Soczewka oka ssaków w centrum uwagi: rozwój, anatomia, fizjologia, przejrzystość, biomechanika i wyzwania związane z wiekiem

Catherine Cheng; Michael P. Vu

doi:10.3791/70442

Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł przeglądowy

Soczewka oka ssaków w centrum uwagi: rozwój, anatomia, fizjologia, przejrzystość, biomechanika i wyzwania związane z wiekiem

149 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70442

⸱

29 maja 2026

Catherine Cheng¹ , Michael P. Vu¹

¹School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

W tym artykule

Podsumowanie

Funkcja soczewki ocznej do skupiania światła na siatkówce zależy od przezroczystości tkanek, biomechaniki oraz współczynnika załamania. Niniejszy przegląd podkreśla trójwymiarową architekturę soczewki i omawia złożone mechanizmy utrzymujące homeostazę tkanek.

Streszczenie

Soczewka to przezroczysty, elipsoidalny organ w przedniej komorze oka, który skupia światło na siatkówce. Składająca się z komórek nabłonkowych i włókniskowych, ta trójwymiarowa tkanka jest wysoko zorganizowana, aby zapewnić wyraźną ścieżkę światła i wykorzystuje wiele strategii do ustanowienia oraz utrzymania wysokiego współczynnika załamania i przezroczystości. U ludzi soczewka zmienia kształt, aby skupiać światło z różnych odległości w procesie zwanym akomodacją, a te właściwości elastyczne i biomechaniczne soczewki zależą od mechanizmów tkankowych, komórkowych i molekularnych. Zaćma, definiowana jako każda nieprzezroczystość w normalnie przezroczystej soczewce, pozostaje główną przyczyną ślepoty na świecie. Prezbiopia, spowodowana zmianami sztywności soczewek związanych z wiekiem, została powiązana z akomodacyjnym pogorszeniem stanu stanu i koniecznością noszenia okularów do czytania. Niniejszy przegląd przybliży rozwój soczewek ssaków i wzrost przez całe życie, kryształki i białka cytoszkieletowe, komunikację między komórkami i mikrocyrkulację, biomechanikę soczewek oraz wyzwania i nowe metody badania tej unikalnej tkanki.

Wprowadzenie

Soczewka oka jest na pierwszy rzut oka stosunkowo prostą tkanką składającą się z dwóch typów komórek: komórek nabłonkowych i komórek włókien. Główną masę soczewki stanowią komórki włókien, a półkulę przednią pokrywa jednowarstwa komórek nabłonkowych¹ (Rycina 1A). Cała tkanka jest zamknięta w cienkiej błonie podstawnej, zwanej torebką soczewki, która składa się głównie z kolagenu IV i lamininy, co opisano w poprzednim przeglądzie². Soczewka, pozbawiona unaczynienia i unerwienia, jest zawieszona w przedniej komorze oka za pomocą elastycznych włókien zonalnych (tzw. zonul), łączących torebkę soczewki z ciałem rzęskowym¹. Przednie lub centralne komórki nabłonka soczewki mają kształt kostkowy i są ułożone w wzór przypominający brukowaną uliczkę³^,⁴^,⁵ (Rycina 1A, jasnoniebieskie komórki, góra). Komórki te są spoczywające i nie proliferują⁶. Tuż przed równikiem soczewki, w strefie zarodkowej, komórki nabłonka dzielą się (Rycina 1A, pomarańczowe komórki, góra po prawej), a te komórki równikowe migrują w stronę równika, gdzie układają się w uporządkowane rzędy południkowe o heksagonalnym kształcie⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ (Rycina 1A, zielone komórki, góra po prawej). Komórki rzędów południkowych zakotwiczają swoje wierzchołki apikalne w punkcie podparcia soczewki lub modiolusie, a następnie zaczynają się wydłużać i różnicować w nowe wtórne komórki włókien (Rycina 1A, dół po lewej). Wierzchołki apikalne wtórnych włókien migrują w stronę bieguna przedniego, oddziałując z stroną apikalną komórek nabłonkowych, co tworzy nietypowe połączenie apikalno-apikalne³ (Rycina 1A, czerwona linia). Tylne wierzchołki bazalne nowo powstałych włókien rozciągają się w stronę bieguna tylnego, przesuwając się wzdłuż torebki soczewki (Rycina 1A, dół po lewej). Gdy wierzchołki wydłużających się komórek włókien osiągną biegun przedni lub tylny, komórki oddzielają się od przedniego nabłonka lub tylnej torebki i łączą się z wierzchołkami komórek rozciągającymi się z przeciwległej strony tkanki, tworząc szew¹¹^,¹²^,¹³ (Rycina 1A, góra po lewej). Komórki włókien soczewki w przekroju poprzecznym mają wydłużony kształt heksagonalny z 2 długimi/szerokimi bokami, 4 krótkimi bokami i 6 połączeń trójkomórkowych (Rycina 1A, dół po prawej)¹⁴. Minimalna przestrzeń międzykomórkowa między sąsiednimi komórkami włókien redukuje rozpraszanie światła¹⁴. Ciągłe dodawanie korowych komórek włókien na obwodzie, nakładających się na poprzednie generacje włókien, umożliwia wzrost soczewki przez całe życie¹⁴^,¹⁵. Centrum soczewki nazywane jest jądrem; obszar ten charakteryzuje się zwiększoną sztywnością w porównaniu z obwodem lub korą, co opisano w poprzednim przeglądzie¹⁶.

Schemat anatomii soczewki z warstwami strukturalnymi, komórkami nabłonkowymi, obrazami włókien SEM; ścieżka przejścia światła.
Rysunek 1: Anatomia i struktura soczewki. (A) Soczewka składa się z jednowarstwowego nabłonka z komórek nabłonkowych (jasnoniebieskie, pomarańczowe i jasnozielone) pokrywającego przednią półkulę oraz masywnej masy włókien soczewki (białe i różowe). Cienka błona kolagenowa, znana jako torebka soczewki (brązowa), otacza tkankę. Soczewka jest zawieszona w przedniej komorze oka przez włókna zonularne (zonule) wczepione w torebkę wokół równika soczewki. Przednie/centralne komórki nabłonkowe (jasnoniebieskie, góra) mają kształt kostkowy i brukowany w przekroju poprzecznym. Równikowe komórki nabłonkowe (pomarańczowe) w strefie zarodkowej przekształcają się z komórek ułożonych chaotycznie (pomarańczowe) w zorganizowane południkowe rzędy komórek sześciokątnych (zielone). Komórki rzędów południkowych wydłużają się, tworząc nowe warstwy korowych wtórnych włókien soczewki (białe) na obwodzie soczewki. Wierzchołki apikalne nowo powstałych włókien wtórnych zakotwiczają się w punkcie podparcia/modiolusie (periwinkle, dół po lewej). Wierzchołki apikalne wydłużających się włókien wtórnych migrują w stronę bieguna przedniego wzdłuż strony apikalnej komórek nabłonka soczewki i tworzą nietypowe połączenie apikalno-apikalne (czerwona linia). Wierzchołki bazalne wydłużających się włókien migrują w stronę bieguna tylnego wzdłuż tylnej torebki. Gdy włókna wtórne są w pełni wydłużone, ich końce oddzielają się od przedniego nabłonka lub tylnej torebki, tworząc szwy soczewki (ciemnoniebieskie linie i obraz w lewym górnym rogu). Komórki włókien soczewki w przekroju poprzecznym są wydłużonymi sześciokątami (dół po prawej) z 2 długimi/szerokimi bokami, 4 krótkimi bokami i 6 połączeniami trójkomórkowymi. Podczas dojrzewania komórek włókien wszystkie organella komórkowe są usuwane, aby stworzyć strefę wolną od organelli (ciemnozielona strzałka dwukierunkowa) i zminimalizować rozpraszanie światła. Najstarsze komórki włókien soczewki są zagęszczone w centrum tkanki, tworząc jądro soczewki (różowe). Schematy nie są narysowane w skali. (B) Obrazy z elektronowego mikroskopu skaningowego (SEM) komórek włókien na różnych głębokościach soczewki pokazują zmieniającą się morfologię komórek podczas różnicowania i dojrzewania. Pojedyncze komórki zostały wyróżnione na zielono dla podkreślenia. Obwodowe włókna korowe posiadają zazębienia typu „ball-and-socket” wzdłuż długich boków i małe wypustki wzdłuż krótkich boków. Podczas dojrzewania komórek włókien, krótkie boki dojrzałych komórek są ozdobione dużymi łopatkami z małymi wypustkami oraz dużymi wypustkami. Włókna okojądrowe posiadają zazębienia typu „język i wpust” wzdłuż całej błony oraz duże wypustki wzdłuż krótkich boków. Włókna jądrowe posiadają duże wypustki wzdłuż krótkich boków i globularną morfologię błony. Pasek skali, 5 µm. Zmodyfikowano na podstawie ¹⁶^,³²⁸. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Złożoność soczewki wynika z wysoce uporządkowanego trójwymiarowego (3D) układu komórek, specjalistycznego dojrzewania komórek włókien, w trakcie którego ulegają degradacji i usunięciu wszystkie organella komórkowe, oraz z mechanizmów molekularnych i komórkowych służących do ustanowienia i utrzymania przejrzystości oraz wysokiego współczynnika załamania światła tkanki. Brak organelli komórkowych w większości komórek włókien soczewki utrudnia utrzymanie zdrowia i długowieczności każdej komórki soczewki wytworzonej w ciągu całego życia organizmu. Soczewka jest doskonałą tkanką do badania starzenia się i zmian związanych z wiekiem, ponieważ komórki znajdujące się w samym centrum powstały podczas wczesnego rozwoju embrionalnego, a soczewka nadal generuje nowe komórki na obwodzie tkanki przez całe życie, co umożliwia porównanie komórek chronologicznie starych z komórkami powstałymi w starszym wieku. Funkcja precyzyjnego ogniskowania soczewki pozwala na uformowanie wyraźnego obrazu na siatkówce z obiektów znajdujących się w różnych odległościach i zależy od zdolności soczewki do zmiany kształtu, czyli akomodacji. Soczewka jest tkanką niełączną i niemięśniową, w której właściwości biomechaniczne są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania.

Główną przyczyną upośledzenia wzroku jest starzenie się organizmu¹⁷. Zmiany związane z wiekiem prowadzą do dwóch głównych patologii soczewki: zaćmy i prezbiopii¹⁸. Zaćma lub jakiekolwiek zmętnienia soczewki pozostają główną przyczyną ślepoty na świecie¹⁹ i są wywoływane przez czynniki genetyczne oraz środowiskowe, w tym promieniowanie UV, palenie tytoniu, cukrzycę i stres oksydacyjny, które prowadzą do agregacji białek i/lub defektów komórkowych, jak opisano w poprzednich przeglądach¹⁸^,²⁰^,²¹^,²²^,²³^,²⁴^,²⁵. Prezbiopia, czyli związane z wiekiem zmniejszenie akomodacji, jest spowodowana ograniczeniem zdolności soczewki do zmiany kształtu podczas ogniskowania na bliskich obiektach, co w konsekwencji prowadzi do potrzeby stosowania okularów do czytania²⁶^,²⁷^,²⁸. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że na świecie znajduje się co najmniej 1 miliard osób z nieleczonym upośledzeniem wzroku, w tym 65,2 miliona osób z zaćmą i 826 milionów osób z prezbiopią¹⁷. W obliczu starzejącej się populacji istnieje pilna potrzeba lepszego zrozumienia fizjologii i biologii soczewki.

Niniejszy przegląd obejmuje architekturę tkanek, rozmieszczenie komórek oraz mechanizmy molekularne, które są istotne dla funkcji i homeostazy soczewek ssaków, wraz z informacjami na temat soczewek innych kręgowców. Celem jest przedstawienie ogólnego przeglądu biologii i fizjologii soczewki z odniesieniami do dodatkowych, szczegółowych opracowań. Tematyka obejmuje embrionalny rozwój soczewki, postnatalny wzrost soczewki, trójwymiarowy układ komórek i tkanek, biomechaniczne właściwości tkanki oraz mikrokrążenie. Poniżej omówiono główne białka soczewki, a mianowicie krystaliny, sieci cytoszkieletowe oraz komunikację międzykomórkową. Przegląd zakończy się omówieniem aktualnych wyzwań i nowoczesnych metod badania tej unikalnej tkanki.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przegląd i perspektywa

Zarodkowy rozwój soczewki i postnatalny wzrost soczewki

U kręgowców soczewka rozwija się z komórek ektodermy powierzchniowej, a przyszła soczewka powstaje poprzez pogrubienie ektodermy powierzchniowej nad pęcherzykiem optycznym⁶^,²⁹^,³⁰ (Rysunek 2A). Równolegle z formowaniem się pucharka optycznego, pogrubiona ektodermą lub placoda soczewki ulega inwaginacji, tworząc dołek soczewki⁶^,²⁹^,³⁰ (Rysunek 2B). Filamenty aktynowe (F-aktyna) łączą tylną część dołka soczewki z przednią powierzchnią rozwijającego się pucharka optycznego, aby koordynować ruch i zmiany kształtu tych rozwijających się tkanek³¹^,³²^,³³^,³⁴, a do inwaginacji dołka soczewki niezbędna jest konstrikcja apikalna komórek nabłonkowych soczewki³⁵^,³⁶^,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰ (Rysunek 2C). Otwór dołka soczewki stopniowo się zwęża, aż do jego zamknięcia, podczas gdy komórki szypułki soczewki ulegają apoptozie⁴¹^,⁴²^,⁴³. Pęcherzyk soczewki oddziela się od przyszłej ektodermy rogówki, tworząc pęcherzyk soczewki, który jest pustą sferą komórek nabłonkowych⁶^,²⁹^,³⁰ (Rysunek 2D). Tylne komórki nabłonka w pęcherzyku soczewki wydłużają się w kierunku nabłonka przedniego i różnicują w pierwotne komórki włókien, aby wypełnić jamę i utworzyć embrionalną soczewkę (Rysunek 2E). Jednowarstwa komórek nabłonkowych pokrywająca przednią półkulę zostaje zachowana, podczas gdy w całkowicie uformowanej soczewce embrionalnej nie ma już tylnych komórek nabłonkowych (Rysunek 2F). Pierwotne komórki włókien tworzą najbardziej centralną część jądra soczewki i są otoczone nowymi generacjami wtórnych włókien soczewki, które są dodawane z obwodu lub kory soczewki przez całe życie⁶^,²⁹^,³⁰. Choć większość soczewek kręgowców powstaje w wyniku inwaginacji, u danio pręgowanego placoda pogrubia się, a następnie ulega delaminacji, tworząc soczewkę⁴⁴.

Etapy rozwoju oka: schemat placody soczewkowej, dołka, pęcherzyka, procesu formowania się soczewki zarodkowej.
Rycina 2: Rozwój soczewki zarodkowej w oczach ssaków. Komórki ektodermy powierzchniowej są białe, komórki soczewki jasnoniebieskie, a komórki pęcherzyka/puchara optycznego mają kolor piaskowy. (A) Placoda soczewkowa zarodkowa (jasnoniebieska) rozwija się z ektodermy powierzchniowej. Za ektodermą powierzchniową i placodą soczewkową znajduje się pęcherzyk optyczny. (B) Inwaginacja placody soczewkowej tworzy dołek soczewkowy, a inwaginacja pęcherzyka optycznego tworzy puchar optyczny. Przednia część puchara optycznego przekształci się w tęczówkę i ciało rzęskowe, natomiast tylna część puchara optycznego utworzy siatkówkę i nabłonek pigmentowy siatkówki. (C) Otwór placody soczewkowej zwęża się, aż do całkowitego zamknięcia. (D) Pęcherzyk soczewkowy oddziela się od ektodermy powierzchniowej i stanowi pustą sferę wyścieloną komórkami nabłonka soczewki. (E) Tylne komórki nabłonka soczewki w pęcherzyku soczewkowym zaczną się wydłużać i różnicować w pierwotne włókna soczewki. (F) Pierwotne włókna soczewki wypełniają jamę pęcherzyka soczewkowego, tworząc soczewkę zarodkową. Schematy nie są narysowane w skali. Opracowano na podstawie ⁴¹¹. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Podczas rozwoju embrionalnego soczewka jest otoczona koszykowatą siecią naczyń krwionośnych⁶^,⁴⁵^,⁴⁶. Naczynia te wywodzą się z tętnicy szklistej siatkówki i zaczynają tworzyć sieć w tylnej części dołka soczewkowego, a ostatecznie tworzą uporządkowaną strukturę tunica vasculosa lentis, aby odżywiać embrionalną soczewkę do czasu pełnego rozwoju komory przedniej i produkcji cieczy wodnistej⁶^,⁴⁵. Naczynia te cofają się i zanikają, aby zapewnić przejrzystą drogę światła przed narodzinami lub przed otwarciem oczu, w zależności od gatunku⁶^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷.

Pax6 jest niezbędny do wczesnego rozwoju oka⁴⁸^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^,⁵² oraz jest kluczowy i wystarczający dla rozwoju soczewki⁵³^,⁵⁴^,⁵⁵^,⁵⁶. Fosforylacja i sumoilacja Pax6 regulują funkcję tego czynnika transkrypcyjnego podczas rozwoju mózgu, ośrodkowego układu nerwowego i oka⁵⁷^,⁵⁸^,⁵⁹^,⁶⁰. Inne ważne szlaki sygnalizacyjne wymagane do embrionalnego rozwoju oka i soczewki krzyżują się z sygnalizacją Pax6, w tym wzmacniacze [Meis, białka morfogenetyczne kości (Bmp) i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF)] oraz białka downstream [Foxe3 i kwas retinowy (RA)], jak opisano w poprzednim przeglądzie⁶¹. Meis1 i Meis2 wiążą się z regionem wzmacniacza genu Pax6 i są wymagane do indukcji soczewki u kręgowców⁶². Badania genetyczne wykazują, że Bmp7 jest niezbędny do rozwoju placody soczewki poprzez regulację ekspresji Pax6⁶³^,⁶⁴. Foxe3 znajduje się downstream sygnalizacji Pax6 i jest potrzebny do rozwoju soczewki⁶⁵^,⁶⁶, w szczególności do całkowitego oddzielenia szyjki soczewki od ektodermy powierzchniowej podczas tworzenia pęcherzyka soczewki. Utrata Foxe3 prowadzi do wrodzonych wad oka znanych jako anomalia Petersa⁶⁷. Sygnalizacja receptora FGF (FGFR) współpracuje z Bmp7 w celu regulacji ekspresji Pax6, co z kolei wpływa na poziomy Foxe3 w rozwijającej się soczewce⁶⁸. Ekspresja hamującej formy FGFR prowadzi do opóźnienia formowania placody soczewki, niepełnego oddzielenia szyjki soczewki i powstania małego pęcherzyka soczewki⁶⁸. Zaburzenia sygnalizacji RA prowadzą do wad formowania oka⁶⁹, a w przypadku zaburzenia Pax6 następuje spadek ekspresji RA, co sugeruje istnienie wzajemnych oddziaływań między tymi dwoma szlakami sygnalizacyjnymi⁷⁰.

Po całkowitym uformowaniu się zarodkowej soczewki uważa się, że ciągły wzrost soczewki poprzez proliferację i różnicowanie komórek nabłonkowych równikowych w wtórne włókna soczewki jest napędzany przez sygnalizację czynników wzrostu, głównie przez FGF w soczewkach ssaków, jak opisano w poprzednim przeglądzie⁷¹. FGF występuje w większym stężeniu w ciele szklistym niż w cieczy wodnistej, co tworzy gradient rosnących sygnałów wzrostu i różnicowania w pobliżu równika soczewki⁷²^,⁷³. Soczewka wykazuje ekspresję 3 z 4 receptorów FGFR: FGFR1, FGFR2 i FGFR3, z rosnącą ekspresją na równiku soczewki i za nim⁷⁴^,⁷⁵. Nadmierna ekspresja FGF indukuje nieprawidłowe wydłużanie się i różnicowanie normalnie spoczywających komórek nabłonkowych przedniej części soczewki w komórki przypominające włókna⁷⁶^,⁷⁷^,⁷⁸. Oprócz sygnalizacji FGF, testy z inhibitorami wykazały, że szlak Bmp odgrywa rolę w wydłużaniu się komórek włókien⁷⁹^,⁸⁰, a nieprawidłowy receptor transforming growth factor beta (TGFβ) zaburza normalne dojrzewanie komórek włókien⁸¹.

Przejrzystość soczewki i współczynnik załamania światła

Komórki włókien soczewki przechodzą wyspecjalizowany proces usuwania wszystkich organelli komórkowych podczas dojrzewania, aby wyeliminować obiekty rozpraszające światło na jego drodze i utworzyć strefę wolną od organelli (OFZ)⁸² (Rysunek 1A). Skoordynowana utrata wszystkich organelli komórkowych następuje gwałtownie, gdy komórki włókien osiągną określony etap programowania dojrzewania⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁸⁸. Nieprawidłowa degradacja organelli prowadzi do zaćmy, a kilka modeli knockout (KO) u rybek danio pręgowanych i myszy pozwoliło zidentyfikować geny odpowiedzialne za degradację chromatyny i DNA⁸⁹^,⁹⁰^,⁹¹^,⁹²^,⁹³, kinazy zależne od cyklin⁹⁴^,⁹⁵, czynnik szoku cieplnego 4⁹¹^,⁹⁶^,⁹⁷^,⁹⁸ oraz fosfolipazę PLATT⁹⁹, które są istotne dla formowania się OFZ. Nieprawidłowa ekspresja lub mutacje w białkach błony komórkowej i cytoszkieletu¹⁰⁰^,¹⁰¹^,¹⁰²^,¹⁰³^,¹⁰⁴, krystalinach¹⁰⁵^,¹⁰⁶^,¹⁰⁷ oraz onkogenach¹⁰⁸^,¹⁰⁹ mogą również wpływać na usuwanie organelli i przejrzystość soczewki. Jednak dokładny sygnał wyzwalający degradację organelli w komórkach włókien pozostaje niejasny. Niedawne prace ujawniły znaczenie białek wiążących RNA w rozwoju soczewki i kataraktogenezie, co opisano w poprzednim przeglądzie¹¹⁰. Zaburzenia białek wiążących RNA, w tym Tdrd7¹¹¹, caprin2¹¹², Rbm24¹¹³ i Celf1¹¹⁴^,¹¹⁵^,¹¹⁶, prowadzą do nieprawidłowego rozwoju soczewki, zaburzonej degradacji organelli i zaćmy.

W porównaniu do większości typów komórek w organizmie, komórki włókien soczewki ssaków charakteryzują się niezwykle wysokim stężeniem białek (200–450 mg/ml)¹¹⁷^,¹¹⁸^,¹¹⁹^,¹²⁰. Białka stanowią 30%–35% całkowitej masy soczewki, w związku z czym soczewka ma stosunkowo niską zawartość wody, wynoszącą około 65%–70%¹²¹^,¹²². Dziewięćdziesiąt procent białek soczewki pod względem masy stanowią krystaliny¹²³; w soczewkach ssaków występują 3 rodziny białek krystalin: α, β i γ, co opisano w poprzednich przeglądach¹²⁴^,¹²⁵. Wysoka zawartość białek normalnie zwiększałaby ryzyko powstawania agregatów o rozmiarach przekraczających połowę długości fali światła, co prowadziłoby do rozpraszania światła¹²⁶, jednak białka krystaliny w cytoplazmie komórek włókien są zorganizowane w sposób wykazujący porządek krótkozasięgowy, co sprzyja wysokiemu współczynnikowi załamania światła i przejrzystości¹¹⁷^,¹²⁷. Agregacja białek jest ograniczana przez funkcje chaperonowe α-krystalin, omówione poniżej. Gradientowy współczynnik załamania światła (GRIN) w obrębie soczewki sprzyja ogniskowaniu światła, jak opisano w poprzednich przeglądach¹²⁸^,¹²⁹, a maksymalny współczynnik załamania w centrum soczewki jest skorelowany z zagęszczeniem komórek włókien jądra¹³⁰^,¹³¹^,¹³². W soczewkach ryb dane sugerują, że wysoki współczynnik załamania w jądrze jest wynikiem transportu białek do centrum tkanki¹³³. Przypuszcza się, że jednolity rozkład białek krystalin pomiędzy komórkami i warstwami włókien jest ułatwiony przez makromolekularną drogę transportu poprzez fuzje błon wzdłuż błon komórek włókien¹³⁴^,¹³⁵. Jednak fuzje błon nie zostały jednoznacznie zaobserwowane w soczewkach myszy¹³⁶^,¹³⁷^,¹³⁸, a badania impedancyjne soczewek wielu gatunków nie wykazały obecności fuzji błon¹³⁹^,¹⁴⁰^,¹⁴¹^,¹⁴². Dane z modeli mysich z zaburzoną komunikacją poprzez złącza szczelinowe sugerują, że komunikacja międzykomórkowa oraz elongacja komórek włókien również przyczyniają się do makromolekularnej drogi transportu¹⁴³.

Krystaliny mają masę cząsteczkową wynoszącą około 20–30 kDa i pełnią funkcję strukturalną oraz refrakcyjną w soczewce. Alfa-krystaliny składają się z podjednostek αA i αB, które wykazują 55%–60% homologii¹⁴⁴^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶; podczas gdy αB jest powszechnie eksprymowana w większości komórek, alfaA-krystalina jest eksprymowana głównie w soczewce, a na niskim poziomie wykryto ją w innych tkankach, w tym w śledzionie i grasicy¹⁴⁷^,¹⁴⁸. Niedawne badania wykazały również, że komórki nabłonka pigmentowego siatkówki oraz komórki zwojowe siatkówki mogą eksprymować alfaA-krystalinę podczas stresu lub choroby, prawdopodobnie w celu zapewnienia efektu neuroprotekcyjnego¹⁴⁹^,¹⁵⁰^,¹⁵¹. Alfa-krystaliny zazwyczaj łączą się w duże heteromultimery składające się z 30–35 zmieszanych podjednostek αA i αB¹²³. W nabłonku soczewki myszy, bydła i człowieka tylko αB jest wykrywana w komórkach przednich, natomiast αA i αB występują w stosunku 1:3 w komórkach równikowych; stosunek ten zmienia się na 3:1 podczas różnicowania i wydłużania wtórnych komórek włókien¹²³^,¹⁵²^,¹⁵³. Alfa-krystaliny należą do rodziny małych białek szoku cieplnego i posiadają funkcje przypominające funkcje chaperonów¹⁵⁴, co pozwala tym białkom wiązać i sekwestrować nieprawidłowe lub nieprawidłowo sfałdowane białka, zapobiegając ich dalszej agregacji. Badano zastosowanie małych peptydów alfa-krystaliny w zapobieganiu chorobom indukowanym agregacją białek, w tym zaćmie, co opisano w poprzednim przeglądzie¹⁵⁵. Jednak zwiększona lub zmniejszona aktywność przypominająca aktywność chaperonów alfa-krystalin w modelach mysich wykazuje, że oba scenariusze prowadzą do zwiększenia nasilenia zaćmy, co sugeruje, że odpowiednia aktywność chaperonowa alfa-krystalin jest kluczowa dla przejrzystości soczewki¹⁵⁶. Beta- i gamma-krystaliny należą do własnej rodziny białek beta/gamma-krystalin i są specyficzne dla komórek włókien; u ssaków występuje 7 izoform beta-krystalin, które występują jako dimery, tetramery lub oligomery wyższego rzędu, oraz 7 izoform gamma-krystalin, które są monomerami, co opisano w poprzednim przeglądzie¹²⁵. Oprócz funkcji strukturalnych, beta- i gamma-krystaliny wiążą jony wapnia i regulują dostępność oraz zapasy jonów wapnia we włóknach soczewki¹⁵⁷^,¹⁵⁸^,¹⁵⁹^,¹⁶⁰^,¹⁶¹.

Białka cytoszkieletowe i błonowe soczewki

Komórki nabłonka i włókna soczewki posiadają sieci F-aktyny, keratyny lub vimentyny (filamentów pośrednich), wyspecjalizowanych paciorkowatych filamentów pośrednich oraz mikrotubul, jak opisano w poprzednich przeglądach¹⁶²^,¹⁶³^,¹⁶⁴^,¹⁶⁵^,¹⁶⁶. Oprócz funkcji w rozwoju oka i soczewki³¹^,³²^,³³^,³⁴, zróżnicowane sieci F-aktyny w komórkach nabłonka i włókna soczewki są ważne dla przezroczystości soczewki¹⁶⁷^,¹⁶⁸^,¹⁶⁹^,¹⁷⁰^,¹⁷¹^,¹⁷². Niedawne badania wykazały, że zmiana sieci F-aktyny wpływa na biomechanikę soczewki¹⁷³^,¹⁷⁴^,¹⁷⁵^,¹⁷⁶. Filamenty pośrednie składające się z vimentyny lub keratyny występują odpowiednio tylko we wczesnych stadiach różnicowania komórek włókna soczewki lub podczas rozwoju embrionalnego¹⁷⁷^,¹⁷⁸^,¹⁷⁹^,¹⁸⁰^,¹⁸¹; w przeciwieństwie do nich, wszystkie włókna soczewki posiadają paciorkowate filamenty pośrednie składające się z heterodimerów filensyny (zwanej CP95/CP115 i kodowanej przez Bsfp1) oraz CP49 (zwanej fakininą i kodowanej przez Bsfp2)¹⁸²^,¹⁸³^,¹⁸⁴. Paciorkowaty wygląd tych heterodimerów wynika z obecności oligomerów składających się z CP49 i filensyny, które zdobią rdzeń filamentu¹⁸⁵^,¹⁸⁶, oraz wiązania α-krystalin wzdłuż tych wyspecjalizowanych filamentów pośrednich¹⁸⁷^,¹⁸⁸^,¹⁸⁹^,¹⁹⁰^,¹⁹¹. Utrata filensyny lub CP49 prowadzi do całkowitego zaniku tej sieci¹⁹²^,¹⁹³^,¹⁹⁴^,¹⁹⁵. Zaburzenie filamentów pośrednich vimentyny lub paciorkowatych filamentów pośrednich powoduje kataraktę u ludzi i w modelach zwierzęcych¹⁹²^,¹⁹³^,¹⁹⁶^,¹⁹⁷^,¹⁹⁸^,¹⁹⁹^,²⁰⁰^,²⁰¹^,²⁰²^,²⁰³^,²⁰⁴, co wskazuje na znaczenie tych sieci cytoszkieletowych dla przezroczystości soczewki. Najnowsze doniesienia sugerują, że mikrotubule są istotne dla wydłużania komórek włókna soczewki²⁰⁵^,²⁰⁶ oraz tworzenia strefy wolnej od organelli¹⁷⁷.

Złącza przylegające oddziałujące z cytoszkieletem aktynowym są istotne dla formowania się soczewki²⁰⁷ oraz różnicowania komórek włókien. Zarówno E-kadheryna, jak i N-kadheryna są ekspresjonowane w komórkach nabłonka soczewki²⁰⁸^,²⁰⁹^,²¹⁰^,²¹¹, przy czym ekspresja E-kadheryny zostaje wyłączona na początku różnicowania komórek włókien²¹². N-kadheryna jest silnie ekspresjonowana w komórkach włókien soczewki i występuje w zwiększonym stężeniu w środkowych częściach podstawnej sześciobocznej stopy wydłużających się komórek włókien⁸^,²⁰⁹. Utrata N-kadheryny po formowaniu się pierwotnych komórek włókien powoduje zaburzenie wydłużania się wtórnych komórek włókien z powodu nieprawidłowej migracji wierzchołków apikalnych różnicujących się włókien wzdłuż powierzchni apikalnej przednich komórek nabłonkowych²¹³. Zaburzenie dwukierunkowego sygnalizowania Eph-efryna w soczewce prowadzi do defektów złączy przylegających⁴^,⁷^,²¹⁴^,²¹⁵^,²¹⁶.

Inne główne białka błonowe soczewki obejmują akwaporyny, koneksyny, MP20, opisane w poprzednim przeglądzie²¹⁷, galektynę 3, białko międzywłókniste związane z galektyną (GRIFIN), integryny, opisane w poprzednim przeglądzie²¹⁸, oraz wydzielane białko kwasowe bogate w cysteinę (SPARC). Akwaporyny i koneksyny zostaną omówione w następnej sekcji. MP20 (znane również jako MP17 lub Lim2) jest swoistym dla soczewki białkiem błonowym o funkcjach adhezji międzykomórkowej⁸⁵^,²¹⁹, które występuje w dużym stężeniu w komórkach włókien²²⁰^,²²¹; mutacje w MP20 prowadzą do zaćmy²²²^,²²³^,²²⁴^,²²⁵^,²²⁶^,²²⁷^,²²⁸^,²²⁹^,²³⁰. Niedawne prace wykazały interakcje między MP20 a galektyną 3, inną ważną cząsteczką adhezji międzykomórkowej²³¹^,²³²^,²³³. GRIFIN, swoista dla soczewki izoforma galektyny, jest zlokalizowana w błonach komórek włókien i oddziałuje z Pax6, krystalinami oraz kadherynami²³⁴^,²³⁵^,²³⁶^,²³⁷. Integryny są ważnymi łącznikami między macierzą pozakomórkową (ECM) a cytoszkieletem, niezbędnymi do prawidłowego rozwoju soczewki. Izoformy integryn eksprymowane w soczewce służą jako receptory dla składników torebki, takich jak laminina, kolagen lub fibronektyna⁸^,²³⁸^,²³⁹^,²⁴⁰^,²⁴¹^,²⁴²^,²⁴³^,²⁴⁴^,²⁴⁵. Każdy składnik macierzy może oddziaływać z wieloma integrynami, co prowadzi do zróżnicowanego przekazywania sygnałów poprzez czasowo-przestrzenną ekspresję integryn podczas rozwoju i wzrostu soczewki²¹⁸. Szczególne zainteresowanie budzi zrozumienie zmian w TGFβ, integrynach i składnikach ECM podczas przejścia epitelialno-mezenchymalnego w pozostałych komórkach nabłonkowych soczewki po operacji zaćmy, co prowadzi do zmętnienia tylnej torebki, jak opisano w poprzednim przeglądzie²¹⁸. SPARC, cząsteczka adhezji i proliferacji międzykomórkowej, jest zlokalizowana w nabłonku soczewki i nie występuje w różnicujących się włóknach²⁴⁶. Utrata SPARC prowadzi do zaćmy²⁴⁶^,²⁴⁷^,²⁴⁸, a niedawne badania wykazały, że SPARC może pełnić funkcje chaperonowe²⁴⁹, wpływać na integryny i białka ECM²⁵⁰^,²⁵¹^,²⁵² oraz oddziaływać na szlak mikrokrążenia²⁵³.

Droga mikrokrażeniowa tkanki beznaczyniowej

Z powodu braku ukrwienia, w pełni uformowana soczewka wytwarza własny szlak mikrokrążenia w celu dostarczania składników odżywczych i usuwania produktów przemiany materii, co opisano w poprzednich przeglądach²⁵⁴^,²⁵⁵^,²⁵⁶^,²⁵⁷. Prąd jonowy wnika do soczewki na biegunach przednim i tylnym i opuszcza ją w okolicy równika²⁵⁸. Prąd wnikający zależy od przemieszczania się sodu do przestrzeni zewnątrzkomórkowych między komórkami soczewki na każdym z biegunów zgodnie z gradientem stężeń generowanym przez transport aktywny, natomiast prąd wypływający jest wspomagany przez kanały połączeń szczelinowych w błonach komórek włókien, które są skoncentrowane w pobliżu równika soczewki, aby umożliwić opuszczenie jonów sodu w tym obszarze²⁵⁹. Komórki nabłonka równikowego i obwodowe komórki włókien wykazują wysoką ekspresję pomp Na⁺/K⁺ ATPase, które aktywnie wymieniają 3 jony sodu wypompowywane z komórek na 2 jony potasu z otoczenia pozasoczewkowego²⁶⁰^,²⁶¹^,²⁶². Soczewka utrzymuje wysokie stężenie potasu (135mM) i niskie stężenie sodu (16mM), aby stworzyć warunki umożliwiające ponowne wnikanie sodu do soczewki na biegunach, zgodnie z gradientem stężeń²⁵⁹^,²⁶³. Oprócz Na⁺/K⁺ ATPase, kotransporter jonowy Na-K-2Cl cotransporter 1 (NKCC1) pomaga również regulować stężenia jonów w soczewce poprzez aktywację przez kanały mechanosensytywne, co opisano w poprzednim przeglądzie²⁶⁴.

Złącza szczelinowe w soczewce składają się z trzech koneksyn: koneksyny 43 (Cx43 lub α1), Cx46 (lub α3) oraz Cx50 (lub α8)²⁶⁵^,²⁶⁶. Cx43 jest wyrażana głównie w komórkach nabłonkowych soczewki²⁶⁷; choć inicjacja tworzenia komórek włókien w soczewkach KO dla Cx43 przebiega prawidłowo, granica między komórkami nabłonkowymi a włóknami charakteryzuje się powiększoną przestrzenią zewnątrzkomórkową i obecnością wakuol wewnątrzkomórkowych, co sugeruje rolę Cx43 w utrzymaniu równowagi osmotycznej²⁶⁸. Cx46 koncentruje się w komórkach włókien soczewki, natomiast Cx50 występuje zarówno w komórkach nabłonkowych, jak i włóknach²⁶⁹. Cx23 jest również wyrażana w komórkach włókien soczewek myszy, ale nie w soczewkach ludzi²⁷⁰^,²⁷¹^,²⁷²^,²⁷³. Dominująca mutacja w Cx23 powoduje wady komórek włókien u myszy²⁷⁰, jednak soczewki KO dla Cx23 nie wykazują żadnych istotnych wad²⁷⁴. Sześć podjednostek koneksyny tworzy konekson, czyli hemikanał; konekson w jednej komórce łączy się z koneksonem w komórce sąsiedniej, tworząc złącze szczelinowe, które generuje por o średnicy ~10 angstrom między sąsiadującymi komórkami, umożliwiając wymianę małych cząsteczek, jonów i wody²⁷⁵^,²⁷⁶. Hemikanały koneksyn umożliwiają transport materiałów między cytoplazmą wewnątrzkomórkową a środowiskiem zewnątrzkomórkowym, co opisano w poprzednich przeglądach²⁷⁷^,²⁷⁸; hemikanały są ważne dla mikrokrążenia²⁷⁹, mechanosensorycznego transportu składników odżywczych i przeciwutleniaczy²⁸⁰^,²⁸¹^,²⁸²^,²⁸³ oraz odpowiedzi na stres oksydacyjny²⁸⁴^,²⁸⁵^,²⁸⁶^,²⁸⁷^,²⁸⁸. Złącza szczelinowe gromadzą się w duże blaszki (plaki) na błonie komórek włókien; w soczewce blaszki te mogą mieć średnicę rzędu mikrometrów i są ułożone wzdłuż długich boków sąsiadujących komórek włókien²⁸⁹. Utrata Cx46 w soczewkach myszy prowadzi do gęstych zaćm jądra soczewki z powodu zablokowania drogi odpływu w mikrokrążeniu soczewki²⁹⁰^,²⁹¹. Montaż i/lub stabilność dużych blaszek Cx46 na błonie komórek włókien wymagają sieci F-aktyny oraz kropkowanych włókien pośrednich²⁸⁹. KO dla Cx50 prowadzi do mikroftalmii, łagodnych zaćm jądra soczewki oraz małych soczewek z powodu nieprawidłowej proliferacji komórek nabłonkowych²⁹²^,²⁹³. Utrata Cx50 wpływa na bramkowanie pozostałych blaszek złączy szczelinowych Cx46 w komórkach włókien soczewki¹³⁹. Zastąpienie Cx50 poprzez knock-in Cx46 wyrażaną pod endogennym locus Cx50 (4 kopie Cx46) cofa zaćmy wynikające z utraty Cx50 i zwiększa sprzężenie złączy szczelinowych między włóknami, jednak te przeźroczyste soczewki knock-in pozostają małe¹⁴²^,²⁹⁴. Zatem Cx46 nie może zastąpić funkcji Cx50 w zakresie wzrostu soczewki. Strategia knock-in została również wykorzystana do cofnięcia zaćm jądra spowodowanych przez zmutowane białka γB-krystaliny, co sugeruje, że zwiększone sprzężenie złączy szczelinowych może być strategią poprawy homeostazy soczewki i zapobiegania zaćmie²⁹⁵.

Strumień jonowy generowany przez jony sodu jest połączony z przepływem wody do komórek soczewki poprzez kanały akwaporynowe²⁵⁹. Kanały akwaporynowe składają się z Aqp1 w komórkach nabłonkowych, natomiast w komórkach włókien, w zależności od stopnia dojrzałości komórek, kanały wodne tworzą Aqp0 (znane również jako MIP) i Aqp5, co opisano w poprzednich przeglądach²⁶⁴^,²⁹⁶^,²⁹⁷. Ruch wody przez kanały połączeń szczelinowych generuje gradient ciśnienia hydrostatycznego w obrębie soczewki²⁹⁸^,²⁹⁹, a gradient ten utrzymuje ciśnienie osmotyczne soczewki poprzez mechanosensoryczne kanały potencjału przejściowego waniloidowego 1 (TRPV1) i TRPV4, które odpowiednio zwiększają i zmniejszają ciśnienie hydrostatyczne soczewki²⁹⁹^,³⁰⁰^,³⁰¹^,³⁰². Zmniejszone napięcie więzadełek soczewki obniża ciśnienie hydrostatyczne, co aktywuje TRPV1, a następnie NKCC1, aby zwiększyć stężenie jonów w soczewce i wymusić przepływ wody do soczewki w celu przywrócenia prawidłowego ciśnienia hydrostatycznego³⁰⁰^,³⁰¹. I odwrotnie, zwiększone napięcie więzadełek i objętość soczewki aktywują TRPV4, a następnie Na⁺/K⁺ ATPase, aby zmniejszyć stężenie jonów w soczewce, a tym samym obniżyć ciśnienie hydrostatyczne³⁰⁰^,³⁰¹^,³⁰².

Niezbędne składniki odżywcze i aminokwasy są transportowane do soczewki poprzez szlak mikrokrażenia³⁰³, a transport ten jest szczególnie istotny dla włókien OFZ. Ułatwiające transport glukozy białka (GLUT) występują w komórkach nabłonkowych i włóknach soczewki; GLUT1 jest ekspresjonowany w obu typach komórek, natomiast GLUT3 jest ekspresjonowany w komórkach nabłonkowych³⁰⁴^,³⁰⁵^,³⁰⁶^,³⁰⁷. Myszy z knock-outem genu GLUT1 (GLUT1 KO) zapadają na zaćmę, co sugeruje, że pobieranie glukozy jest niezbędne dla przejrzystości soczewki³⁰⁸. Glutation (GSH), ważny przeciwutleniacz dla przejrzystości soczewki³⁰⁹^,³¹⁰, jest syntetyzowany w soczewce i może być transportowany do niej z cieczy wodnistej³¹¹^,³¹²^,³¹³^,³¹⁴^,³¹⁵. Cysteina, glutaminian i glicyna są niezbędnymi aminokwasami do syntezy GSH, a ich akumulacja występuje w korze i jądrze soczewki³¹⁴^,³¹⁵. Związany z wiekiem spadek syntezy GSH lub zwiększone zużycie GSH może prowadzić do zmniejszenia dostępności GSH w soczewce, szczególnie w jej jądrze³¹⁶^,³¹⁷^,³¹⁸^,³¹⁹^,³²⁰^,³²¹. Peroksydazy glutationowe (GPX) wykorzystują GSH jako koenzym do neutralizacji hydroperoksydów, a niedawne badania wskazują, że ferroptoza wywołana toksycznymi nadtlenkami lipidów może prowadzić do zaćmy w wyniku zaburzenia funkcji GPX4³²²^,³²³.

Architektura 3D i biomechanika soczewki

Wzorowanie włókien soczewki w zorganizowane rzędy komórek o kształcie sześciokątnym wynika z wzorowania komórek nabłonka równikowego w rzędy południkowe (Rycina 1A). Mechanizmy napędzające organizację losowo upakowanych, brukowatych komórek nabłonka równikowego w komórki południkowe o kształcie sześciokątnym opierają się na cytoszkielecie aktynowym. Sygnalizacja receptorowej tyrozynowej kinazy EphA2 jest niezbędna do wymuszenia akumulacji F-aktyny w wierzchołkach sześciokątnych komórek rzędów południkowych w celu promowania organizacji komórkowej⁷^,³²⁴. Miozyna IIA, białko kurczliwe wiążące się z F-aktyną, jest również istotna dla promowania sześciokątnego kształtu komórek⁸^,³²⁵^,³²⁶. Przez długi czas teoretyzowano, że to wysoce uporządkowane upakowanie komórek włókien jest niezbędne dla przezroczystości soczewki, jednak nieprawidłowe upakowanie wynikające z utraty EphA2⁷^,³²⁴, mutacji w miozynie IIA³²⁵^,³²⁶ lub deformacja komórek występująca w starości¹³⁰ sugerują, że sześciokątne upakowanie komórek nie jest wymagane dla zachowania przezroczystości.

Komórki włókien, rozciągające się od bieguna przedniego do tylnego, mogą mieć kilka milimetrów długości, w zależności od gatunku zwierzęcia i wielkości soczewki³²⁷. Typowo komórki włókien mają przekrój zaledwie 4–7 µm³²⁷, a te długie i wąskie komórki są utrzymywane razem przez dynamiczne zazębienia międzykomórkowe, które tworzą trójwymiarowy zamek między sąsiadującymi komórkami włókien, co opisano w poprzednim przeglądzie³²⁸. Zazębienia komórek włókien soczewki mają złożone wzory, które zmieniają się w miarę różnicowania i dojrzewania komórek, przechodząc przez następujące stadia: 1) obwodowe, nowo powstałe włókna z małymi wypustkami wzdłuż krótkich boków oraz wypustkami typu „ball and socket” wzdłuż długich boków, 2) dojrzałe komórki włókien w fazie utraty organelli, posiadające duże łopatki z małymi, zazębiającymi się wypustkami wzdłuż krótkich boków, 3) włókna perinuklearne z dużymi, zazębiającymi się wypustkami wzdłuż krótkich boków oraz zazębieniami typu „tongue and groove” wzdłuż całej błony, oraz 4) włókna jądrowe z dużymi wypustkami wzdłuż krótkich boków i globularną morfologią błony wzdłuż całej jej powierzchni¹³⁷^,³²⁸^,³²⁹^,³³⁰^,³³¹^,³³²^,³³³^,³³⁴^,³³⁵^,³³⁶^,³³⁷^,³³⁸^,³³⁹ (Rycyna 1B). Niedawne badania dostarczyły bezpośrednich dowodów na to, że zazębienia między komórkami włókien soczewki, zależne od sieci F-aktyny, są istotne dla sztywności tkanki¹⁷⁴, co potwierdza długo utrzymywaną hipotezę. Utrata ARVCF, składnika połączeń przylegających, prowadzi do nieprawidłowych zazębień komórek włókien, powiększenia przestrzeni zewnątrzkomórkowej i wczesnego wystąpienia zaćmy korowej³⁴⁰. Defekty sztywności i wielkości jądra soczewki korelują ze zmianami w zazębieniach typu „tongue and groove” oraz opóźnionym przejściem do globularnej morfologii błony¹³¹.

Diagramy drzew filogenetycznych porównujące wzorce ewolucji, podkreślające dywergencję gałęzi i gatunków.
Rycina 3: Wzorce szwów soczewki. Każda kolorowa linia reprezentuje pojedynczą komórkę włókna. (A) Komórki włókien w embrionalnej soczewce człowieka tworzą szew w kształcie litery Y. Szew Y jest odzwierciedlony na biegunach przednim i tylnym. (B) W miarę dalszego rozwoju i wzrostu soczewki ludzkiej szew staje się bardziej rozgałęziony. Dla uproszczenia przedstawiono tutaj szew 4-ramienny. Wzorzec szwów jest przesunięty względem obu biegunów. Schematy nie są narysowane w skali. Opracowano na podstawie ⁴⁵. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Ogólny kształt soczewki różni się w zależności od gatunku, a zakłada się, że o kształcie soczewki decydują krzywizna komórek włókien oraz typ szwu³⁴¹^,³⁴². Szew powstaje w miejscu spotkania końców wydłużających się komórek włókien na biegunach przednim i tylnym i jest lustrzanym odbiciem między oboma biegunami¹¹^,¹²^,¹³^,³⁴³ (Rysunek 3). W soczewkach myszy szew ma kształt litery Y, natomiast w soczewkach naczelnych i ludzkich szew początkowo ma kształt litery Y i z wiekiem staje się bardziej rozgałęziony¹¹^,¹²^,⁴⁵. Co ciekawe, szew w kształcie litery Y w soczewkach myszy ogranicza elastyczność lub sprężystość soczewki po usunięciu obciążenia mechanicznego, a rozgałęzione szwy w soczewkach KO z zaburzeniem sygnalizacji Eph-efryny korelują ze zwiększoną sprężystością³⁴⁴. Prawidłowe formowanie się szwu soczewki wymaga komunikacji poprzez połączenia szczelinowe³⁴⁵, a związane z wiekiem zaćmy przednie w soczewkach myszy są wynikiem niepełnego uformowania się szwu¹³⁰.

Właściwości biomechaniczne soczewki mogą być kształtowane przez szereg czynników molekularnych, komórkowych i tkankowych, co opisano w poprzednim przeglądzie¹⁶. Uważa się, że związane z wiekiem zwiększenie sztywności soczewki jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do presbyopii³⁴⁶. U ludzi, podczas patrzenia na obiekty oddalone, rozluźnienie mięśni rzęskowych napina włókna zonularne przytwierdzone do torebki, co prowadzi do spłaszczenia soczewki¹. Podczas akomodacji na obiekt znajdujący się blisko, mięsień rzęskowy kurczy się, co pozwala włóknom zonularnym rozluźnić się, a soczewka przyjmuje bardziej kulisty kształt, aby skupić światło pochodzące z bliskiego obiektu¹. Ten proces akomodacji wymaga odpowiednich właściwości biomechanicznych soczewki, skurczu mięśnia rzęskowego oraz napięcia włókien zonularnych. Badania wykazały, że wraz z wiekiem kurczliwość mięśnia rzęskowego oraz elastyczność i napięcie włókien zonularnych ulegają niewielkim zmianom lub nie zmieniają się wcale³⁴⁷^,³⁴⁸^,³⁴⁹^,³⁵⁰. Kilka badań sugerowało, że zwiększenie rozmiaru soczewki oraz wielkości i sztywności jądra soczewki przyczynia się do ogólnego usztywnienia całej soczewki wraz z wiekiem²⁶^,³⁵¹^,³⁵²^,³⁵³^,³⁵⁴. Jednak badania nad sztywnością soczewki w zależności od wieku u myszy sugerują, że istnieje niewielka korelacja między rozmiarem soczewki i jądra a sztywnością całej soczewki¹³⁰^,¹³², co wskazuje, że na związane z wiekiem usztywnienie soczewki wpływają inne czynniki. Niedawne prace wykazały, że zmiany w sieciach cytoszkieletowych wpływają na sztywność soczewki; utrata tropomiozyny 3.5, białka stabilizującego F-aktynę, wpływa na skład i strukturę sieci F-aktyny w błonie komórek włókien i zmniejsza sztywność soczewki¹⁷³. Podobnie, spontaniczne mutacje w kilku inbredowych liniach myszy typu dzikiego prowadzą do spontanicznego KO CP49¹⁹²^,³⁵⁵ i mniejszej sztywności soczewek³⁵⁶^,³⁵⁷. Błony komórek włókien soczewki charakteryzują się niezwykle wysoką zawartością cholesterolu³⁵⁸^,³⁵⁹^,³⁶⁰^,³⁶¹^,³⁶²^,³⁶³, co może regulować elastyczność błony³⁶⁴. Przypuszcza się, że zmiany w zawartości cholesterolu w błonie oraz wiązanie α-krystalin z błoną komórek włókien wraz z wiekiem zwiększają sztywność soczewki³⁶⁵^,³⁶⁶^,³⁶⁷^,³⁶⁸^,³⁶⁹^,³⁷⁰^,³⁷¹^,³⁷².

Wyzwania i nowatorskie metody badania soczewki

Struktura 3D soczewki stwarza trudności w zrozumieniu rozmieszczenia komórek oraz w tworzeniu odpowiednich modeli in vitro, które odzwierciedlałyby architekturę tkanki. Choć dzięki wykorzystaniu unieśmiertelnionych komórek lub kultur pierwotnych uzyskano cenne informacje na temat sygnalizacji i lokalizacji białek zmutowanych, izolowane komórki nabłonka soczewki nie posiadają charakterystycznej morfologii sześcianowej ani tej samej ekspresji genów czy struktur cytoszkieletu, co natywne komórki nabłonka soczewki³⁷³. Modele lentoidów in vitro, opisane w poprzednim przeglądzie³⁷⁴, oraz modele lensletów³⁷⁵ tworzą odpowiednio komórki przypominające włókna oraz skupiska komórek przypominające mini-soczewki. Modele te tworzą przezroczystą strukturę podobną do soczewki, która może być użyteczna do szybkich badań przesiewowych leków, jednak żaden z nich nie odtwarza prawidłowej organizacji komórek włókien ani struktury 3D soczewki. Opracowano wiele protokołów lokalizacji białek w przekrojach tkanki soczewki oraz immunobarwienia, a metoda ta pozostaje najskuteczniejszym sposobem sprawdzenia, czy białka są wyrażane w konkretnych przedziałach komórkowych. Jednakże sekcjonowanie tkanki do badań histologicznych i immunobarwienia może być trudne, szczególnie w próbkach pobranych od starszych ssaków, ze względu na niepełną fiksację soczewki¹³⁷; ponadto badanie struktury 3D w przekrojach 2D pomija szczegóły istotne dla zrozumienia kształtu komórek, oddziaływań międzykomórkowych i lokalizacji białek. Choć mikroskopia elektronowa (EM) pozostaje złotym standardem w badaniu kształtu komórek włókien, lokalizacja białek w próbkach EM wciąż stanowi wyzwanie³⁷⁶^,³⁷⁷^,³⁷⁸. Niedawne prace z wykorzystaniem preparatów płaskich monowarstwy komórek nabłonka⁴^,⁷^,³²⁴^,³⁷³, barwienia pojedynczych komórek włókien⁸⁵^,¹⁷³^,¹⁷⁴^,³⁷⁹ oraz obrazowania całej soczewki⁴^,⁷^,³²⁴^,³⁴⁴^,³⁸⁰^,³⁸¹ ujawniły istotne informacje na temat adhezji międzykomórkowej, biomechaniki soczewki oraz zmieniających się sieci cytoszkieletu we włóknach soczewki.

Komórki nabłonka oraz włókna soczewki mają różne funkcje, transkryptomy i proteomy, a wcześniejsze badania porównujące te różne przedziały komórkowe były utrudnione ze względu na to, że przednią półkulę pokrywa jedynie monowarstwa komórek nabłonkowych, co ogranicza ilość RNA lub białka, jaką można zebrać bez łączenia wielu próbek. Postępy w technikach ekstrakcji RNA, PCR w czasie rzeczywistym oraz zautomatyzowanej kapilarnej elektroforezie Western pozwoliły na analizę genów i białek w próbkach komórek nabłonka soczewki pobranych z jednej pary oczu myszy¹³⁰^,¹³²^,³⁷³^,³⁸² lub z mikrodysekcyjnych regionów nabłonka soczewki, włókien korowych i włókien jądra³⁸³. Transkryptomika pojedynczych komórek umożliwia szczegółowe profilowanie komórek soczewki z embrionów i larw zebrafish oraz embrionów kurzych³⁸⁴^,³⁸⁵. Te nowe metody otwierają drogę do ujawnienia mechanizmów molekularnych, które utrzymują każdy przedział komórkowy soczewki podczas normalnego starzenia się i w stanach patologicznych.

Wraz z rozwojem tej dziedziny należy pamiętać, że tło genetyczne myszy może odgrywać istotną rolę w patologii soczewki³⁸⁶^,³⁸⁷ oraz jej biomechanice³⁵⁵^,³⁵⁶^,³⁵⁷, dlatego w analizie danych kluczowe jest stosowanie kontroli z tego samego miotu. Modele myszy mutantów i KO stanowią system do badania zaćmy związanej z wiekiem oraz wzrostu sztywności soczewki¹³⁰^,³⁵⁶^,³⁵⁷^,³⁸⁸^,³⁸⁹^,³⁹⁰^,³⁹¹^,³⁹²^,³⁹³^,³⁹⁴^,³⁹⁵^,³⁹⁶^,³⁹⁷, a ze względu na stosunkowo krótką długość życia myszy, badania nad starzeniem powinny być prowadzone na starych zwierzętach, zamiast ekstrapolować dane z osobników młodych.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wnioski

Postępy technologiczne w zakresie transkryptomiki, proteomiki, obrazowania i badań biomechanicznych poprawiły nasze zrozumienie biologii, fizjologii i patologii soczewki. Nasza rosnąca wiedza na temat różnic między różnymi populacjami komórek nabłonkowych soczewki i włókien będzie istotna dla zrozumienia zmian podczas starzenia się oraz mechanizmów wpływających na długość życia białek i komórek. Wzrosło zainteresowanie opracowywaniem interwencji farmaceutycznych mających zapobiegać lub opóźniać zaćmę i/lub prezbiopię ora...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Prace te zostały sfinansowane z grantu R01 EY032056 (dla CC) od National Eye Institute. Autorzy dziękują Isaiahowi J. Innisowi i Gryffinowi M. Flowersowi za pomocne komentarze.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Bibliografia

Freddo, T. F., Chaum, E. Anatomy of the Eye and Orbit: The Clinical Essentials, 1e. , Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. (2018).
Danysh, B. P., Duncan, M. K. The lens capsule. Exp Eye Res. 88 (2), 151-164 (2009).
Zampighi, G. A., Eskandari, S., Kreman, M. Epithelial organization of the mammalian lens. Exp Eye Res. 71 (4), 415-435 (2000).
Cheng, C., Gong, X. Diverse roles of Eph/ephrin signaling in the mouse lens. PLoS One. 6 (11), e28147(2011).
Parreno, J., Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The effects of mechanical strain on mouse eye lens capsule and cellular microstructure. Mol Biol Cell. 29 (16), 1963-1974 (2018).
Lovicu, F. J., Robinson, M. L. Development of the Ocular Lens. , Cambridge University Press. (2011).
Cheng, C., Ansari, M. M., Cooper, J. A., Gong, X. EphA2 and Src regulate equatorial cell morphogenesis during lens development. Development. 140 (20), 4237-4245 (2013).
Bassnett, S., Missey, H., Vucemilo, I. Molecular architecture of the lens fiber cell basal membrane complex. J Cell Sci. 112 (Pt 13), 2155-2165 (1999).
Bassnett, S., Sikic, H. The lens growth process. Prog Retin Eye Res. 60, 181-200 (2017).
Sikic, H., Shi, Y., Lubura, S., Bassnett, S. A full lifespan model of vertebrate lens growth. R Soc Open Sci. 4 (1), 160695(2017).
Kuszak, J. R. The development of lens sutures. Progress in Retinal and Eye Research. 14 (2), 567-591 (1995).
Kuszak, J. R., Mazurkiewicz, M., Zoltoski, R. Computer modeling of secondary fiber development and growth: I. Nonprimate lenses. Mol Vis. 12, 251-270 (2006).
Kuszak, J. R., Zoltoski, R. K., Tiedemann, C. E. Development of lens sutures. Int J Dev Biol. 48 (8-9), 889-902 (2004).
Kuszak, J. R. The ultrastructure of epithelial and fiber cells in the crystalline lens. Int Rev Cytol. 163, 305-350 (1995).
Kuszak, J. R., Macsai, M. S., Rae, J. L. Stereo scanning electron microscopy of the crystalline lens. Scan Electron Microsc. (Pt 3), 1415-1426 (1983).
Cheng, C. Tissue, cellular, and molecular level determinants for eye lens stiffness and elasticity. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1456474(2024).
World Health Organization. World report on vision. , (2019).
Michael, R., Bron, A. J. The ageing lens and cataract: a model of normal and pathological ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1278-1292 (2011).
Asbell, P. A., et al. Age-related cataract. Lancet. 365 (9459), 599-609 (2005).
Hejtmancik, J. F. Oxidative Stress in Genetic Cataract Formation. Antioxidants (Basel). 13 (11), (2024).
Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Biology of Inherited Cataracts and Opportunities for Treatment. Annu Rev Vis Sci. 5, 123-149 (2019).
Truscott, R. J. W., Friedrich, M. G. Molecular Processes Implicated in Human Age-related Nuclear Cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 60 (15), 5007-5021 (2019).
Fan, X., Monnier, V. M. Protein posttranslational modification (PTM) by glycation: Role in lens aging and age-related cataractogenesis. Exp Eye Res. 210, 108705(2021).
Budnar, P., Tangirala, R., Bakthisaran, R., Rao, C. M. Protein Aggregation and Cataract: Role of Age-related Modifications and Mutations in alpha Crystallins. Biochemistry (Mosc). 87 (3), 225-241 (2022).
Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Inherited cataracts: Genetic mechanisms and pathways new and old. Exp Eye Res. 209, 108662(2021).
Heys, K. R., Cram, S. L., Truscott, R. J. Massive increase in the stiffness of the human lens nucleus with age: the basis for presbyopia? Mol Vis. 10, 956-963 (2004).
Glasser, A., Campbell, M. C. Biometric, optical and physical changes in the isolated human crystalline lens with age in relation to presbyopia. Vision Res. 39 (11), 1991-2015 (1999).
Weeber, H. A., et al. Dynamic mechanical properties of human lenses. Exp Eye Res. 80 (3), 425-434 (2005).
Piatigorsky, J. Lens differentiation in vertebrates. A review of cellular and molecular features. Differentiation. 19 (3), 134-153 (1981).
Gunhaga, L. The lens: a classical model of embryonic induction providing new insights into cell determination in early development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1193-1203 (2011).
Chauhan, B. K., et al. Cdc42 and IRSp53 dependent contractile filopodia tether presumptive lens and retina to coordinate epithelial invagination. Development. 136 (21), 3657-3667 (2009).
McAvoy, J. W. Cytoplasmic processes interconnect lens placode and optic vesicle during eye morphogenesis. Exp Eye Res. 31 (5), 527-534 (1980).
Mann, I. The development of the human eye. , 3d, Grune & Stratton. (1964).
Eiraku, M., et al. Self organizing optic cup morphogenesis in three dimensional culture. Nature. 472 (7341), 51-56 (2011).
Lang, R. A., Herman, K., Reynolds, A. B., Hildebrand, J. D., Plageman, T. F. Jr p120 catenin dependent junctional recruitment of Shroom3 is required for apical constriction during lens pit morphogenesis. Development. 141 (16), 3177-3187 (2014).
Plageman, T. F. Jr, et al. A Trio RhoA Shroom3 pathway is required for apical constriction and epithelial invagination. Development. 138 (23), 5177-5188 (2011).
Borges, R. M., Lamers, M. L., Forti, F. L., Santos, M. F., Yan, C. Y. Rho signaling pathway and apical constriction in the early lens placode. Genesis. 49 (5), 368-379 (2011).
Quintin, S., Gally, C., Labouesse, M. Epithelial morphogenesis in embryos: asymmetries, motors and brakes. Trends Genet. 24 (5), 221-230 (2008).
Muccioli, M., Qaisi, D., Herman, K., Plageman, T. F. Jr Lens placode planar cell polarity is dependent on Cdc42 mediated junctional contraction inhibition. Dev Biol. 412 (1), 32-43 (2016).
Houssin, N. S., Martin, J. B., Coppola, V., Yoon, S. O., Plageman, T. F. Jr Formation and contraction of multicellular actomyosin cables facilitate lens placode invagination. Dev Biol. 462 (1), 36-49 (2020).
Glucksmann, A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. Biol Rev Camb Philos Soc. 26 (1), 59-86 (1951).
Ozeki, H., Ogura, Y., Hirabayashi, Y., Shimada, S. Suppression of lens stalk cell apoptosis by hyaluronic acid leads to faulty separation of the lens vesicle. Exp Eye Res. 72 (1), 63-70 (2001).
Yan, Q., Liu, J. P., Li, D. W. Apoptosis in lens development and pathology. Differentiation. 74 (5), 195-211 (2006).
Easter, S. S. Jr, Nicola, G. N. The development of vision in the zebrafish (Danio rerio). Dev Biol. 180 (2), 646-663 (1996).
Mann, I. The development of the human eye. , The University Press. (1928).
Darche, M., et al. Three dimensional characterization of developing and adult ocular vasculature in mice using in toto clearing. Communications Biology. 5 (1), 1135(2022).
Wang, Z., Liu, C. H., Huang, S., Chen, J. Assessment and Characterization of Hyaloid Vessels in Mice. J Vis Exp. (147), e59222(2019).
Hill, R. E., et al. Mouse small eye results from mutations in a paired like homeobox containing gene. Nature. 354 (6354), 522-525 (1991).
Jordan, T., et al. The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia. Nat Genet. 1 (5), 328-332 (1992).
Hogan, B. L., et al. Small eyes (Sey): a homozygous lethal mutation on chromosome 2 which affects the differentiation of both lens and nasal placodes in the mouse. J Embryol Exp Morphol. 97, 95-110 (1986).
Hanson, I. M., et al. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly. Nat Genet. 6 (2), 168-173 (1994).
Grindley, J. C., Davidson, D. R., Hill, R. E. The role of Pax 6 in eye and nasal development. Development. 121 (5), 1433-1442 (1995).
Fujiwara, M., Uchida, T., Osumi Yamashita, N., Eto, K. Uchida rat (rSey): a new mutant rat with craniofacial abnormalities resembling those of the mouse Sey mutant. Differentiation. 57 (1), 31-38 (1994).
Collinson, J. M., Hill, R. E., West, J. D. Different roles for Pax6 in the optic vesicle and facial epithelium mediate early morphogenesis of the murine eye. Development. 127 (5), 945-956 (2000).
Quinn, J. C., West, J. D., Hill, R. E. Multiple functions for Pax6 in mouse eye and nasal development. Genes Dev. 10 (4), 435-446 (1996).
Ashery Padan, R., Marquardt, T., Zhou, X., Gruss, P. Pax6 activity in the lens primordium is required for lens formation and for correct placement of a single retina in the eye. Genes Dev. 14 (21), 2701-2711 (2000).
Kim, E. A., et al. Phosphorylation and transactivation of Pax6 by homeodomain interacting protein kinase 2. J Biol Chem. 281 (11), 7489-7497 (2006).
Mikkola, I., Bruun, J. A., Bjorkoy, G., Holm, T., Johansen, T. Phosphorylation of the transactivation domain of Pax6 by extracellular signal regulated kinase and p38 mitogen activated protein kinase. J Biol Chem. 274 (21), 15115-15126 (1999).
Yan, Q., et al. Sumoylation activates the transcriptional activity of Pax 6, an important transcription factor for eye and brain development. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (49), 21034-21039 (2010).
Yan, Q., et al. Protein phosphatase 1 modulates the function of Pax 6, a transcription factor controlling brain and eye development. J Biol Chem. 282 (19), 13954-13965 (2007).
Cvekl, A., Zhang, X. Signaling and Gene Regulatory Networks in Mammalian Lens Development. Trends Genet. 33 (10), 677-702 (2017).
Zhang, X., Friedman, A., Heaney, S., Purcell, P., Maas, R. L. Meis homeoproteins directly regulate Pax6 during vertebrate lens morphogenesis. Genes Dev. 16 (16), 2097-2107 (2002).
Dudley, A. T., Lyons, K. M., Robertson, E. J. A requirement for bone morphogenetic protein 7 during development of the mammalian kidney and eye. Genes Dev. 9 (22), 2795-2807 (1995).
Wawersik, S., et al. BMP7 acts in murine lens placode development. Dev Biol. 207 (1), 176-188 (1999).
Blixt, A., et al. A forkhead gene, FoxE3, is essential for lens epithelial proliferation and closure of the lens vesicle. Genes Dev. 14 (2), 245-254 (2000).
Brownell, I., Dirksen, M., Jamrich, M. Forkhead Foxe3 maps to the dysgenetic lens locus and is critical in lens development and differentiation. Genesis. 27 (2), 81-93 (2000).
Dimanlig, P. V., Faber, S. C., Auerbach, W., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. The upstream ectoderm enhancer in Pax6 has an important role in lens induction. Development. 128 (22), 4415-4424 (2001).
Faber, S. C., et al. Fgf receptor signaling plays a role in lens induction. Development. 128 (22), 4425-4438 (2001).
Bavik, C., Ward, S. J., Chambon, P. Developmental abnormalities in cultured mouse embryos deprived of retinoic by inhibition of yolk sac retinol binding protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 93 (7), 3110-3114 (1996).
Enwright, J. F. 3rd, Grainger, R. M. Altered retinoid signaling in the heads of small eye mouse embryos. Dev Biol. 221 (1), 10-22 (2000).
Lovicu, F. J., McAvoy, J. W. Growth factor regulation of lens development. Dev Biol. 280 (1), 1-14 (2005).
Schulz, M. W., Chamberlain, C. G., de Iongh, R. U., McAvoy, J. W. Acidic and basic FGF in ocular media and lens: implications for lens polarity and growth patterns. Development. 118 (1), 117-126 (1993).
Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential effects of aqueous and vitreous on fiber differentiation and extracellular matrix accumulation in lens epithelial explants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (7), 1459-1469 (1995).
de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential expression of fibroblast growth factor receptors during rat lens morphogenesis and growth. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (9), 1688-1699 (1997).
de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Hanneken, A., Baird, A., McAvoy, J. W. FGF receptor 1 (flg) expression is correlated with fibre differentiation during rat lens morphogenesis and growth. Dev Dyn. 206 (4), 412-426 (1996).
Lovicu, F. J., Overbeek, P. A. Overlapping effects of different members of the FGF family on lens fiber differentiation in transgenic mice. Development. 125 (17), 3365-3377 (1998).
Robinson, M. L., et al. Extracellular FGF 1 acts as a lens differentiation factor in transgenic mice. Development. 121 (2), 505-514 (1995).
Robinson, M. L., et al. Disregulation of ocular morphogenesis by lens specific expression of FGF 3/int 2 in transgenic mice. Dev Biol. 198 (1), 13-31 (1998).
Faber, S. C., Robinson, M. L., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. Bmp signaling is required for development of primary lens fiber cells. Development. 129 (15), 3727-3737 (2002).
Belecky Adams, T., et al. Pax 6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (7), 1293-1303 (1997).
de Iongh, R. U., et al. Requirement for TGFbeta receptor signaling during terminal lens fiber differentiation. Development. 128 (20), 3995-4010 (2001).
Bassnett, S. Lens organelle degradation. Exp Eye Res. 74 (1), 1-6 (2002).
Bassnett, S. The fate of the Golgi apparatus and the endoplasmic reticulum during lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1793-1803 (1995).
Bassnett, S., Beebe, D. C. Coincident loss of mitochondria and nuclei during lens fiber cell differentiation. Dev Dyn. 194 (2), 85-93 (1992).
Bassnett, S., Shi, Y., Vrensen, G. F. Biological glass: structural determinants of eye lens transparency. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1250-1264 (2011).
Counis, M. F., et al. Analysis of nuclear degradation during lens cell differentiation. Cell Death Differ. 5 (4), 251-261 (1998).
Vrensen, G. F., Graw, J., De Wolf, A. Nuclear breakdown during terminal differentiation of primary lens fibres in mice: a transmission electron microscopic study. Exp Eye Res. 52 (6), 647-659 (1991).
Costello, M. J., et al. Autophagy and mitophagy participate in ocular lens organelle degradation. Exp Eye Res. 116, 141-150 (2013).
De Maria, A., Bassnett, S. DNase IIbeta distribution and activity in the mouse lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (12), 5638-5646 (2007).
He, S., et al. Chromatin remodeling enzyme Brg1 is required for mouse lens fiber cell terminal differentiation and its denucleation. Epigenetics Chromatin. 3 (1), 21(2010).
Cui, X., et al. HSF4 regulates DLAD expression and promotes lens de nucleation. Biochim Biophys Acta. 1832 (8), 1167-1172 (2013).
Nakahara, M., et al. Degradation of nuclear DNA by DNase II like acid DNase in cortical fiber cells of mouse eye lens. FEBS J. 274 (12), 3055-3064 (2007).
Nishimoto, S., et al. Nuclear cataract caused by a lack of DNA degradation in the mouse eye lens. Nature. 424 (6952), 1071-1074 (2003).
Chaffee, B. R., et al. Nuclear removal during terminal lens fiber cell differentiation requires CDK1 activity: appropriating mitosis related nuclear disassembly. Development. 141 (17), 3388-3398 (2014).
Lyu, L., et al. Unfolded protein response associated stabilization of p27(Cdkn1b) interferes with lens fiber cell denucleation, leading to cataract. FASEB J. 30 (3), 1087-1095 (2016).
Gao, M., et al. HSF4 regulates lens fiber cell differentiation by activating p53 and its downstream regulators. Cell Death Dis. 8 (10), e3082(2017).
Fujimoto, M., et al. HSF4 is required for normal cell growth and differentiation during mouse lens development. EMBO J. 23 (21), 4297-4306 (2004).
Min, J. N., Zhang, Y., Moskophidis, D., Mivechi, N. F. Unique contribution of heat shock transcription factor 4 in ocular lens development and fiber cell differentiation. Genesis. 40 (4), 205-217 (2004).
Morishita, H., et al. Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. Nature. 592 (7855), 634-638 (2021).
Capetanaki, Y., Smith, S., Heath, J. P. Overexpression of the vimentin gene in transgenic mice inhibits normal lens cell differentiation. J Cell Biol. 109 (4 Pt 1), 1653-1664 (1989).
Hamai, Y., Kuwabara, T. Early cytologic changes of Fraser cataract. An electron microscopic study. Invest Ophthalmol. 14 (7), 517-527 (1975).
Muggleton Harris, A. L., Festing, M. F., Hall, M. A gene location for the inheritance of the cataract Fraser (CatFr) mouse congenital cataract. Genet Res. 49 (3), 235-238 (1987).
Hamai, Y., Fukui, H. N., Kuwabara, T. Morphology of hereditary mouse cataract. Exp Eye Res. 18 (6), 537-546 (1974).
Takehana, M. Hereditary cataract of the Nakano mouse. Exp Eye Res. 50 (6), 671-676 (1990).
Uga, S., Kador, P. F., Kuwabara, T. Cytological study of Philly mouse cataract. Exp Eye Res. 30 (1), 79-92 (1980).
Nakamura, M., Russell, P., Carper, D. A., Inana, G., Kinoshita, J. H. Alteration of a developmentally regulated, heat stable polypeptide in the lens of the Philly mouse. Implications for cataract formation. J Biol Chem. 263 (35), 19218-19221 (1988).
Wang, K., et al. GammaD crystallin associated protein aggregation and lens fiber cell denucleation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (8), 3719-3728 (2007).
Cavalheiro, G. R., et al. N myc regulates growth and fiber cell differentiation in lens development. Dev Biol. 429 (1), 105-117 (2017).
Khillan, J. S., et al. Defects in lens fiber differentiation are linked to c mos overexpression in transgenic mice. Genes Dev. 1 (10), 1327-1335 (1987).
Lachke, S. A. RNA binding proteins and post transcriptional regulation in lens biology and cataract: Mediating spatiotemporal expression of key factors that control the cell cycle, transcription, cytoskeleton and transparency. Exp Eye Res. 214, 108889(2022).
Lachke, S. A., et al. Mutations in the RNA granule component TDRD7 cause cataract and glaucoma. Science. 331 (6024), 1571-1576 (2011).
Dash, S., Dang, C. A., Beebe, D. C., Lachke, S. A. Deficiency of the RNA binding protein caprin2 causes lens defects and features of Peters anomaly. Dev Dyn. 244 (10), 1313-1327 (2015).
Dash, S., et al. The master transcription factor SOX2, mutated in anophthalmia/microphthalmia, is post transcriptionally regulated by the conserved RNA binding protein RBM24 in vertebrate eye development. Hum Mol Genet. 29 (4), 591-604 (2020).
Siddam, A. D., et al. The RNA binding protein Celf1 post transcriptionally regulates p27Kip1 and Dnase2b to control fiber cell nuclear degradation in lens development. PLoS Genet. 14 (3), e1007278(2018).
Siddam, A. D., et al. High Throughput Transcriptomics of Celf1 Conditional Knockout Lens Identifies Downstream Networks Linked to Cataract Pathology. Cells. 12 (7), (2023).
Aryal, S., et al. The cataract linked RNA binding protein Celf1 post transcriptionally controls the spatiotemporal expression of the key homeodomain transcription factors Pax6 and Prox1 in lens development. Hum Genet. 139 (12), 1541-1554 (2020).
Takemoto, L., Sorensen, C. M. Protein protein interactions and lens transparency. Exp Eye Res. 87 (6), 496-501 (2008).
Oyster, C. W. The human eye : structure and function. , Sinauer Associates, Inc.. (1999).
Flaugh, S. L., Kosinski Collins, M. S., King, J. Contributions of hydrophobic domain interface interactions to the folding and stability of human gammaD crystallin. Protein Sci. 14 (3), 569-581 (2005).
Papanikolopoulou, K., et al. Formation of amyloid fibrils in vitro by human gammaD crystallin and its isolated domains. Mol Vis. 14, 81-89 (2008).
Graw, J. Genetics of crystallins: cataract and beyond. Exp Eye Res. 88 (2), 173-189 (2009).
Kosinski Collins, M. S., King, J. In vitro unfolding, refolding, and polymerization of human gammaD crystallin, a protein involved in cataract formation. Protein Sci. 12 (3), 480-490 (2003).
Horwitz, J., Bova, M. P., Ding, L. L., Haley, D. A., Stewart, P. L. Lens alpha crystallin: function and structure. Eye (Lond). 13 (Pt 3b), 403-408 (1999).
Hejtmancik, J. F., et al. Progress in Molecular Biology and Translational Science. Hejtmancik, J. F., Nickerson, J. M. 134, Academic Press. 169-201 (2015).
Bloemendal, H., et al. Ageing and vision: structure, stability and function of lens crystallins. Prog Biophys Mol Biol. 86 (3), 407-485 (2004).
Benedek, G. B. Theory of transparency of the eye. Appl Opt. 10 (3), 459-473 (1971).
Delaye, M., Tardieu, A. Short range order of crystallin proteins accounts for eye lens transparency. Nature. 302 (5907), 415-417 (1983).
Bassnett, S., Costello, M. J. The cause and consequence of fiber cell compaction in the vertebrate lens. Exp Eye Res. 156, 50-57 (2017).
Pierscionek, B. K., Regini, J. W. The gradient index lens of the eye: an opto biological synchrony. Prog Retin Eye Res. 31 (4), 332-349 (2012).
Cheng, C., et al. Age-related changes in eye lens biomechanics, morphology, refractive index and transparency. Aging (Albany NY). 11 (24), 12497-12531 (2019).
Cheng, C., et al. EphA2 Affects Development of the Eye Lens Nucleus and the Gradient of Refractive Index. Invest Ophthalmol Vis Sci. 63 (1), 2(2022).
Flowers, G. M., et al. Eph ephrin signaling affects lens growth and shape, nucleus size, and gradient refractive index in adult mice. Frontiers in Ophthalmology. 5, (2025).
Kozlowski, T. M., Kroger, R. H. H. Constant lens fiber cell thickness in fish suggests crystallin transport to denucleated cells. Vision Res. 162, 29-34 (2019).
Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Expression of autofluorescent proteins reveals a novel protein permeable pathway between cells in the lens core. J Cell Sci. 113 (Pt 11), 1913-1921 (2000).
Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Development of a macromolecular diffusion pathway in the lens. J Cell Sci. 116 (Pt 20), 4191-4199 (2003).
Dunia, I., et al. Structural and immunocytochemical alterations in eye lens fiber cells from Cx46 and Cx50 knockout mice. Eur J Cell Biol. 85 (8), 729-752 (2006).
Blankenship, T., Bradshaw, L., Shibata, B., Fitzgerald, P. Structural specializations emerging late in mouse lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (7), 3269-3276 (2007).
Lo, W. K., Reese, T. S. Multiple structural types of gap junctions in mouse lens. J Cell Sci. 106 (Pt 1), 227-235 (1993).
Baldo, G. J., et al. Gap junctional coupling in lenses from alpha(8) connexin knockout mice. J Gen Physiol. 118 (5), 447-456 (2001).
Baldo, G. J., Mathias, R. T. Spatial variations in membrane properties in the intact rat lens. Biophys J. 63 (2), 518-529 (1992).
Duncan, G., Patmore, L., Pynsent, P. B. Impedance of the amphibian lens. J Physiol. 312, 17-27 (1981).
Martinez Wittinghan, F. J., et al. Lens gap junctional coupling is modulated by connexin identity and the locus of gene expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (10), 3629-3637 (2004).
Cheng, C., et al. Gap junction communication influences intercellular protein distribution in the lens. Exp Eye Res. 86 (6), 966-974 (2008).
Bloemendal, H. The vertebrate eye lens. Science. 197 (4299), 127-138 (1977).
van der Ouderaa, F. J., de Jong, W. W., Bloemendal, H. The amino acid sequence of the alphaA2 chain of bovine alpha crystallin. Eur J Biochem. 39 (1), 207-222 (1973).
Bloemendal, H., de Jong, W. W. Lens proteins and their genes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 41, 259-281 (1991).
Kato, K., et al. Immunoreactive alpha A crystallin in rat non lenticular tissues detected with a sensitive immunoassay method. Biochim Biophys Acta. 1080 (2), 173-180 (1991).
Srinivasan, A. N., Nagineni, C. N., Bhat, S. P. alpha A crystallin is expressed in non ocular tissues. J Biol Chem. 267 (32), 23337-23341 (1992).
Nath, M., Fort, P. E. alphaA Crystallin Mediated Neuroprotection in the Retinal Neurons Is Independent of Protein Kinase B. Front Neurosci. 16, 912757(2022).
Skeie, J. M., Mahajan, V. B. Proteomic interactions in the mouse vitreous retina complex. PLoS One. 8 (11), e82140(2013).
Ruebsam, A., et al. A specific phosphorylation regulates the protective role of alphaA crystallin in diabetes. JCI Insight. 3 (4), (2018).
Vermorken, A. J., Hilderink, J. M., van de Ven, W. J., Bloemendal, H. Lens differentiation. Crystallin synthesis in isolated epithelia from calf lenses. J Cell Biol. 76 (1), 175-183 (1978).
Boyle, D. L., Takemoto, L., Brady, J. P., Wawrousek, E. F. Morphological characterization of the Alpha A and Alpha B crystallin double knockout mouse lens. BMC Ophthalmol. 3, 3(2003).
Horwitz, J. Alpha crystallin. Exp Eye Res. 76 (2), 145-153 (2003).
Raju, M., Santhoshkumar, P., Krishna Sharma, K. Alpha crystallin derived peptides as therapeutic chaperones. Biochim Biophys Acta. 1860 (1 Pt B), 246-251 (2016).
Cheng, C., et al. Altered chaperone like activity of alpha crystallins promotes cataractogenesis. J Biol Chem. 285 (52), 41187-41193 (2010).
Aravind, P., et al. The betagamma crystallin superfamily contains a universal motif for binding calcium. Biochemistry. 48 (51), 12180-12190 (2009).
Srivastava, S. S., Mishra, A., Krishnan, B., Sharma, Y. Ca2+ binding motif of betagamma crystallins. J Biol Chem. 289 (16), 10958-10966 (2014).
Vanmarle, J., Jonges, R., Vrensen, G. F., Dewolf, A. Calcium and its localization in human lens fibres: an electron tomographic study. Exp Eye Res. 65 (1), 83-88 (1997).
Jobby, M. K., Sharma, Y. Calcium binding to lens betaB2 and betaA3 crystallins suggests that all beta crystallins are calcium binding proteins. FEBS J. 274 (16), 4135-4147 (2007).
Bergman, M. R., Deravi, L. F. Manipulating polydispersity of lens beta crystallins using divalent cations demonstrates evidence of calcium regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 (48), e2212051119(2022).
Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The lens actin filament cytoskeleton: Diverse structures for complex functions. Exp Eye Res. 156, 58-71 (2017).
Quinlan, R. A., Clark, J. I. Insights into the biochemical and biophysical mechanisms mediating the longevity of the transparent optics of the eye lens. J Biol Chem. 298 (11), 102537(2022).
Song, S., et al. Functions of the intermediate filament cytoskeleton in the eye lens. J Clin Invest. 119 (7), 1837-1848 (2009).
FitzGerald, P. G. Lens intermediate filaments. Exp Eye Res. 88 (2), 165-172 (2009).
Logan, C. M., Menko, A. S. Microtubules: Evolving roles and critical cellular interactions. Exp Biol Med (Maywood). 244 (15), 1240-1254 (2019).
More, M. I., Kirsch, F. P., Rathjen, F. G. Targeted ablation of NrCAM or ankyrin B results in disorganized lens fibers leading to cataract formation. J Cell Biol. 154 (1), 187-196 (2001).
Lin, Q., et al. Genetic variations and polymorphisms in the ezrin gene are associated with age-related cataract. Mol Vis. 19, 1572-1579 (2013).
Hao, J., Kunishima, S., Guo, X., Hu, R., Gao, W. A large family with MYH9 disorder caused by E1841K mutation suffering from serious kidney and hearing impairment and cataracts. Ann Hematol. 91 (7), 1147-1148 (2012).
De Rocco, D., et al. MYH9 related disease: five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations. Eur J Med Genet. 56 (1), 7-12 (2013).
Economou, M., et al. MYH9 related disorders: report on a patient of Greek origin presenting with macroscopic hematuria and presenile cataract, caused by an R1165C mutation. J Pediatr Hematol Oncol. 34 (6), 412-415 (2012).
Saposnik, B., et al. Mutation spectrum and genotype phenotype correlations in a large French cohort of MYH9 Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2 (4), 297-312 (2014).
Cheng, C., et al. Tropomyosin 3.5 protects the F-actin networks required for tissue biomechanical properties. J Cell Sci. 131 (23), (2018).
Cheng, C., et al. Tropomodulin 1 Regulation oF-actin Is Required for the Formation of Large Paddle Protrusions Between Mature Lens Fiber Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4084-4099 (2016).
Maddala, R., Walters, M., Brophy, P. J., Bennett, V., Rao, P. V. Ankyrin B directs membrane tethering of periaxin and is required for maintenance of lens fiber cell hexagonal shape and mechanics. Am J Physiol Cell Physiol. 310 (2), C115-C126 (2016).
Won, G. J., Fudge, D. S., Choh, V. The effects of actomyosin disruptors on the mechanical integrity of the avian crystalline lens. Mol Vis. 21, 98-109 (2015).
Kasper, M., Moll, R., Stosiek, P., Karsten, U. Patterns of cytokeratin and vimentin expression in the human eye. Histochemistry. 89 (4), 369-377 (1988).
Kasper, M., Viebahn, C. Cytokeratin expression and early lens development. Anat Embryol (Berl). 186 (3), 285-290 (1992).
Ellis, M., Alousi, S., Lawniczak, J., Maisel, H., Welsh, M. Studies on lens vimentin. Exp Eye Res. 38 (2), 195-202 (1984).
Ramaekers, F. C., Dunia, I., Dodemont, H. J., Benedetti, E. L., Bloemendal, H. Lenticular intermediate sized filaments: biosynthesis and interaction with plasma membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 79 (10), 3208-3212 (1982).
Ramaekers, F. C., et al. Identification of the cytoskeletal proteins in lens forming cells, a special epitheloid cell type. Exp Cell Res. 127 (2), 309-327 (1980).
FitzGerald, P. G. Immunochemical characterization of a Mr 115 lens fiber cell specific extrinsic membrane protein. Curr Eye Res. 7 (12), 1243-1253 (1988).
Ireland, M. E., et al. Up regulation of novel intermediate filament proteins in primary fiber cells: an indicator of all vertebrate lens fiber differentiation? Anat Rec. 258 (1), 25-33 (2000).
Quinlan, R. A., Stewart, M. Molecular interactions in intermediate filaments. Bioessays. 13 (11), 597-600 (1991).
Goulielmos, G., et al. Filensin and phakinin form a novel type of beaded intermediate filaments and coassemble de novo in cultured cells. J Cell Biol. 132 (4), 643-655 (1996).
Georgatos, S. D., Gounari, F., Goulielmos, G., Aebi, U. To bead or not to bead? Lens specific intermediate filaments revisited. J Cell Sci. 110 (Pt 21), 2629-2634 (1997).
Ireland, M., Maisel, H. A cytoskeletal protein unique to lens fiber cell differentiation. Exp Eye Res. 38 (6), 637-645 (1984).
Bloemendal, H., et al. Interaction of crystallins with the cytoskeletal plasma membrane complex of the bovine lens. Ciba Found Symp. 106, 177-190 (1984).
Carter, J. M., Hutcheson, A. M., Quinlan, R. A. In vitro studies on the assembly properties of the lens proteins CP49, CP115: coassembly with alpha crystallin but not with vimentin. Exp Eye Res. 60 (2), 181-192 (1995).
Chaves, J. M., Gupta, R., Srivastava, K., Srivastava, O. Human alpha A crystallin missing N terminal domain poorly complexes with filensin and phakinin. Biochem Biophys Res Commun. 494 (1-2), 402-408 (2017).
FitzGerald, P. G., Graham, D. Ultrastructural localization of alpha A crystallin to the bovine lens fiber cell cytoskeleton. Curr Eye Res. 10 (5), 417-436 (1991).
Sandilands, A., et al. Bfsp2 mutation found in mouse 129 strains causes the loss of CP49' and induces vimentin dependent changes in the lens fibre cell cytoskeleton. Exp Eye Res. 78 (4), 875-889 (2004).
Sandilands, A., et al. Knockout of the intermediate filament protein CP49 destabilises the lens fibre cell cytoskeleton and decreases lens optical quality, but does not induce cataract. Exp Eye Res. 76 (3), 385-391 (2003).
Alizadeh, A., et al. Targeted deletion of the lens fiber cell specific intermediate filament protein filensin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (12), 5252-5258 (2003).
Alizadeh, A., et al. Targeted genomic deletion of the lens specific intermediate filament protein CP49. Invest Ophthalmol Vis Sci. 43 (12), 3722-3727 (2002).
Perng, M. D., Zhang, Q., Quinlan, R. A. Insights into the beaded filament of the eye lens. Exp Cell Res. 313 (10), 2180-2188 (2007).
Muller, M., et al. Dominant cataract formation in association with a vimentin assembly disrupting mutation. Hum Mol Genet. 18 (6), 1052-1057 (2009).
Bornheim, R., et al. A dominant vimentin mutant upregulates Hsp70 and the activity of the ubiquitin proteasome system, and causes posterior cataracts in transgenic mice. J Cell Sci. 121 (Pt 22), 3737-3746 (2008).
Jakobs, P. M., et al. Autosomal dominant congenital cataract associated with a deletion mutation in the human beaded filament protein gene BFSP2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1432-1436 (2000).
Conley, Y. P., et al. A juvenile onset, progressive cataract locus on chromosome 3q21 q22 is associated with a missense mutation in the beaded filament structural protein 2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1426-1431 (2000).
Zhang, Q., et al. Clinical description and genome wide linkage study of Y sutural cataract and myopia in a Chinese family. Mol Vis. 10, 890-900 (2004).
Cui, X., et al. The E233del mutation in BFSP2 causes a progressive autosomal dominant congenital cataract in a Chinese family. Mol Vis. 13, 2023-2029 (2007).
Ma, X., et al. A new mutation in BFSP2 (G1091A) causes autosomal dominant congenital lamellar cataracts. Mol Vis. 14, 1906-1911 (2008).
Ramachandran, R. D., Perumalsamy, V., Hejtmancik, J. F. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 121 (3-4), 475-482 (2007).
Logan, C. M., Bowen, C. J., Menko, A. S. Functional role for stable microtubules in lens fiber cell elongation. Exp Cell Res. 362 (2), 477-488 (2018).
Basu, S., Rajakaruna, S., Reyes, B., Van Bockstaele, E., Menko, A. S. Suppression of MAPK/JNK MTORC1 signaling leads to premature loss of organelles and nuclei by autophagy during terminal differentiation of lens fiber cells. Autophagy. 10 (7), 1193-1211 (2014).
Pontoriero, G. F., et al. Co operative roles for E-cadherin and N-cadherin during lens vesicle separation and lens epithelial cell survival. Dev Biol. 326 (2), 403-417 (2009).
Leonard, M., Zhang, L., Bleaken, B. M., Menko, A. S. Distinct roles for N-cadherin linked c Src and fyn kinases in lens development. Dev Dyn. 242 (5), 469-484 (2013).
Leonard, M., et al. Modulation of N-cadherin junctions and their role as epicenters of differentiation specific actin regulation in the developing lens. Dev Biol. 349 (2), 363-377 (2011).
Maddala, R., Nagendran, T., Lang, R. A., Morozov, A., Rao, P. V. Rap1 GTPase is required for mouse lens epithelial maintenance and morphogenesis. Dev Biol. 406 (1), 74-91 (2015).
Wigle, J. T., Chowdhury, K., Gruss, P., Oliver, G. Prox1 function is crucial for mouse lens fibre elongation. Nat Genet. 21 (3), 318-322 (1999).
Xu, L., Overbeek, P. A., Reneker, L. W. Systematic analysis of E , N and P cadherin expression in mouse eye development. Exp Eye Res. 74 (6), 753-760 (2002).
Logan, C. M., et al. N-cadherin regulates signaling mechanisms required for lens fiber cell elongation and lens morphogenesis. Dev Biol. 428 (1), 118-134 (2017).
Cooper, M. A., et al. Loss of ephrin A5 function disrupts lens fiber cell packing and leads to cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (43), 16620-16625 (2008).
Son, A. I., et al. Further analysis of the lens of ephrin A5 / mice: development of postnatal defects. Mol Vis. 19, 254-266 (2013).
Biswas, S., Son, A. I., Yu, Q., Zhou, R., Lo, W. K. Breakdown of interlocking domains may contribute to formation of membranous globules and lens opacity in ephrin A5( / ) mice. Exp Eye Res. 145, 130-139 (2016).
Maher, G. J., Black, G. C., Manson, F. D. Focus on molecules: lens intrinsic membrane protein (LIM2/MP20). Exp Eye Res. 103, 115-116 (2012).
Walker, J., Menko, A. S. Integrins in lens development and disease. Exp Eye Res. 88 (2), 216-225 (2009).
Shi, Y., et al. Further analysis of the lens phenotype in Lim2 deficient mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (10), 7332-7339 (2011).
Mulders, J. W., et al. MP17, a fiber specific intrinsic membrane protein from mammalian eye lens. Curr Eye Res. 7 (2), 207-219 (1988).
Voorter, C. E., et al. Distribution of MP17 in isolated lens fibre membranes. Curr Eye Res. 8 (7), 697-706 (1989).
Steele, E. C. Jr, et al. Identification of a mutation in the MP19 gene, Lim2, in the cataractous mouse mutant To3. Mol Vis. 3, 5(1997).
Irum, B., et al. Mutation in LIM2 Is Responsible for Autosomal Recessive Congenital Cataracts. PLoS One. 11 (11), e0162620(2016).
Wang, X., et al. Elongated axial length and myopia related fundus changes associated with the Arg130Cys mutation in the LIM2 gene in four Chinese families with congenital cataracts. Ann Transl Med. 9 (3), 235(2021).
Berry, V., et al. A recurrent variant in LIM2 causes an isolated congenital sutural/lamellar cataract in a Japanese family. Ophthalmic Genet. 43 (5), 622-626 (2022).
Pei, R., et al. A novel mutation of LIM2 causes autosomal dominant membranous cataract in a Chinese family. Int J Ophthalmol. 13 (10), 1512-1520 (2020).
Ponnam, S. P., Ramesha, K., Tejwani, S., Matalia, J., Kannabiran, C. A missense mutation in LIM2 causes autosomal recessive congenital cataract. Mol Vis. 14, 1204-1208 (2008).
Pras, E., et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 70 (5), 1363-1367 (2002).
Goyal, S., Singh, R., Singh, J. R., Vanita, V. Novel and known variants in GJA3 and LIM2 in congenital cataract families from North India. BMC Genomics. 25 (1), 31(2024).
Puk, O., Ahmad, N., Wagner, S., de Angelis, M. H., Graw, J. Microphakia and congenital cataract formation in a novel Lim2(C51R) mutant mouse. Mol Vis. 17, 1164-1171 (2011).
Dahm, R., Bramke, S., Dawczynski, J., Nagaraj, R. H., Kasper, M. Developmental aspects of galectin 3 expression in the lens. Histochem Cell Biol. 119 (3), 219-226 (2003).
Gonen, T., Donaldson, P., Kistler, J. Galectin 3 is associated with the plasma membrane of lens fiber cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 41 (1), 199-203 (2000).
Gonen, T., Grey, A. C., Jacobs, M. D., Donaldson, P. J., Kistler, J. MP20, the second most abundant lens membrane protein and member of the tetraspanin superfamily, joins the list of ligands of galectin 3. BMC Cell Biol. 2, 17(2001).
Barton, K. A., Hsu, C. D., Petrash, J. M. Interactions between small heat shock protein alpha crystallin and galectin related interfiber protein (GRIFIN) in the ocular lens. Biochemistry. 48 (18), 3956-3966 (2009).
Garcia Caballero, G., et al. Chicken lens development: complete signature of expression of galectins during embryogenesis and evidence for their complex formation with alpha , beta , delta , and tau crystallins, N CAM, and N-cadherin obtained by affinity chromatography. Cell Tissue Res. 379 (1), 13-35 (2020).
Garcia Caballero, G., et al. Chicken GRIFIN: binding partners, developmental course of localization and activation of its lens specific gene expression by L Maf/Pax6. Cell Tissue Res. 375 (3), 665-683 (2019).
Ogden, A. T., et al. GRIFIN, a novel lens specific protein related to the galectin family. J Biol Chem. 273 (44), 28889-28896 (1998).
Menko, A. S., Philip, N. J. Beta 1 integrins in epithelial tissues: a unique distribution in the lens. Exp Cell Res. 218 (2), 516-521 (1995).
Menko, S., Philp, N., Veneziale, B., Walker, J. Integrins and development: how might these receptors regulate differentiation of the lens. Ann N Y Acad Sci. 842, 36-41 (1998).
Walker, J. L., Menko, A. S. alpha6 Integrin is regulated with lens cell differentiation by linkage to the cytoskeleton and isoform switching. Dev Biol. 210 (2), 497-511 (1999).
Walker, J. L., Zhang, L., Zhou, J., Woolkalis, M. J., Menko, A. S. Role for alpha 6 integrin during lens development: Evidence for signaling through IGF 1R and ERK. Dev Dyn. 223 (2), 273-284 (2002).
Wederell, E. D., et al. Laminin binding integrins in rat lens morphogenesis and their regulation during fibre differentiation. Exp Eye Res. 81 (3), 326-339 (2005).
Barbour, W., et al. Expression patterns of beta1 related alpha integrin subunits in murine lens during embryonic development and wound healing. Curr Eye Res. 29 (1), 1-10 (2004).
Wu, J. E., Santoro, S. A. Complex patterns of expression suggest extensive roles for the alpha 2 beta 1 integrin in murine development. Dev Dyn. 199 (4), 292-314 (1994).
Duncan, M. K., Kozmik, Z., Cveklova, K., Piatigorsky, J., Cvekl, A. Overexpression of PAX6(5a) in lens fiber cells results in cataract and upregulation of (alpha)5(beta)1 integrin expression. J Cell Sci. 113 (Pt 18), 3173-3185 (2000).
Bassuk, J. A., et al. Disruption of the Sparc locus in mice alters the differentiation of lenticular epithelial cells and leads to cataract formation. Exp Eye Res. 68 (3), 321-331 (1999).
Gilmour, D. T., et al. Mice deficient for the secreted glycoprotein SPARC/osteonectin/BM40 develop normally but show severe age onset cataract formation and disruption of the lens. EMBO J. 17 (7), 1860-1870 (1998).
Kantorow, M., Horwitz, J., Carper, D. Up regulation of osteonectin/SPARC in age-related cataractous human lens epithelia. Mol Vis. 4, 17(1998).
Emerson, R. O., Sage, E. H., Ghosh, J. G., Clark, J. I. Chaperone like activity revealed in the matricellular protein SPARC. J Cell Biochem. 98 (4), 701-705 (2006).
Weaver, M. S., Sage, E. H., Yan, Q. Absence of SPARC in lens epithelial cells results in altered adhesion and extracellular matrix production in vitro. J Cell Biochem. 97 (2), 423-432 (2006).
Weaver, M. S., Workman, G., Sage, E. H. The copper binding domain of SPARC mediates cell survival in vitro via interaction with integrin beta1 and activation of integrin linked kinase. J Biol Chem. 283 (33), 22826-22837 (2008).
Yan, Q., Perdue, N., Blake, D., Sage, E. H. Absence of SPARC in murine lens epithelium leads to increased deposition of laminin 1 in lens capsule. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4652-4660 (2005).
Greiling, T. M., Stone, B., Clark, J. I. Absence of SPARC leads to impaired lens circulation. Exp Eye Res. 89 (3), 416-425 (2009).
Giannone, A. A., Li, L., Sellitto, C., White, T. W. Physiological Mechanisms Regulating Lens Transport. Front Physiol. 12, 818649(2021).
Donaldson, P. J., Chen, Y., Petrova, R. S., Grey, A. C., Lim, J. C. Regulation of lens water content: Effects on the physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 95, 101152(2023).
Donaldson, P. J., Grey, A. C., Maceo Heilman, B., Lim, J. C., Vaghefi, E. The physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 56, e1-e24 (2017).
Mathias, R. T., Kistler, J., Donaldson, P. The lens circulation. J Membr Biol. 216 (1), 1-16 (2007).
Robinson, K. R., Patterson, J. W. Localization of steady currents in the lens. Curr Eye Res. 2 (12), 843-847 (1982).
Mathias, R. T., Rae, J. L., Baldo, G. J. Physiological properties of the normal lens. Physiol Rev. 77 (1), 21-50 (1997).
Gao, J., Sun, X., Yatsula, V., Wymore, R. S., Mathias, R. T. Isoform specific function and distribution of Na/K pumps in the frog lens epithelium. J Membr Biol. 178 (2), 89-101 (2000).
Alvarez, L. J., Candia, O. A., Grillone, L. R. Na+ K+ ATPase distribution in frog and bovine lenses. Curr Eye Res. 4 (2), 143-152 (1985).
Delamere, N. A., Dean, W. L. Distribution of lens sodium potassium adenosine triphosphatase. Invest Ophthalmol Vis Sci. 34 (7), 2159-2163 (1993).
Paterson, C. A. Distribution and movement of ions in the ocular lens. Doc Ophthalmol. 31 (1), 1-28 (1972).
Donaldson, P. J., Petrova, R. S., Nair, N., Chen, Y., Schey, K. L. Regulation of water flow in the ocular lens: new roles for aquaporins. J Physiol. 602 (13), 3041-3056 (2024).
Goodenough, D. A. The crystalline lens. A system networked by gap junctional intercellular communication. Semin Cell Biol. 3 (1), 49-58 (1992).
Mathias, R. T., White, T. W., Gong, X. Lens gap junctions in growth, differentiation, and homeostasis. Physiol Rev. 90 (1), 179-206 (2010).
Beyer, E. C., Kistler, J., Paul, D. L., Goodenough, D. A. Antisera directed against connexin43 peptides react with a 43 kD protein localized to gap junctions in myocardium and other tissues. J Cell Biol. 108 (2), 595-605 (1989).
Gao, Y., Spray, D. C. Structural changes in lenses of mice lacking the gap junction protein connexin43. Invest Ophthalmol Vis Sci. 39 (7), 1198-1209 (1998).
Rong, P., et al. Disruption of Gja8 (alpha8 connexin) in mice leads to microphthalmia associated with retardation of lens growth and lens fiber maturation. Development. 129 (1), 167-174 (2002).
Puk, O., et al. Mutation in a novel connexin like gene (Gjf1) in the mouse affects early lens development and causes a variable small eye phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49 (4), 1525-1532 (2008).
Sonntag, S., et al. Mouse lens connexin23 (Gje1) does not form functional gap junction channels but causes enhanced ATP release from HeLa cells. Eur J Cell Biol. 88 (2), 65-77 (2009).
Bassnett, S., Wilmarth, P. A., David, L. L. The membrane proteome of the mouse lens fiber cell. Mol Vis. 15, 2448-2463 (2009).
Wang, Z., Han, J., David, L. L., Schey, K. L. Proteomics and phosphoproteomics analysis of human lens fiber cell membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 54 (2), 1135-1143 (2013).
Berthoud, V. M., et al. Connexin23 deletion does not affect lens transparency. Exp Eye Res. 146, 283-288 (2016).
Fleishman, S. J., Unger, V. M., Yeager, M., Ben Tal, N. A Calpha model for the transmembrane alpha helices of gap junction intercellular channels. Mol Cell. 15 (6), 879-888 (2004).
Unger, V. M., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Yeager, M. Three dimensional structure of a recombinant gap junction membrane channel. Science. 283 (5405), 1176-1180 (1999).
Hu, Z., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Regulation of Connexin Gap Junctions and Hemichannels by Calcium and Calcium Binding Protein Calmodulin. Int J Mol Sci. 21 (21), (2020).
Quan, Y., Du, Y., Tong, Y., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin Gap Junctions and Hemichannels in Modulating Lens Redox Homeostasis and Oxidative Stress in Cataractogenesis. Antioxidants (Basel). 10 (9), (2021).
Ebihara, L., Korzyukov, Y., Kothari, S., Tong, J. J. Cx46 hemichannels contribute to the sodium leak conductance in lens fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 306 (5), C506-C513 (2014).
Liu, J., et al. Mechanosensitive collaboration between integrins and connexins allows nutrient and antioxidant transport into the lens. J Cell Biol. 219 (12), (2020).
Tong, Y., et al. Mechano activated connexin hemichannels and glutathione transport protect lens fiber cells against oxidative insults. Redox Biol. 73, 103216(2024).
Wang, G., Quan, Y., Ma, B., Gu, S., Jiang, J. X. Mechano activated connexin hemichannels mediate intercellular glutathione transport and support lens redox homeostasis. Redox Biol. 85, 103767(2025).
Shi, W., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels mediate glutathione transport and protect lens fiber cells from oxidative stress. J Cell Sci. 131 (6), (2018).
Ramachandran, S., Xie, L. H., John, S. A., Subramaniam, S., Lal, R. A novel role for connexin hemichannel in oxidative stress and smoking induced cell injury. PLoS One. 2 (8), e712(2007).
Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels regulate redox potential via metabolite exchange and protect lens against cellular oxidative damage. Redox Biol. 46, 102102(2021).
Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Data on Connexin 43 hemichannels regulation of cellular redox in lens. Data Brief. 39, 107572(2021).
Ren, Q., et al. Cataract causing mutation of human connexin 46 impairs gap junction, but increases hemichannel function and cell death. PLoS One. 8 (9), e74732(2013).
Siller Jackson, A. J., et al. Adaptation of connexin 43 hemichannel prostaglandin release to mechanical loading. J Biol Chem. 283 (39), 26374-26382 (2008).
Cheng, C., et al. Lens ion homeostasis relies on the assembly and/or stability of large connexin 46 gap junction plaques on the broad sides of differentiating fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 308 (10), C835-C847 (2015).
Gong, X., et al. Disruption of alpha3 connexin gene leads to proteolysis and cataractogenesis in mice. Cell. 91 (6), 833-843 (1997).
Gong, X., Baldo, G. J., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Mathias, R. T. Gap junctional coupling in lenses lacking alpha3 connexin. Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (26), 15303-15308 (1998).
White, T. W., Goodenough, D. A., Paul, D. L. Targeted ablation of connexin50 in mice results in microphthalmia and zonular pulverulent cataracts. J Cell Biol. 143 (3), 815-825 (1998).
Sellitto, C., Li, L., White, T. W. Connexin50 is essential for normal postnatal lens cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (9), 3196-3202 (2004).
White, T. W. Unique and redundant connexin contributions to lens development. Science. 295 (5553), 319-320 (2002).
Li, L., et al. Connexin mediated cataract prevention in mice. PLoS One. 5 (9), (2010).
Schey, K. L., et al. Lens Aquaporins in Health and Disease: Location is Everything! Front Physiol. 13, 882550(2022).
Schey, K. L., Petrova, R. S., Gletten, R. B., Donaldson, P. J. The Role of Aquaporins in Ocular Lens Homeostasis. Int J Mol Sci. 18 (12), (2017).
Gao, J., et al. Lens intracellular hydrostatic pressure is generated by the circulation of sodium and modulated by gap junction coupling. J Gen Physiol. 137 (6), 507-520 (2011).
Gao, J., Sun, X., White, T. W., Delamere, N. A., Mathias, R. T. Feedback Regulation of Intracellular Hydrostatic Pressure in Surface Cells of the Lens. Biophys J. 109 (9), 1830-1839 (2015).
Shahidullah, M., et al. TRPV1 activation stimulates NKCC1 and increases hydrostatic pressure in the mouse lens. Am J Physiol Cell Physiol. 318 (5), C969-C980 (2020).
Petrova, R. S., et al. Modulation of Membrane Trafficking of AQP5 in the Lens in Response to Changes in Zonular Tension Is Mediated by the Mechanosensitive Channel TRPV1. Int J Mol Sci. 24 (10), (2023).
Chen, Y., Petrova, R. S., Qiu, C., Donaldson, P. J. Intracellular hydrostatic pressure regulation in the bovine lens: a role in the regulation of lens optics? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 322 (3), R263-R279 (2022).
Donaldson, P. J., Musil, L. S., Mathias, R. T. Point: A critical appraisal of the lens circulation model an experimental paradigm for understanding the maintenance of lens transparency? Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (5), 2303-2306 (2010).
Merriman Smith, B. R., Krushinsky, A., Kistler, J., Donaldson, P. J. Expression patterns for glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the normal rat lens and in models of diabetic cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (8), 3458-3466 (2003).
Merriman Smith, R., Donaldson, P., Kistler, J. Differential expression of facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 40 (13), 3224-3230 (1999).
Zahraei, A., et al. Mapping Glucose Uptake, Transport and Metabolism in the Bovine Lens Cortex. Front Physiol. 13, 901407(2022).
Lim, J. C., Perwick, R. D., Li, B., Donaldson, P. J. Comparison of the expression and spatial localization of glucose transporters in the rat, bovine and human lens. Exp Eye Res. 161, 193-204 (2017).
Swarup, A., et al. Deletion of GLUT1 in mouse lens epithelium leads to cataract formation. Exp Eye Res. 172, 45-53 (2018).
Reddy, V. N. Metabolism of glutathione in the lens. Exp Eye Res. 11 (3), 310-328 (1971).
Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract oxidation is the key. Exp Eye Res. 80 (5), 709-725 (2005).
Kannan, R., Yi, J. R., Zlokovic, B. V., Kaplowitz, N. Molecular characterization of a reduced glutathione transporter in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1785-1792 (1995).
Mackic, J. B., et al. Transport of circulating reduced glutathione at the basolateral side of the anterior lens epithelium: physiologic importance and manipulations. Exp Eye Res. 62 (1), 29-37 (1996).
Li, B., Li, L., Donaldson, P. J., Lim, J. C. Dynamic regulation of GSH synthesis and uptake pathways in the rat lens epithelium. Exp Eye Res. 90 (2), 300-307 (2010).
Lim, J., Li, L., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Mapping of glutathione and its precursor amino acids reveals a role for GLYT2 in glycine uptake in the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (11), 5142-5151 (2007).
Li, L., Lim, J., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Regional differences in cystine accumulation point to a sutural delivery pathway to the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (3), 1253-1260 (2007).
Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in the rhesus monkey lens related to age: a model for the human lens. Curr Eye Res. 5 (2), 161-166 (1986).
Sethna, S. S., Holleschau, A. M., Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in human lens related to age. Curr Eye Res. 2 (11), 735-742 (1982).
Giblin, F. J., et al. Nuclear light scattering, disulfide formation and membrane damage in lenses of older guinea pigs treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 60 (3), 219-235 (1995).
Padgaonkar, V. A., et al. Hyperbaric oxygen in vivo accelerates the loss of cytoskeletal proteins and MIP26 in guinea pig lens nucleus. Exp Eye Res. 68 (4), 493-504 (1999).
Padgaonkar, V., Giblin, F. J., Reddy, V. N. Disulfide cross linking of urea insoluble proteins in rabbit lenses treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 49 (5), 887-899 (1989).
Lou, M. F., Dickerson, J. E. Jr Protein thiol mixed disulfides in human lens. Exp Eye Res. 55 (6), 889-896 (1992).
Wei, Z., et al. Aging lens epithelium is susceptible to ferroptosis. Free Radic Biol Med. 167, 94-108 (2021).
Wei, Z., et al. Deficiency in glutathione peroxidase 4 (GPX4) results in abnormal lens development and newborn cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 121 (48), e2407842121(2024).
Cheng, C., Fowler, V. M., Gong, X. EphA2 and ephrin A5 are not a receptor ligand pair in the ocular lens. Exp Eye Res. 162, 9-17 (2017).
Islam, S. T., Cheheltani, S., Cheng, C., Fowler, V. M. Disease related non muscle myosin IIA D1424N rod domain mutation, but not R702C motor domain mutation, disrupts mouse ocular lens fiber cell alignment and hexagonal packing. Cytoskeleton (Hoboken). 81 (12), 789-805 (2024).
Islam, S. T., Cheng, C., Parreno, J., Fowler, V. M. Nonmuscle Myosin IIA Regulates the Precise Alignment of Hexagonal Eye Lens Epithelial Cells During Fiber Cell Formation and Differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 64 (4), 20(2023).
Forrester, J. V., Dick, A. D., McMenamin, P. G., Roberts, F., Pearlman, E. The Eye (Fourth Edition). Forrester, J. V. , W.B. Saunders. 1-102.e102 (2016).
D’Amore, P. A. Encyclopedia of the Eye (Second Edition). , Elsevier. 514-520 (2025).
Vrensen, G. F. Aging of the human eye lens a morphological point of view. Comp Biochem Physiol A Physiol. 111 (4), 519-532 (1995).
Vrensen, G. F., Duindam, H. J. Maturation of fiber membranes in the human eye lens. Ultrastructural and Raman microspectroscopic observations. Ophthalmic Res. 27 Suppl 1, 78-85 (1995).
Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rabbit. A scanning electron microscopic reinvestigation. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 216 (4), 275-289 (1981).
Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rhesus monkey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 219 (3), 112-120 (1982).
Willekens, B., Vrensen, G. Lens fiber organization in four avian species: a scanning electron microscopic study. Tissue Cell. 17 (3), 359-377 (1985).
Lo, W. K., et al. Aquaporin 0 targets interlocking domains to control the integrity and transparency of the eye lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55 (3), 1202-1212 (2014).
Lo, W. K., Harding, C. V. Square arrays and their role in ridge formation in human lens fibers. J Ultrastruct Res. 86 (3), 228-245 (1984).
Kistler, J., et al. Membrane interlocking domains in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 27 (10), 1527-1534 (1986).
Dickson, D. H., Crock, G. W. Interlocking patterns on primate lens fibers. Invest Ophthalmol. 11 (10), 809-815 (1972).
Kuszak, J., Alcala, J., Maisel, H. The surface morphology of embryonic and adult chick lens fiber cells. Am J Anat. 159 (4), 395-410 (1980).
Kuwabara, T. The maturation of the lens cell: a morphologic study. Exp Eye Res. 20 (5), 427-443 (1975).
Martin, J. B., et al. Arvcf Dependent Adherens Junction Stability is Required to Prevent Age-related Cortical Cataracts. Front Cell Dev Biol. 10, 840129(2022).
Chen, Y., Stump, R. J., Lovicu, F. J., Shimono, A., McAvoy, J. W. Wnt signaling is required for organization of the lens fiber cell cytoskeleton and development of lens three dimensional architecture. Dev Biol. 324 (1), 161-176 (2008).
Sugiyama, Y., et al. Concave to convex curve conversion of fiber cells correlates with Y shaped suture formation at the poles of the rodent lens. Exp Eye Res. 248, 110066(2024).
Kuszak, J. R., Sivak, J. G., Weerheim, J. A. Lens optical quality is a direct function of lens sutural architecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 32 (7), 2119-2129 (1991).
Cheng, C. EphA2 and Ephrin A5 Guide Eye Lens Suture Alignment and Influence Whole Lens Resilience. Invest Ophthalmol Vis Sci. 62 (15), 3(2021).
Xia, C. H., et al. Absence of alpha3 (Cx46) and alpha8 (Cx50) connexins leads to cataracts by affecting lens inner fiber cells. Exp Eye Res. 83 (3), 688-696 (2006).
BEERS, A. P. A., van der HEIJDE, G. L. Age-related Changes in the Accommodation Mechanism. Optometry and Vision Science. 73 (4), 235-242 (1996).
van Alphen, G. W., Graebel, W. P. Elasticity of tissues involved in accommodation. Vision Res. 31 (7-8), 1417-1438 (1991).
Fisher, R. F. The ciliary body in accommodation. Trans Ophthalmol Soc U K (1962). 105 (Pt 2), 208-219 (1986).
Graebel, W. P., van Alphen, G. W. H. M. The Elasticity of Sclera and Choroid of the Human Eye, and Its Implications on Scleral Rigidity and Accommodation. Journal of Biomechanical Engineering. 99 (4), 203-208 (1977).
Tamm, S., Tamm, E., Rohen, J. W. Age-related changes of the human ciliary muscle. A quantitative morphometric study. Mech Ageing Dev. 62 (2), 209-221 (1992).
Scarcelli, G., Kim, P., Yun, S. H. In vivo measurement of age-related stiffening in the crystalline lens by Brillouin optical microscopy. Biophys J. 101 (6), 1539-1545 (2011).
Zhou, H., Yan, H., Yan, W., Wang, X., Li, Q. In vivo ultraosound elastographic evaluation of the age-related change of human lens nuclear stiffness. BMC Ophthalmol. 20 (1), 135(2020).
Hermans, E., Dubbelman, M., van der Heijde, R., Heethaar, R. The shape of the human lens nucleus with accommodation. J Vis. 7 (10), 16.1-10 (2007).
Fisher, R. F., Pettet, B. E. Presbyopia and the water content of the human crystalline lens. J Physiol. 234 (2), 443-447 (1973).
Alizadeh, A., et al. Characterization of a mutation in the lens specific CP49 in the 129 strain of mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (3), 884-891 (2004).
Fudge, D. S., et al. Intermediate filaments regulate tissue size and stiffness in the murine lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (6), 3860-3867 (2011).
Gokhin, D. S., et al. Tmod1 and CP49 synergize to control the fiber cell geometry, transparency, and mechanical stiffness of the mouse lens. PLoS One. 7 (11), e48734(2012).
Duindam, J. J., Vrensen, G. F., Otto, C., Greve, J. Aging affects the conformation of cholesterol in the human eye lens. Ophthalmic Res. 28 Suppl 1, 86-91 (1996).
Li, L. K., So, L., Spector, A. Age dependent changes in the distribution and concentration of human lens cholesterol and phospholipids. Biochim Biophys Acta. 917 (1), 112-120 (1987).
Mainali, L., Raguz, M., O'Brien, W. J., Subczynski, W. K. Changes in the Properties and Organization of Human Lens Lipid Membranes Occurring with Age. Curr Eye Res. 42 (5), 721-731 (2017).
Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract: a lens transport problem. Ophthalmic Res. 32 (5), 185-194 (2000).
Subczynski, W. K., Raguz, M., Widomska, J., Mainali, L., Konovalov, A. Functions of cholesterol and the cholesterol bilayer domain specific to the fiber cell plasma membrane of the eye lens. J Membr Biol. 245 (1), 51-68 (2012).
Widomska, J., Subczynski, W. K. Why Is Very High Cholesterol Content Beneficial for the Eye Lens but Negative for Other Organs? Nutrients. 11 (5), (2019).
Khadka, N. K., Mortimer, M. F., Marosvari, M., Timsina, R., Mainali, L. Membrane elasticity modulated by cholesterol in model of porcine eye lens lipid membrane. Exp Eye Res. 220, 109131(2022).
Bracchi, P. G., Carta, F., Fasella, P., Maraini, G. Selective binding of aged alpha crystallin to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 12 (1), 151-154 (1971).
Maraini, G., Fasella, P. Reversible binding of soluble lens proteins to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 10 (1), 133-139 (1970).
Broekhuyse, R. M., Kuhlmann, E. D. Lens membranes. IV. Preparative isolation and characterization of membranes and various membrane proteins from calf lens. Exp Eye Res. 26 (3), 305-320 (1978).
Friedrich, M. G., Truscott, R. J. Large scale binding of alpha crystallin to cell membranes of aged normal human lenses: a phenomenon that can be induced by mild thermal stress. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (10), 5145-5152 (2010).
Khadka, N. K., Timsina, R., Mainali, L. An AFM Approach Applied in a Study of alpha Crystallin Membrane Association: New Insights into Lens Hardening and Presbyopia Development. Membranes (Basel). 12 (5), (2022).
Timsina, R., Khadka, N. K., Maldonado, D., Mainali, L. Interaction of alpha crystallin with four major phospholipids of eye lens membranes. Exp Eye Res. 202, 108337(2021).
Timsina, R., Mainali, L. Association of Alpha Crystallin with Fiber Cell Plasma Membrane of the Eye Lens Accompanied by Light Scattering and Cataract Formation. Membranes (Basel). 11 (6), (2021).
Timsina, R., Trossi Torres, G., O'Dell, M., Khadka, N. K., Mainali, L. Cholesterol and cholesterol bilayer domains inhibit binding of alpha crystallin to the membranes made of the major phospholipids of eye lens fiber cell plasma membranes. Exp Eye Res. 206, 108544(2021).
Parreno, J., et al. Methodologies to unlock the molecular expression and cellular structure of ocular lens epithelial cells. Front Cell Dev Biol. 10, 983178(2022).
Cvekl, A., Camerino, M. J. Generation of Lens Progenitor Cells and Lentoid Bodies from Pluripotent Stem Cells: Novel Tools for Human Lens Development and Ocular Disease Etiology. Cells. 11 (21), (2022).
Murphy, P., et al. Light focusing human micro lenses generated from pluripotent stem cells model lens development and drug induced cataract in vitro. Development. 145 (1), (2018).
Goldberg, M. W. High Resolution Scanning Electron Microscopy and Immuno Gold Labeling of the Nuclear Lamina and Nuclear Pore Complex. Methods Mol Biol. 1411, 441-459 (2016).
Goldberg, M. W., Fiserova, J. Immunogold Labeling for Scanning Electron Microscopy. Methods Mol Biol. 1474, 309-325 (2016).
Hermann, R., Walther, P., Muller, M. Immunogold labeling in scanning electron microscopy. Histochem Cell Biol. 106 (1), 31-39 (1996).
Vu, M. P., Cheng, C. Preparation and Immunofluorescence Staining of Bundles and Single Fiber Cells from the Cortex and Nucleus of the Eye Lens. J Vis Exp. (196), e65638(2023).
Emin, G., et al. Whole Mount Imaging to Visualize and Quantify Peripheral Lens Structure, Cell Morphology, and Organization. J Vis Exp. (203), e66017(2024).
Zhou, Y., Shiels, A. Epha2 and Efna5 participate in lens cell pattern formation. Differentiation. 102, 1-9 (2018).
Huynh, P. N., Cheng, C. Spatial temporal comparison of Eph/Ephrin gene expression in ocular lenses from aging and knockout mice. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1410860(2024).
Disatham, J., et al. Lens differentiation is characterized by stage specific changes in chromatin accessibility correlating with differentiation state specific gene expression. Dev Biol. 453 (1), 86-104 (2019).
Farnsworth, D. R., Posner, M., Miller, A. C. Single cell transcriptomics of the developing zebrafish lens and identification of putative controllers of lens development. Exp Eye Res. 206, 108535(2021).
Tangeman, J. A., et al. Integrated single cell multiomics uncovers foundational regulatory mechanisms of lens development and pathology. Development. 151 (1), (2024).
Xia, C. H., et al. Periaxin gene variants are linked to age-related cataracts in Cx46 deficient lenses. Commun Biol. 8 (1), 1356(2025).
Gong, X., Agopian, K., Kumar, N. M., Gilula, N. B. Genetic factors influence cataract formation in alpha 3 connexin knockout mice. Dev Genet. 24 (1-2), 27-32 (1999).
Baradia, H., Nikahd, N., Glasser, A. Mouse lens stiffness measurements. Exp Eye Res. 91 (2), 300-307 (2010).
Sindhu Kumari, S., et al. Role of Aquaporin 0 in lens biomechanics. Biochem Biophys Res Commun. 462 (4), 339-345 (2015).
Cheng, C., Gokhin, D. S., Nowak, R. B., Fowler, V. M. Sequential Application of Glass Coverslips to Assess the Compressive Stiffness of the Mouse Lens: Strain and Morphometric Analyses. J Vis Exp. (111), e53986(2016).
Wolf, N. S., Li, Y., Pendergrass, W., Schmeider, C., Turturro, A. Normal mouse and rat strains as models for age-related cataract and the effect of caloric restriction on its development. Exp Eye Res. 70 (5), 683-692 (2000).
Martin Montalvo, A., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 4, 2192(2013).
Pearson, K. J., et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 8 (2), 157-168 (2008).
Pendergrass, W., Penn, P., Possin, D., Wolf, N. Accumulation of DNA, nuclear and mitochondrial debris, and ROS at sites of age-related cortical cataract in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4661-4670 (2005).
Pendergrass, W. R., Penn, P. E., Li, J., Wolf, N. S. Age-related telomere shortening occurs in lens epithelium from old rats and is slowed by caloric restriction. Exp Eye Res. 73 (2), 221-228 (2001).
Schriner, S. E., et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science. 308 (5730), 1909-1911 (2005).
Wolf, N., et al. Age-related cataract progression in five mouse models for anti oxidant protection or hormonal influence. Exp Eye Res. 81 (3), 276-285 (2005).
Panja, S., et al. Aggrelyte 2 promotes protein solubility and decreases lens stiffness through lysine acetylation and disulfide reduction: Implications for treating presbyopia. Aging Cell. 22 (4), e13797(2023).
Panja, S., Nam, M. H., Gaikwad, H., Rankenberg, J., Nagaraj, R. H. Topical ocular application of aggrelyte 2A reduces lens stiffness in mice. Frontiers in Ophthalmology. 3, (2023).
Kador, P. F., Guo, C., Kawada, H., Randazzo, J., Blessing, K. Topical nutraceutical Optixcare EH ameliorates experimental ocular oxidative stress in rats. J Ocul Pharmacol Ther. 30 (7), 593-602 (2014).
Kador, P. F., Webb, T. R., Bras, D., Ketring, K., Wyman, M. Topical KINOSTAT ameliorates the clinical development and progression of cataracts in dogs with diabetes mellitus. Vet Ophthalmol. 13 (6), 363-368 (2010).
Kador, P. F., Wyman, M., Oates, P. J. Aldose reductase, ocular diabetic complications and the development of topical Kinostat((R)). Prog Retin Eye Res. 54, 1-29 (2016).
Maden, M. Salamanders as Key Models for Development and Regeneration Research. Methods Mol Biol. 2562, 1-23 (2023).
Grogg, M. W., Call, M. K., Tsonis, P. A. Signaling during lens regeneration. Semin Cell Dev Biol. 17 (6), 753-758 (2006).
Tsonis, P. A., Makarev, E. On dorsal/ventral specific genes in the iris during lens regeneration. Cell Mol Life Sci. 65 (1), 41-44 (2008).
Kha, C. X., Son, P. H., Lauper, J., Tseng, K. A. A model for investigating developmental eye repair in Xenopus laevis. Exp Eye Res. 169, 38-47 (2018).
Gwon, A. E., Gruber, L. J., Mundwiler, K. E. A histologic study of lens regeneration in aphakic rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 31 (3), 540-547 (1990).
Gwon, A., Gruber, L. J., Mantras, C. Restoring lens capsule integrity enhances lens regeneration in New Zealand albino rabbits and cats. J Cataract Refract Surg. 19 (6), 735-746 (1993).
Medvedovic, M., Tomlinson, C. R., Call, M. K., Grogg, M., Tsonis, P. A. Gene expression and discovery during lens regeneration in mouse: regulation of epithelial to mesenchymal transition and lens differentiation. Mol Vis. 12, 422-440 (2006).
Call, M. K., Grogg, M. W., Del Rio Tsonis, K., Tsonis, P. A. Lens regeneration in mice: implications in cataracts. Exp Eye Res. 78 (2), 297-299 (2004).
Kuszak, J. R., Brown, H. G. Embryology and anatomy of the crystallin lens. , W.B. Saunders. 82-96 (1994).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Rozw j soczewki anatomia soczewki fizjologia soczewki przejrzysto soczewki biomechanika soczewki akomodacja soczewki za ma starcza presbiopia bia ka krystaliny

Ten artykuł został opublikowany

Film wkrótce dostępny

Informuj mnie o aktualizacjach: