawia schemat przepływu uczestników zgodnie z wytycznymi Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology. Z początkowej grupy 3 847 pacjentów z podejrzeniem zdarzeń naczyniowo-mózgowych w okresie od stycznia 2018 do czerwca 2025 roku wykluczono 892 osoby z udarem krwotocznym, 456 z TIA bez zawału, 127 z zakrzepicą żył mózgu, 1 238 z udarami nawracającymi oraz 822 z niewystarczającymi danymi. W rezultacie uz...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
To badanije przypadków i kontroli, z EPV = 26,0, rejestracją wstępną, penalizacją Firth’a, wielokrotną interpolacją oraz oceną interakcji na podwójnej skali, wygenerowało kilka znalezisk. Po pierwsze, potwierdzono niezależne powiązania między modyfikowalnymi czynnikami ryzyka – obecnym paleniem, ciężkim spożyciem alkoholu, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą – a pierwszym wystąpieniem udaru niedokrwiennego, z wielkościami efektów zgodnymi z międzynarodową literaturą. Po drugie, zidentyfikowano znaczącą synergiczną interak...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Autorzy deklarują brak konfliktów interesów. Żadne finansowe lub niefinansowe konflikty interesów nie wpłynęły na projekt badania, zbieranie danych, analizę, interpretację lub przygotowanie rękopisu.
Podziękowania
Autorzy dziękują uczestnikom badania za ich wkład. Personel medyczny i asystenci badaczy w Szpitalu Ogólnym Hebei są wymienieni za pomoc w zbiorze danych i opiece nad pacjentami. Badanie to było wspierane przez Specjalny Projekt Innowacyjny w Zakresie Zdrowia i Dobrostanu (Numer projektu: 242W7703Z) oraz Centralny Projekt Funduszy na Kierowanie Rozwojem Technologicznym Lokalnym (Wolna Eksploratoryjna Badania Podstawowe) (Numer projektu: 236Z7745G).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Computed tomography (CT) imaging system | Hebei General Hospital Department of Radiology | N/A | Kliniczne platformy CT używane jako część rutynowej oceny neuroobrazowej w przypadku podejrzewanego wystąpienia naczyniowe choroby mózgu. |
| Electronic health record (EHR) system | Hebei General Hospital | N/A | Instytucjonalny system rejestracji klinicznej używany do pobierania informacji demograficznych, diagnoz, historii medycznej, stosowania leków i danych dotyczących spotkań klinicznych dla zidentyfikowanych uczestników. |
| Health examination database | Hebei General Hospital | N/A | Instytucjonalna baza danych badań zdrowotnych używana jako jedno źródło do identyfikacji i dopasowania kontroli. |
| Laboratory information management system (LIMS) | Hebei General Hospital | N/A | Instytucjonalna baza danych laboratoryjnych używana do pobierania LDL-C, HDL-C, eGFR, homocysteiny i innych zmiennych laboratoryjnych. |
| Magnetic resonance imaging (MRI) system with diffusion-weighted imaging (DWI) | Hebei General Hospital Department of Radiology | N/A | Kliniczne platformy MRI/DWI używane do potwierdzenia ostrego zawału mózgu, gdy jest dostępne. |
| Medical record abstraction form | Study-developed form, Hebei General Hospital | N/A | Standaryzowane arkusze abstrakcyjne używane przez niezależnych badaczy do pobierania danych na temat narażenia, kowariant, leków i wyników. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365/Excel-kompatybilny arkusz roboczy | Używany do organizowania danych źródłowych w tabelach i przygotowywania uzupełniającego arkusza danych. |
| Picture archiving and communication system (PACS) | Hebei General Hospital | N/A | Instytucjonalne archiwum neuroobrazowe używane do przeglądania badań CT i MRI/DWI w celu potwierdzenia i weryfikacji wystąpienia udaru niedokrwienia mózgu. |
| R package: boot | CRAN/autorzy pakietów R | boot | Używany do obliczania przedziałów ufności bootstrapowych. |
| R package: dagitty | CRAN/projekt dagitty | dagitty | Używany do specyfikacji skierowanych graficznych acyklicznych i weryfikacji zestawu dostosowań. |
| R package: epiR | CRAN/autorzy pakietów R | epiR | Używany do szacowania miar interakcji dodatkowych, w tym RERI, AP i indeksu synergii. |
| R package: ggplot2 | CRAN/autorzy pakietów R | ggplot2 | Używany do generowania figur statystycznych i wizualizacji. |
| R package: logistf | CRAN/autorzy pakietów R | logistf | Używany do regresji logistycznej Firtha z karą, aby zareagować na przekątną tendencję danych. |
| R package: mice | CRAN/autorzy pakietów R | mice | Używany do wielokrotnej interpolacji za pomocą równań w łańcuchu. |
| R package: rms | CRAN/autorzy pakietów R | rms | Używany do ograniczonych splajnów sześciennych i diagnostyki modelu. |
| R package: survival | CRAN/autorzy pakietów R | survival | Używany do regresji logistycznej warunkowej w analizie dopasowanych przypadków i kontroli. |
| R statistical software | R Foundation for Statistical Computing | Wersja 4.3.x lub nowsza | Główne środowisko statystyczne używane do modelowania regresji, interpolacji, analizy interakcji, bootstrappingu, diagnostyki i wizualizacji. |
| STROBE reporting checklist | STROBE Initiative | N/A | Ramy raportowania używane do strukturyzowania przepływu badania obserwacyjnego i raportowania artykułu. |
| Structured interview form | Study-developed form, Hebei General Hospital | N/A | Standaryzowany formularz używany do zbierania lub weryfikacji statusu palenia, liczby paczek-lat, spożycia alkoholu i istotnych informacji na temat narażenia historycznego. |
| TOAST ischemic stroke subtype classification | Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment classification system | N/A | Kliniczny system klasyfikacji używany przez neurologów do klasyfikacji podtypów udaru niedokrwienia mózgu. |
Bibliografia
- GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
- Feigin VL, Brainin M, Norrving B, et al. World Stroke Organization: global stroke fact sheet 2025. Int J Stroke. 2025;20(2):132-144.
- Pu L, Wang L, Zhang R, et al. Projected global trends in ischemic stroke incidence, deaths, and disability-adjusted life years from 2020 to 2030. Stroke. 2023;54(5):1330-1339.
- Tuttolomondo A, Pecoraro R, Casuccio A, et al. Peripheral frequency of CD4+ CD28- cells in acute ischemic stroke: relationship with stroke subtype and severity markers. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9476.
- Gorelick PB, Whelton PK. Blood pressure management in stroke: viewpoint. Hypertension. 2020;76(6):1688-1695.
- Zhong XL, Dong Y, Xu W, et al. Role of blood pressure management in stroke prevention: a systematic review and network meta-analysis of 93 randomized controlled trials. J Stroke. 2021;23(1):1-11.
- Ha SH, Lee DY, Shim JS, et al. Dyslipidemia treatment and cerebrovascular disease: evidence regarding the mechanism of stroke. J Lipid Atheroscler. 2024;13(2):139-154.
- Luo J, Tang X, Li F, et al. Cigarette smoking and risk of different pathologic types of stroke: a systematic review and dose–response meta-analysis. Front Neurol. 2022;12:772373.
- Gallucci G, Tartarone A, Lerose R, et al. Cardiovascular risk of smoking and benefits of smoking cessation. J Thorac Dis. 2020;12(7):3866-3876.
- Khan M, Wasay M, O’Donnell MJ, et al. Risk factors for stroke in the young (18–45 years): a case-control analysis of INTERSTROKE data from 32 countries. Neuroepidemiology. 2023;57(5):275-283.
- Larsson SC, Burgess S, Mason AM, et al. Alcohol consumption and cardiovascular disease: a Mendelian randomization study. Circ Genom Precis Med. 2020;13(3):e002814.
- Reynolds K, Lewis B, Nolen JD, et al. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA. 2003;289(5):579-588.
- Ding C, O’Neill D, Bell S, et al. Association of alcohol consumption with morbidity and mortality in patients with cardiovascular disease: original data and meta-analysis of 48,423 men and women. BMC Med. 2021;19(1):167.
- Toubasi AA, Al-Sayegh TN. Alcohol use and types of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur Neurol. 2025;88(3-4):140-150.
- Tomar K. Effect of alcoholism on ego strength among adults. Indian J Health Wellbeing. 2025;16(1):70-72.
- Biddinger KJ, Emdin CA, Haas ME, et al. Association of habitual alcohol intake with risk of cardiovascular disease. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e223849.
- Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
- Li R, Chambless L. Test for additive interaction in proportional hazards models. Ann Epidemiol. 2007;17(3):227-236.
- Lacey B, Herrington WG, Preiss D, et al. The role of emerging risk factors in cardiovascular outcomes. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(6):28.
- Roerecke M, Kaczorowski J, Myers MG. Comparing automated office blood pressure readings with other methods of measurement: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019;179(3):351-362.
- Lin S, Hu C, Lin Z, et al. Bayesian estimation of the measurement of interactions in epidemiological studies. PeerJ. 2024;12:e17128.
- Knol MJ, VanderWeele TJ, Groenwold RH, et al. Estimating measures of interaction on an additive scale for preventive exposures. Eur J Epidemiol. 2011;26(6):433-438.
- Zabor EC, Reddy CA, Tendulkar RD, et al. Logistic regression in clinical studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022;112(2):271-277.
- Firth D. Bias reduction of maximum likelihood estimates. Biometrika. 1993;80(1):27-38.
- Riley RD, Ensor J, Snell KIE, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441.
- Bujang MA. A step-by-step process on sample size determination for medical research. Malays J Med Sci. 2021;28(2):15.
- Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. N Engl J Med. 2020;382(1):9-19.
- Torres-Riera S, Arboix A, Parra O, et al. Predictive clinical factors of in-hospital mortality in women aged ≥85 years with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2025;54(1):11-19.
- Arboix A, Estevez S, Rouco R, et al. Clinical characteristics of acute lacunar stroke in young adults. Expert Rev Neurother. 2015;15(7):825-831.
- Libby P, Buring JE, Badimon L, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56.
- VanderWeele TJ, Ding P. Sensitivity analysis in observational research: introducing the E-value. Ann Intern Med. 2017;167(4):268-274.
- Hackshaw A, Morris JK, Boniface S, et al. Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies. BMJ. 2018;360:j5855.
- Duncan MS, Freiberg MS, Greevy RA Jr, et al. Association of smoking cessation with subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA. 2019;322(7):642-650.
- Larsson SC, Burgess S, Michaëlsson K. Smoking and stroke: a Mendelian randomization study. Ann Neurol. 2019;86(3):468-471.
- Samokhvalov AV, Irving HM, Rehm J. Alcohol consumption as a risk factor for atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17(6):706-712.
- Park TH, Ko Y, Lee SJ, et al. Identifying target risk factors using population attributable risks of ischemic stroke by age and sex. J Stroke. 2015;17(3):302-311.
- Riley RD, Snell KI, Ensor J, et al. Minimum sample size for developing a multivariable prediction model: part II—binary and time-to-event outcomes. Stat Med. 2019;38(7):1276-1296.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.