Analiza skuteczności Paiteling w leczeniu uporczywego wysokiego ryzyka ludzkiego wirusa brodawczaka po operacji raka szyjki macicy

Summary

To studium retrospektywne ocenia kliniczną skuteczność Paiteling, związku z tradycyjnej medycyny chińskiej, w porównaniu z żelem rekombinowane ludzkie interferony w leczeniu uporczywej wysokiego ryzyka infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HR-HPV) po operacji raka szyjki macicy.

Abstract

Uporczywa infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka (HR-HPV) po operacji raka szyjki macicy wiąże się ze znacznym ryzykiem nawrotu choroby i progresji do śródnabłonkowego nowotworu w obrębie pochwy. W niniejszym retrospektywnym badaniu kohortowym oceniono porównawczą skuteczność Paiteling, związku medycyny tradycyjnej chińskiej, a żelu z rekombinowana ludzką interferonem w leczeniu uporczywej infekcji HR-HPV po histerektomii. Trzydzieści sześć pacjentek z uporczywym dodatnim wynikiem testu HR-HPV zostało przypisanych do grup leczenia Paiteling (n = 17) lub interferonem (n = 19). Kompleksowa ocena obejmowała ładunek DNA HPV, wyniki testu cytologicznego ThinPrep oraz wyniki kolposkopii na etapie wyjściowym, po 6 miesiącach i 12 miesiącach obserwacji. Po 6 miesiącach grupa interferonu wykazała znacznie wyższe wskaźniki wyleczenia (68,4% vs 17,6%, ²= 7,646, p = 0,006). Jednakże po 12 miesiącach zaobserwowano znaczącą odwróconą sytuację, gdzie Paiteling osiągnął lepsze wskaźniki usunięcia wirusa (94,1% vs 63,2%, ²=4,976, p = 0,044). Analiza wielowariacyjna potwierdziła, że leczenie Paiteling jest silnym predyktorerem usunięcia HPV (współczynnik OR = 9,52, 95% CI: 1,11–220,32, p = 0,039). Analiza podgrup ujawniła spójne działanie leczenia na wszystkie genotypy HPV. Działania niepożądane były łagodne i samoograniczające się, bez istotnych różnic między grupami (29,4% vs 10,5%, p. = 0,226). Badanie to wykazuje lepszą długoterminową skuteczność Paiteling w leczeniu uporczywej infekcji HR-HPV po operacji, charakteryzującą się unikalnym opóźnionym, ale utrzymującym się wzorcem odpowiedzi. Wielocelowy mechanizm działania, korzystny profil bezpieczeństwa i utrzymujące się usuwanie wirusa wspierają potencjał Paiteling jako skutecznej opcji terapeutycznej w zarządzaniu pooperacyjnym, chociaż potwierdzenie poprzez większe, prospektywne badania jest wymagane.

Introduction

Rak szyjki macicy pozostaje znaczącym globalnym problemem zdrowotnym, przy czym utrzymująca się infekcja wysokiego ryzyka wirusem brodawczaka ludzkiego (HR-HPV) jest ustalona jako jego główna przyczyna¹. Podczas gdy interwencja chirurgiczna jest podstawowym leczeniem choroby w wczesnym stadium, utrzymująca się lub ponownie pojawiająca się infekcja HR-HPV po operacji stanowi poważne ryzyko nawrotu raka i rozwoju nowotworu śródnabłonkowego pochwy (VAIN)². Klucz do zapewnienia długotrwałego sukcesu chirurgicznego i poprawy przeżywalności pacjentów leży w efektywnym usunięciu pozostałego HPV. Wyzwaniem klinicznym jest znaczna proporcja pacjentów, która, jak podają badania, waha się między 10% a 25%, może pozostać pozytywna na HR-HPV po konizacji lub histerektomii, umieszczając ich w wysokiej kategorii ryzyka nawrotu choroby³. Ta utrzymująca się infekcja jest często spowodowana obecnością pozostałego wirusa w sklepieniu pochwy lub wieloogniskowych zmian w polu, które nie są całkowicie usuwane przez zlokalizowany wycinek chirurgiczny. Obecne konwencjonalne strategie zarządzania utrzymującą się infekcją HPV, w tym laser i krioterapia, są często ograniczone przez czynniki takie jak uraz tkanki i zmienną skuteczność⁴. Co więcej, immunomodulatory takie jak interferon, mimo szerokiego stosowania, mogą wykazywać nierówne długoterminowe współczynniki usuwania, potencjalnie z powodu rozwoju oporności antywirusowej lub niepowodzenia w pełnym przywróceniu miejscowej immunologicznej kontroli w pooperacyjnym mikrośrodowisku⁵.  

Ostatnie badania genomowe podkreślają znaczenie uwzględnienia specyficznych dla populacji tła genetycznego w zarządzaniu chorobami i rozwoju terapii. Hmongowie, grupa mniejszości etnicznej zamieszkująca głównie południowe Chiny i Azję Południowo-Wschodnią, wykazują unikalne linie genetyczne i historię adaptacji, jak wynika z analizy genomowej⁶, a specyficzne podatności genetyczne na choroby zakaźne wśród społeczności Hmongów podkreślają, jak genetyka populacyjna może wpływać na wyniki zdrowotne⁷. Te odkrycia są zgodne z szerszymi wysiłkami, takimi jak Chiński Konsorcjum Pangenomowe, które ma na celu stworzenie inkluzywnych referencji genomowych poprzez sekwencjonowanie różnorodnych grup etnicznych, a tym samym radzenie sobie z nierównościami w medycynie genomowej⁸. Jednocześnie badania edukacyjne podkreślają potrzebę poszerzenia uczestnictwa w dziedzinach STEM wśród grup niedoreprezentowanych, w tym studentów Hmong, aby zapewnić różnorodne perspektywy w badaniach naukowych i opiece zdrowotnej⁹. W tym kontekście Tradycyjna Medycyna Chińska (TCM) zyskała uwagę jako cenny zasób dla rozwoju nowych leków, oferując potencjalne korzyści, takie jak mniejsze działania niepożądane i niższy koszt¹⁰. Paiteling, złożony preparat TCM zawierający składniki takie jak bluszcz i Sophora flavescens, był klinicznie stosowany w leczeniu infekcji HPV¹¹. Ostatnie badania dodatkowo wykazały silną kliniczną skuteczność Paiteling w porównaniu z żelem rekombinowanego ludzkiego interferonu w leczeniu utrzymujących się infekcji HR-HPV¹². Jego proponowane mechanizmy obejmują promowanie łuszczenia się komórek nabłonka szyjki macicy zakażonych wirusem i indukowanie apoptozy w komórkach nowotworowych poprzez hamowanie szlaku E6/E7-PI3K/Akt¹³. Wielocelowy podejście Paiteling jest szczególnie istotne, biorąc pod uwagę złożoną patogenezę utrzymującej się infekcji HPV. Poza jego bezpośrednim działaniem na onkogeny wirusowe, pojawiające się dowody sugerują, że jego aktywne składniki mogą również modulować miejscowe mikrośrodowisko nowotworowe, potencjalnie hamując pro-zapalne szlaki, które wspierają replikację wirusa¹⁴. Na przykład tłumienie wydzielaniu IL-6 i IL-8, kluczowych cytokin w utrzymywaniu się wirusa, pośredniczone przez Topoizomerazę IIα, stanowi prawdopodobny uzupełniający mechanizm, który wymaga dalszego badania¹⁵. To wielowymiarowe działanie może zapewnić terapeutyczną przewagę nad modalnościami jednocelowymi, szczególnie w kontekście pozostałej choroby pooperacyjnej, gdzie często zaangażowane są wielokrotne ścieżki patogenne.  

Mimo że wcześniejsze badania wskazały na jego skuteczność przeciwko brodawczakom ostrym, jego skuteczność specyficznie dla utrzymującej się infekcji HR-HPV po operacji raka szyjki macicy wymaga dalszych solidnych badań klinicznych. Ta luka w dowodach jest krytyczna do rozwiązania, ponieważ pooperacyjne mikrośrodowisko anatomiczne i immunologiczne różni się znacznie od pierwotnego ustawienia infekcji. Gojące się tkanki, zmieniona lokalna unaczynnieność i potencjalne tworzenie biofilmu stanowią unikalne wyzwanie terapeutyczne, które może reagować inaczej na środki miejscowe. Założono, że wielocelowy mechanizm Paiteling zapewnia lepsze długoterminowe usuwanie HR-HPV w porównaniu z interferonem, poprzez specyficzne adresowanie tego unikalnego pooperacyjnego mikrośrodowiska

Protocol

Niniejsze retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzono w Szpitalu Shengjing Uniwersytetu Medycznego w Chinach i zostało zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet Etyki Medycznej (2023PS846K). Badanie przestrzegło zasad Deklaracji Helsińskiej, a pisemną informowaną zgodę uzyskało się od wszystkich uczestników przed zapisaniem się do badania. Reaktancje i sprzęt użyty są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Selekcja pacjentów

Łącznie 36 pacjentów, które przeszły histerektomię z powodu nowotworu szyjki macicy, zostało zapisanych na podstawie wcześniej określonych kryteriów. Kryteria dołączenia obejmowały: wiek 32–76 lat; udokumentowaną przedoperacyjną pozytywność HR-HPV; trwałą pozytywność HR-HPV w 6-miesięcznej obserwacji pooperacyjnej; oraz brak nieprawidłowości w badaniu kolposkopowym lub histopatologicznym. Kryteria wykluczenia obejmowały: ostre zapalenie narządów płciowych; zaburzenia czynności nerek lub wątroby; niemożność przestrzegania wymagań dotyczących obserwacji; nieprawidłowości układu krążenia i oddechowego; oraz wykrycie HSIL/LSIL.

2. Procedura leczenia i schemat dawkowania

Pacjentki przypisane do grupy leczonej Paiteling otrzymały terapię podaną w 7-dniowych cyklach, zazwyczaj obejmującą 4–8 cykli. Protokół terapeutyczny obejmował trzy progresywne etapy dostosowane do regresji zmian i wyników wizualnej inspekcji z zakwasem octowym. W pierwszym etapie, personel medyczny stosował lokalne wilgotne opatrunki z roztworem Paiteling przez 15 minut, trzy kolejne dni w tygodniu, przy czym w dni pomiędzy stosowano olej z rokitnika zwyczajnego, aby ułatwić gojenie ran. Ta faza początkowa trwała od 1 do 8 tygodni, aż do całkowitego ustąpienia widocznych zmian. Drugi etap polegał na kontynuacji protokołu aplikacji przez 3–6 tygodni w celu utrwalenia efektów terapeutycznych. Wreszcie, trzeci etap utrzymania polegał na opatrunkach z 2% rozcieńczonym roztworem Paiteling, stosowanym przez 10 minut codziennie w pierwszym miesiącu, przechodząc do aplikacji co drugi dzień w kolejnych 2 miesiącach. Z kolei pacjenci w grupie leczonych interferonem otrzymywali rekombinowany ludzki żel interferonu podawany za pomocą stopniowego aplikatora dopochwowego. Żel był stosowany na powierzchnię szyjki macicy i kanał szyjki macicy w standaryzowanym dawkowaniu 1 g na sesję co drugi dzień przez okres 3 miesięcy. Pacjenci utrzymywali leżę przez około 30 minut po podaniu, aby zoptymalizować zatrzymanie leku. W przypadku obu grup leczenia oceny powrotne przeprowadzano trzy miesiące po zaprzestaniu leczenia.  

3. Ocena skuteczności i obserwacja

Głównym punktem końcowym skuteczności było wyeliminowanie HPV w 12-miesięcznej obserwacji, zdefiniowane jako zestawienie HPV-DNA <1,0 pg/mL, normalne wyniki cytologiczne i brak nieprawidłowości w badaniu kolposkopowym. Wykrywanie kwasów nukleinowych HPV wykorzystywało metodologię hybrydowej kapturowej drugiej generacji, umożliwiającą genotypowanie 14 wysokiego ryzyka typów HPV. Wartości progowe analityczne definiowały pozytywność przy zawartości DNA HPV ≥1,0 pg/mL i negatywność przy <1,0 pg/mL, zgodnie ze standardowymi specyfikacjami. Próbki do badania cytologicznego ThinPrep pobierało się za pomocą zatwierdzonych jednorazowych systemów pobierania komórek szyjki macicy w okresach niemenstruacyjnych, przy ścisłym unikaniu stosowania leków dopochwowych przed pobraniem próbek. Przed pobraniem próbek wydzieliny z szyjki macicy usuwano je za pomocą saliny lub bawełki, aby zminimalizować zanieczyszczenia krwią i śluzem. Nieprawidłowości cytologiczne definiowano jako znalezienie komórek płaskonabłonkowych o nieokreślonym znaczeniu lub większej powagi. Ponadto pacjenci z trwałą pozytywnością HPV przeszli kompleksową ocenę kolposkopową z użyciem standardowego sprzętu. Protokół badania obejmował systematyczną ocenę koloru szyjki macicy, struktury naczyń krwionośnych i charakterystyk tkankowych. Reakcje tkanek dynamiczne dokumentowano po zastosowaniu kwasu octowego, a wzorce barwienia jodem były zapisywane (Rysunek 1).  

4. Analiza statystyczna

Analizę danych przeprowadzono za pomocą oprogramowania R (wersja 4.5.1) z dodatkowymi pakietami, w tym tidyverse, broom, survival, gtsummary, pROC i logistf. Podejścia analityczne obejmowały statystyki opisowe, porównania grup za pomocą testów t, testów Chi-kwadrat lub testów dokładnych Fishera, regresję logistyczną jednozmienną i wielozmienną, analizę podgrup za pomocą metody Firtha z zastosowaniem ukarającego prawdopodobieństwa oraz modelowanie predykcyjne z analizą krzywej ROC. Statystyczne znaczenie ustalono na poziomie p. < 0,05 (dwustronnie). Ze względu na niewielką liczbę próbek, 95% przedziały ufności dla modeli regresji logistycznej oszacowano za pomocą metody profilu prawdopodobieństwa, a odpowiednie wartości p wyprowadzono z testów proporcji prawdopodobieństwa.

Results

Ostateczna kohort analityczna obejmowała 36 pacjentów z uporczywym zakażeniem HPV wysokiego ryzyka po operacji raka szyjki macicy, a cechy początkowe wykazały ogólne porównywalności między grupami leczenia (Tabela 1), zauważono statystycznie istotną różnicę wieku (Grupa interferonu: 56,0 ± 5,6 lat vs. Grupa Paiteling: 50,0 ± 5,0 lat; p. = 0.005). Jak pokazano na Rysunku 2, uczestnicy zostali przydzieleni do grup leczenia Paiteling (n = 17) lub interferonem (n = 19) ...

Discussion

To badanie dostarcza przekonujących dowodów na lepszą długoterminową skuteczność Paitelinga w porównaniu z interferonem w leczeniu uporczywej infekcji HR-HPV po operacji raka szyjki macicy. Paiteling jest proponowany jako skuteczna, konserwatywna terapia miejscowa specjalnie dostosowana do unikalnego środowiska pooperacyjnego, obszaru, który obecnie nie ma znormalizowanych wytycznych leczenia. Wyniki ujawniają zadziwiający wzorzec czasowy: podczas gdy interferon wykazał lepsze początkowe współczynniki odpowiedzi w ciągu ...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
5% Acetic Acid	Środek chemiczny	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Jednorazowa szczotka do pobrania próbek szyjki macicy	Urządzenie medyczne	Hangzhou Aipeng Medical Instruments Co., Ltd.	Hangzhou
Zestaw do wykrywania kwasu nukleinowego HPV wysokiego ryzyka	Środek diagnostyczny	Chaozhou Hybribio Biochemistry Co., Ltd.	Chaozhou
Roztwór Lugola	Środek chemiczny	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Kołposkop optoelektroniczny	Wyposażenie laboratoryjne	Leica Microsystems	Wetzlar
Roztwór Paiteling	Przygotowanie ziołowe	Beijing Paiteling Biotechnology Co., Ltd.	Pekin
Oprogramowanie R (wersja 4.5.1)	Oprogramowanie statystyczne	R Foundation for Statistical Computing	Wiedeń
Rekombinowane ludzkie interferony $\alpha$-2b w żelu	Przygotowanie farmaceutyczne	Zhaoke Pharmaceutical Co., Ltd.	Hefei
Olej z rokitnika	Przygotowanie ziołowe	Aptekę szpitala Shengjing	Shenyang
System ThinPrep® (JY-8000B)	Wyposażenie laboratoryjne	Beijing Beidou Xinghang Biotechnology Co., Ltd.	Pekin