Ten protokół szczegółowo opisuje projekt CAD, produkcję wtórną wydruku 3D, przygotowanie formy odwrotnej z elastomeru i pojedyncze zalewanie w celu stworzenia polimerowych łatek z mikroigiełkami w celu osiągnięcia możliwości powtarzalnej produkcji konfigurowalnych tablic.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł metodologiczny
Projektowanie i drukowanie 3D metodą fotopolimeryzacji VAT spersonalizowanych mikroform do produkcji mikroiglic polimerowych
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Ten protokół przedstawia uogólniony, niezależny od zastosowania proces produkcji polimerowych łatek z mikroigłami (MN) za pomocą wspomaganego komputerowo projektowania (CAD), produkcji wzorcowej metodą fotopolimeryzacji kadłubowej (np. stereolitografia lub przetwarzanie cyfrowe światłem, SLA/DLP), odlewu elastomerowego w technice wypukłej i jednokrocznego odlewania. Metoda rozpoczyna się od parametrycznego projektowania CAD geometrii MN i układu tablicy, w tym cienkiej podstawy łatki i zintegrowanego zbiornika, aby ułatwić jednolite zapełnienie wnęki i ograniczyć tworzenie grubego brzegu na obwodzie łatki. Parametry druku 3D są wybierane w celu zachowania integralności mikrofunkcji, po czym następuje krótkie płukanie rozpuszczalnikiem i kontrolowane podziałczenie, aby usunąć pozostałości i ustabilizować elementy. Następnie wzorzec 3D jest replikatowany w elastomerze, aby uzyskać elastyczną formę wypukłą, nadającą się do wielokrotnych cykli odlewania. Odlewanie wykorzystuje roztwory polimerów, które są infiltrowane do formy za pomocą wirowania lub próżni, umożliwiając jednolite wypełnienie wnęki w zakresie różnych geometrii. Reprezentatywne oceny jakości obejmują kontrolę wydruku wzorca i formy wypukłej pod kątem kompletności wnęki i defektów, a także sprawdzenie wymiarów wysokości igły, szerokości podstawy i jakości końcówki w wielu pozycjach tablicy. Proces produkcji obsługuje wiele projektów modeli tablic MN i jest łatwo przystosowywany do alternatywnych formuł polimerów poprzez dostosowywanie zawartości składników stałych w roztworach, lepkości i warunków schnięcia, umożliwiając szybką, niskokosztową i powtarzalną produkcję polimerowych łatek z mikroigłami nadających się do badań i prototypowania.
Wprowadzenie
Mikroczubek (MN) zapewniają praktyczny środek do uzyskania dostępu do skóry, oczu lub tkanek modelu z minimalnym dyskomfortem, jednocześnie umożliwiając precyzyjną kontrolę nad geometrią i układem tablicy1,2,3,4. W przypadku produkcji laboratoryjnej wydajnym jest replikowanie z mastera o wysokiej wierności: gdy tylko odpowiedni master jest dostępny, można wielokrotnie wytwarzać miękkie kopii litograficzne, aby przesiewać materiały, wymiary i konfiguracje tablic z konsekwentną jakością5,6. Tradycyjne metody produkcji mikroczubeków, takie jak mikromechaniczna obróbka krzemu, ablacja laserowa i formowanie wtryskowe, mogą osiągnąć wysoką precyzję, ale często wymagają specjalistycznych obiektów, skomplikowanych narzędzi lub wysokich kosztów początkowych, co ogranicza ich elastyczność w szybkiej iteracji projektów w ustawieniach badawczych7.
Przemysłowe drukarki 3D z fotopolimeryzacją w kadłubie, w tym stereolitografia (SLA) i cyfrowa obróbka światłem (DLP), są odpowiednie do generowania masterów form ze względu na krótkie cykle od projektu do części oraz kontrolę funkcji w skali mikrometrów w stosunkowo niskich kosztach8. W tych systemach, płynna żywica fotopolimeru zawarta jest w kadłubie i selektywnie utwardzana warstwa po warstwie przez zeskanowany wiązką laserową (SLA) lub projektowany wzorzec świetlny (DLP), umożliwiając precyzyjną kontrolę geometrii mikrofunkcji8,9. Polimerowe MN są szczególnie atrakcyjne, ponieważ można je sformułować tak, aby się rozpuszczały lub pęczniały jako żele; powszechne matryce rozpuszczające obejmują poliwinylalkohol (PVA), poliwinylopirolidon (PVP), kwas hialuronowy (HA) i sodową karboksymetylocelulozę (NaCMC), podczas gdy przykłady tworzące żel to skuteczna PVA, poli(etylenoglikolu) diakryl (PEGDA) oraz poli(metylowinyloeter-co-anhydryd maleinowy; PMVE/MA)10,11.
Osiągnięcie dokładnych mikrofunkcji na wysokościach igły poniżej milimetra wymaga uwagi na parametry druku i przetwarzanie po procesie. W porównaniu z podejściami do ekstruzji filamentów, fotopolimeryzacja w kadłubie wykorzystuje fotopolimeryzację rządzoną przez wielkość plamki laserowej, kształt woksela, grubość warstwy i czas ekspozycji; praktyczne wybory, w tym umiarkowane pochylenie części i umieszczenie podpór na niefunkcjonalnej twarzy, mogą poprawić efektywną rozdzielczość na drukarkach o ograniczonym rozdzieleniu5,12. Po wytworzeniu mastera można użyć elastycznej odlewanej matrycy odwrotnej, na przykład silikonowego elastomeru poli(dimetyloksylan) (PDMS), do pojedynczego wypełniania, gdzie wodne roztwory polimerów są napędzane do wnęk przez wirowanie (z wykorzystaniem odpowiednich nośników dla wirujących rotorów koszy) lub przez próżnię5,6,12.
Ten przepływ od projektu do produkcji może przyspieszyć produkcję i dostosowywanie. Parametryczny CAD umożliwia szybkie edycje wysokości, podstawy, rozstawu i liczby tablic bez ponownego narzędziowania; mastery można szybko drukować na systemie stołowym; a pojedynczy master obsługuje wiele replikat, zmniejszając czas przejścia5,13,14. Przełączanie się między projektami staje się kwestią aktualizowania parametrów i ponownego drukowania mastera, podczas gdy ten sam proces pracy i warunki odlewania są zachowywane. W rezultacie laboratoria mogą szybciej iterować projekty, porównywać warianty i skalować partie przy minimalnym przestoju, umożliwiając szybkie manipulowanie geometrią dla potrzeb badawczych5,14,15.
Parametry geometrii i układu, w tym wysokość igły, szerokość podstawy, rozstaw i liczba tablic, bezpośrednio wpływają na niezawodność wprowadzania, komfort pacjenta i zużycie materiału. Wybór odpowiednich wysokości, podstaw i odstępów promuje spójną wydajność i możliwość produkcji3,5,16,17. Aby te kompromisy były wyraźne i możliwe do powtórzenia, ten protokół używa stożkowego modelu MN jako przykładowego przypadku, zachowując pełną zgodność z alternatywnymi kształtami (np. piramidowymi lub hybrydowymi), rozmiarami, rozstawami i liczbą igłami. Wynikiem jest ogólny proces produkcyjny, który obejmuje CAD, drukowanie 3D masterów za pomocą fotopolimeryzacji w kadłubie na biurku, odlewanie wsteczne i pojedyncze wypełnienie, które laboratoria mogą dostosować do szybkiego i spójnego wytwarzania polimerowych łatek MN.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
UWAGA: Przegląd kompletnego przepływu pracy od CAD do produkcji przedstawiono na Rysunku 1.
1. Projektowanie CAD
- Użyj oprogramowania CAD do zaprojektowania mastera MN. Zdefiniuj komórkę jednostkową MN (np. stożkową lub piramidę) i ustaw wymiary, aby spełnić określone cele (np. wysokość 1 000 µm; podstawa 500 µm).
- Projektuj układ (np. 6 x 6). Wybierz skok, aby osiągnąć pożądany odstęp między igłami (np. skok 1,1–1,2 mm, aby zachować odstęp ≤0,5 mm między igłami).
- Utwórz parametryczną podstawę plastra (np. 10 x 10 mm) i ustaw grubość podstawy (np. 0,25 mm).
- Dodaj okrągłe lub owalne zbiornik poniżej podstawy (~3 mm głębokości), aby utrzymać nadmiar roztworu i zapewnić jednolite wypełnienie jednokrotne.
- Dodaj zaokrąglenia krawędzi (np. 1,0–1,5 mm) do obwodu zbiornika, aby poprawić przepływ podczas odlewu (Rysunek 2).
- Eksportuj projekt jako. STL.
UWAGA: Upewnij się, że geometria mastera odpowiada zamierzonej końcowej geometrii plastra.
2. Wycięcie i drukowanie
- Zaimportuj plik. STL do oprogramowania do wycinania. Ustaw grubość warstwy na (np. 25–50 µm), orientację i podpórki na niefunkcyjnej/tylnej ścianie.
- Przejrzyj wycięte warstwy, aby potwierdzić ciągłe ściany, brak niepodpartych wypustów na powierzchni MN i adekwatne wsparcie.
- Wyślij do drukarki 3D, załaduj żywicę i drukuj. Użyj najmniejszej niezawodnej grubości warstwy; cieńsze warstwy poprawiają szczegóły, ale zwiększają czas drukowania.
UWAGA: Użyj najmniejszej niezawodnej grubości warstwy obsługiwanej przez drukarkę i system żywicy, aby zminimalizować efekt schodów.
3. Mycie i ponowne wytwarzanie
- Spłucz odlew w odpowiednim środku do mycia (np. alkohol izopropylowy) z delikatnym mieszaniem; pozwól spuścić i wyschnąć na powietrzu. Użyj małej szczotki z miękkimi włoskami, aby usunąć resztki żywicy z przestrzeni między igłami.
- UV ponowne wytwarzanie w urządzeniu do wytwarzania zgodnie z zaleceniami producenta żywicy; unikaj przegrzania lub nadmiernego wytwarzania.
- Sprawdź pod mikroskopem świetlnym (np. 4x); kontynuuj tylko wtedy, gdy cechy są kompletne i czyste na całej tablicy.
4. Odlewka odwrotna
- Wymieszaj bazę PDMS i środek utwardzający zgodnie z instrukcjami producenta.
- Umieść 3D wydrukowane master z igłami w górę w foremce (zamocuj podstawę małą ilością kleju lub dwustronnej taśmy); wleć elastomer, aby pokrył go o ≤3–5 mm.
- Odgazuj, jeśli to konieczne; utwardzaj w temperaturze pokojowej przez 24 godziny lub łagodne ciepło, zgodnie z zaleceniami, aż do uzyskania elastomeru.
- Delikatnie zdejmij elastomerową formę z mastera; przytnij krawędzie; przechowuj w miejscu wolnym od kurzu.
UWAGA: Niektóre żywice fotopolimeryzowalne hamują utwardzanie silikonu katalizowanego platyną. Popraw utwardzanie, trzymając w pełni ponownie wytworzony master przez ~40–50 °C przez noc (bez kurzu) przed wlaniem elastomeru. Upewnij się, że powierzchnia jest czysta, sucha i wolna od niewytwardzonej żywicy.
5. Przygotowanie roztworu polimerowego
- Waż polimer do pożądanego stężenia (np. 5%). Dodaj rozpuszczalnik (np. woda destylowana) z mieszaniem; podgrzej, jeśli to konieczne, aż całkowicie się rozpuści.
- Ochłodź do temperatury pokojowej; odgazuj (pod próżnią lub odpoczynek), aby usunąć uwięzione powietrze.
UWAGA: Można stosować inne systemy polimerowe (np. PVA, PVP, HA); odpowiednio dostosuj zawartość skondensowanego materiału, lepkość i warunki suszenia.
6. Napełnianie formy
- Wydaj roztwór polimerowy, aby pokryć tablicę i zbiornik. Wybierz jedną z następujących opcji, aby wprowadzić roztwór do wnęk.
- Ścieżka próżniowa: Umieść formę w eksykatorze lub piecu próżniowym (bez ciepła). Zastosuj próżnię przez 2–5 min. Powoli wentyluj, aby wciągnąć roztwór do wnęk. Powtórz, jeśli to konieczne.
- Ścieżka wirówkowa: Umieść formę w wirującym koszu (poziomo lub pod kątem 90°). Wiruj z prędkością 1500–3000 x g przez 5–10 min, aby promować pełne wypełnienie wnęk. Jeśli zaobserwowano niepełne wypełnienie, dostosuj czas lub siłę g w tym zakresie.
UWAGA: Dla małych plastrów zaprojektuj formę tak, aby pasowała do 50 ml stożkowych probówek (osadzonych na lekkim wytwardz
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Proces roboczy zapewnia parametryczny projekt CAD dla układu MN, wydrukowany w 3D wzorzec, który jest replikowany w PDMS w celu utworzenia elastycznej formy odwróconej i formowanych polimerowych łatanek MN produkowanych przez jedno napełnienie (Rysunek 1). Ponieważ wszystkie zmienne geometryczne są zdefiniowane parametrycznie, ten sam protokół można elastycznie dostosować, aby zmienić wymiary MN (wysokość, podstawa), kształt igły (np. stożkowy, stożkowy, hybrydowy), rozstaw i całkowitą liczb...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
Ten protokół ustanawia przepływ pracy od modelu komputerowego do fotopolimeryzacji do PDMS w celu wytwarzania polimerycznych łat polimerowych MN jako ogólnej platformy, która nie jest związana z określonym lekiem lub modelem tkanki. W ramach tego przepływu pracy kilka etapów procesu odgrywa nieproporcjonalną rolę w określaniu wierności wymiarowej, jakości formy i integralności końcowej łatki. Najbardziej krytycznymi krokami są wytworzenie wiernie wymiarowo wydruku 3D, stworzenie w pełni wykurzonej elastycznej odwróconej ...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Autorzy nie mają nic do ujawnięcia.
Podziękowania
Autorzy chcą podziękować Programowi Finansowania Badań Ciągłych (ORF-2026-1435), Uniwersytetowi King Saud, Rijad, Arabia Saudyjska.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Waga analityczna (±0,1 mg) | Mettler Toledo | Do dokładnego ważenia polimerów. | |
| Jasna żywica fotopolimerowa | Formlabs | Żywica używana do drukowania matrycy mikrion. Wybierz faktyczną żywicę, którą użyłeś. | |
| Desktopowy druk 3D w technologii SLA Form 4 | Formlabs | Używany do drukowania matrycy mikrion; określ dokładny model, którego użyłeś. | |
| Alkohol izopropylowy (IPA), ≥99% | Merck Sigma Aldrich | Używany do mycia wydruku SLA. Palny; należy używać w komorze wentylacyjnej. | |
| Mieszadło magnetyczne / podgrzewana płyta | IKA | Do przygotowywania roztworów polimerów. | |
| Oprogramowanie do mikroskopi/analizy obrazów | ImageJ | Używany do pomiaru wysokości igły, szerokości podstawy i wydajności z mikrograwur. | |
| Mikroskop optyczny lub stereomikroskop | Leica | Do sprawdzania wysokości igły, szerokości podstawy i jakości końcówki. | |
| Parametryczne oprogramowanie CAD | Autodesk Fusion 360 | Używany do projektowania matrycy mikrion i układu parametrycznego tablicy. | |
| Zestaw elastomeru PDMS (baza + środek utwardzający), Sylgard 184 | Dow | Używany do wykonania elastycznej formy odwrotnej. | |
| Poli(alkohol winylowy) (PVA) | Merck Sigma Aldrich | Przykładowy polimer do rozpuszczania łaty MN (10% w/v w protokołach). | |
| Oprogramowanie do krojenia 3D PreForm | Formlabs | Używany do orientacji, wsparcia i krojenia plików STL do druku. | |
| Karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC), stopnia farmaceutycznego/analitycznego | Merck Sigma Aldrich | Przykładowy polimer do rozpuszczania łaty MN (10% w/v w protokołach). | |
| Komora do utwardzania UV dla wydruku SLA Form Cure | Formlabs | Do wtórnego utwardzania wydruku zgodnie z instrukcjami dotyczącymi żywicy. | |
| Piec próżniowy | Hanyang | Używany do napełniania z pomocą próżni. | |
| Stanowisko do mycia lub pojemnik do mycia części SLA | niestandardowy pojemnik | Używany z IPA do usunięcia nieutwardzonej żywicy z matrycy. |
Bibliografia
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Orlu, M., Craig, D. Q. M. Transscleral Delivery of Dexamethasone-Loaded Microparticles Using a Dissolving Microneedle Array. , Pharmaceutics. (2023).
- Aldawood FK, F. K., Andar, A., Desai, S. A Comprehensive Review of Microneedles: Types, Materials, Processes, Characterizations and Applications. Polymers (Basel). , (2021).
- Kim, Y. C., Park, J. H., Prausnitz, M. R. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev. , (2012).
- Leone, M., Mönkäre, J., Bouwstra, J. A., Kersten, G. Dissolving Microneedle Patches for Dermal Vaccination. Pharm Res. , (2017).
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Chung, S. H., Craig, D. Q. M. Optimization of stereolithography 3D printing of microneedle micro-molds for ocular drug delivery. Int J Pharm. , (2024).
- Xia, Y., Whitesides, G. M. Soft Lithography. Angewandte Chemie International Edition. , (1998).
- Indermun, S., et al. Current advances in the fabrication of microneedles for transdermal delivery. J Controlled Release. , (2014).
- Xu, X., et al. Vat photopolymerization 3D printing for advanced drug delivery and medical device applications. J Controlled Release. , (2021).
- Deshmane, S., Kendre, P., Mahajan, H., Jain, S. Stereolithography 3D printing technology in pharmaceuticals: a review. Drug Dev Ind Pharm. , (2021).
- Pan, J., et al. A Multifunctional Hydrogel Microneedle Patch for Treatment of Atopic Dermatitis. ACS Appl Mater Interfaces. , (2025).
- Fitaihi, R., et al. Safety and Efficacy of Dissolvable Microneedles Embedded with Dexamethasone-Loaded Nanoparticles for Treating Ocular Inflammation. Int J Pharm. , (2025).
- ElShebiny, T., et al. Effect of printing technology, layer height, and orientation on assessment of 3D-printed models. J World Fed Orthod. , (2024).
- Dempsey, D., McDonald, S., Masato, D., Barry, C. Characterization of Stereolithography Printed Soft Tooling for Micro Injection Molding. Micromachines (Basel). , (2020).
- Choo, S., Jin, S., Jung, J. Fabricating High-Resolution and High-Dimensional Microneedle Mold through the Resolution Improvement of Stereolithography 3D Printing. Pharmaceutics. , (2022).
- Jeong, J., Park, J., Lee, S. 3D printing fabrication process for fine control of microneedle shape. Micro Nano Sys Lett. , (2023).
- Li, Y., et al. Dissolving Microneedle Arrays with Optimized Needle Geometry for Transcutaneous Immunization. Eur J Pharma Sci. , (2020).
- Gittard, S. D., et al. The Effects of Geometry on Skin Penetration and Failure of Polymer Microneedles. J Adhes Sci Technol. , (2013).
- Venzac, B., et al. PDMS Curing Inhibition on 3D-Printed Molds: Why? Also, How to Avoid It. Anal Chem. , (2021).
- Guide to Post-Processing and Finishing SLA Resin 3D Prints. , Formlabs. https://formlabs.com/global/blog/post-processing-and-finishing-sla-prints (2026).
- Smith, E., et al. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. , (2024).
- Balmert, S. C., et al. Dissolving undercut microneedle arrays for multicomponent cutaneous vaccination. J Controlled Release. , (2020).
- Babapour, F., Faraji, R. Z., Ganji, F. Mechanics of dissolving microneedles insertion into the skin: Finite element and experimental analyses. J Appl Polym Sci. , (2024).
- Amano, N., et al. Fabrication and mechanical/biological evaluations of dissolving bird-bill microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2025).
- Chen, H., et al. A novel scalable fabrication process for the production of dissolving microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2019).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Przedruki i uprawnienia
