Porównawcze wyniki meropenemu i imipenemu w wielolekoopornych infekcjach płuc: prospektywne badanie kohortowe

Podsumowanie

Niniejszy protokół opisuje, że Meropenem i Imipenem wykazują porównywalną eliminację patogenów; jednak Meropenem wykazuje szybsze ulgi w objawach, poprawę funkcji płuc, zmniejszenie wskaźników zapalnych oraz mniej działań niepożądanych, co wskazuje na jego potencjał jako bezpieczniejszej i skuteczniejszej terapii pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń płuc MDR.

Streszczenie

Infekcje płuc spowodowane przez organizmy wielooporne na leki (MDR) (MDRO) stanowią poważne globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego ze względu na wysokie wskaźniki śmiertelności i złożone zarządzanie chorobą. Antybiotyki karbapenemowe, w tym Meropenem i Imipenem, są kluczowymi metodami leczenia MDR Gram-ujemnych infekcji bakteryjnych, a ich skuteczność i bezpieczeństwo mają istotny wpływ na wyniki leczenia. W tym prospektywnym badaniu kohortowym porównaliśmy wskaźniki usuwania patogenów Meropenem i Imipenem w dniach 7 w bakteryjnych infekcjach płuc MDR oraz oceniliśmy wcześniej określone wtórne wyniki kliniczne i bezpieczeństwa. W przypadku głównego punktu końcowego nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między obiema grupami w eliminacji patogenu od dnia 7 (P>0,05). Jednak wspierające analizy wtórne wykazały, że grupa meropenem miała krótsze obserwowane czasy do ustąpienia kaszlu, produkcji plwociny, wyrzutów płucnych i gorączki (P<0,05). Ponadto pacjenci leczeni meropenem wykazali większą poprawę wybranych parametrów funkcji płuc, wyraźniejszy spadek PaCO₂ (P<0,05), niższe poziomy PCT i hs-CRP po leczeniu (P<0,05) oraz mniej zgłaszanych działań niepożądanych (P<0,05). Te wyniki obserwacyjne sugerują, że Meropenem może przynosić korzyści kliniczne w infekcjach płuc wywołanych przez MDRO, choć wyniki te należy interpretować w kontekście projektu badania nierandomizowanego.

Wprowadzenie

Infekcje płuc indukowane przez wielolekooporne (MDR) organizmy (MDRO) stanowią poważne globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego¹. W ostatnich latach rosnąca częstość występowania MDRO (np. Enterobacteriaceae opornych na karbapenem, Acinetobacter baumannii) była napędzana czynnikami takimi jak nadużywanie antybiotyków, transmisja nozokomialna oraz ewolucja bakterii². Światowa Organizacja Zdrowia informuje, że zakażenia szczepami MDR wiążą się z wyższą śmiertelnością w porównaniu do szczepów podatnych na wpływ, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii (OIOM), gdzie złożoność leczenia i koszty opieki zdrowotnej stanowią znaczne obciążenia kliniczne³. Karbapenemy, w tym Meropenem i Imipenem, tradycyjnie były środkami pierwszego wyboru w leczeniu infekcji związanych z MDRO ze względu na ich szerokospektralną skuteczność przeciwko bakteriom Gram-ujemnym⁴. Jednak pojawienie się i rozprzestrzenianie mechanizmów oporności na karbapenemy (np. enzymów KPC i NDM-1) ograniczyło ich użyteczność kliniczną, a optymalizacja ich zastosowań klinicznych stała się głównym celem badań ^5,6.

Obecne badania porównujące skuteczność meropenemu i imipenemu koncentrują się głównie na wskaźnikach reakcji klinicznych, zdarzeniach niepożądanych oraz wskaźnikach eradykacji bakterii. Na przykład dowody wskazują, że Meropenem wykazuje wyższą skuteczność w leczeniu infekcji ośrodkowego układu nerwowego dzięki zwiększonej penetracji bariery krew-mózg⁷. Dla porównania, imipenem wykazuje nieco większą aktywność in vitro przeciwko niektórym szczepom Pseudomonas aeruginosa, choć jego użyteczność kliniczna jest ograniczona przez potencjalną nefrotoksyczność i neurotoksyczność ⁸. Tymczasem istniejące badania również wykazują znaczną zmienność w zgłaszanych wskaźnikach usuwania patogenów. Ta niespójność wynika z rozbieżnych definicji i harmonogramów oceny "clearance" między badaniami, a także z różnic w cechach patogenów (np. szczepy produkujące enzymy vs. nieprodukujące enzymy), nasileniu zakażenia oraz współistniejących chorobach pacjentów, co wszystko komplikuje uogólnienie. Ponadto niewiele badań prowadzi analizy podgrupowe koncentrujące się na MDRO, co tworzy lukę w dowodach na podejmowanie decyzji klinicznych ^9,10. W związku z tym pytaniem klinicznym poruszanym w tym badaniu było to, czy Meropenem i Imipenem różnią się pod względem porównawczych wyników mikrobiologicznych i klinicznych u pacjentów z infekcją płuc związaną z MDRO.

W związku z tym badanie to konkretnie przeanalizowało pacjentów z bakteryjnymi infekcjami płuc wywołanymi MDRO i bezpośrednio porównało Meropenem z Imipenemem. Głównym celem było porównanie oczyszczania patogenów w 7. dniu między obiema grupami leczenia, podczas gdy analizy wtórne oceniały powrót do zdrowia objawów, funkcję płuc, markery zapalne oraz działania niepożądane. Ponieważ odpowiedzi na leczenie mogą się różnić w zależności od rozmieszczenia patogenu i kontekstu klinicznego, te dodatkowe analizy miały na celu dostarczenie wspierających informacji klinicznych dla selekcji karbapenemów.

Protokół

Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Trzeciego Szpitala Ludowego w Nantong (nr Zatwierdzenia nr 2025NG023). Przed zapisaniem się wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną świadomą zgodę. Wszystkie procedury były prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej oraz wytycznymi etycznymi instytucjonalnymi. Odczynniki i używany sprzęt są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Osoby badawcze

Potencjalnymi uczestnikami badań byli pacjenci z MDRO wywołani infekcją płuc, hospitalizowani między marcem 2024 a styczniem 2025 roku. Wymagana wielkość próby została obliczona za pomocą oprogramowania G*Power, a następnie wybór uczestników na podstawie kryteriów włączenia i wykluczenia (patrz Rysunek 1 dla szczegółowego procesu selekcji). Ostatecznie zakwalifikowało się 112 uczestników, z czego 59 zostało przydzielonych do grupy Meropenem do leczenia Meropenem, a 53 do grupy Imipenem do terapii Imipenem. Przydział leczenia był zależny od lekarzy i odzwierciedlał rutynowe decyzje dotyczące przepisywania leków podejmowane w momencie rozpoczęcia karbapenemu. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę i nie byli świadomi przydziału grup. Lekarze prowadzący oraz personel badawczy odpowiedzialny za zbieranie wyników nie zostali zaślepieni, ponieważ przydział leczenia decydował o podaniu karbapenemów. Aby zmniejszyć błędy oceny, określono wstępnie definicje wyników, a wyniki laboratoryjne i mikrobiologiczne uzyskano z rutynowej dokumentacji szpitalnej.

1. Kryteria włączenia i wykluczenia
   Kryteria włączenia: Potwierdzona diagnoza zakażeń wywołanych MDRO na podstawie bazowej hodowli próbek oddechowych przed rozpoczęciem karbapenemu¹¹; Rozpoczęcie monoterapii karbapenemem w ciągu 48 godzin od przyjęcia, bez wcześniejszej ekspozycji na podobne antybiotyki; Zakończenie terapii i oceny mikrobiologicznej po ≥7 dniach 7 dnia po leczeniu.
   Kryteria wykluczenia: Pierwotne infekcje wywołane przez bakterie lub grzyby Gram-dodatnie; Długość życia <72 h; Ciąża lub laktacja; Wadliwa dokumentacja kliniczna.
   Testy podatności na leki przeciwdrobnoustrojowe przeprowadzono na izolatach bazowych w ramach rutynowej mikrobiologii klinicznej z wykorzystaniem zautomatyzowanych testów podatności, a wyniki, w tym wartości MIC meropenemu i imipenemu, zostały zinterpretowane zgodnie z kryteriami CLSI.

2. Metody leczenia

1. Grupa Meropenem
   Pacjenci otrzymywali dożylnie meropenem w dawce 0,5 g lub 1,0 g co 8 godzin (z początkową dawką 1 g obciążającej), a dobór dawki opierał się na ocenie funkcji nerek, nasilenia infekcji oraz rutynowej procedurze przepisywania leków przez lekarza prowadzącego. Każda infuzja trwała co najmniej 30 minut. Początkowo ustalono czas leczenia na 7–14 dni, dostosowany w zależności od odpowiedzi klinicznej i kontynuowano przez 3–5 dni po ustąpieniu gorączki i normalizacji markerów zapalnych. Terapia kombinowana z lekami anty-Pseudomonas aeruginosa (np. cyprofloksacyną) lub lekami przeciw MRSA (np. wankomycyna) była dozwolona, jednak Meropenem pozostał głównym lekiem terapeutycznym.
2. Grupa imipenemów
   Pacjenci otrzymywali Imipenem dożylnie w dawce 0,5 g na dawkę (z początkową dawką 1 g obciążającą) co 8 godzin, podawano przez ≥30 minut. Czas trwania leczenia i połączone protokoły leków były takie same jak powyżej. Stosowanie jednoczesnych antybiotyków zostało zarejestrowane u każdego pacjenta i sklasyfikowane jako terapia asystencja antypseudomonalna, terapia anty-MRSA lub inna równoległa terapia antybakteryjna do porównania między grupami.
   Schematy zawierające inhibitory beta-laktamazy nie zostały włączone do protokołu badania, ponieważ celem niniejszego badania było porównanie samych Meropenem i Imipenem jako głównych stosowanych w rutynowej praktyce karbapenem w okresie badania. Pacjenci, którzy wymagali leczenia na początku nowatorskimi kombinacjami inhibitorów beta-laktamatu i beta-laktamazy, znajdowali się poza ustalonym z góry ramami leczenia tej analizy.

3. Punkty końcowe

1. Główne miary wyników
   Głównym punktem końcowym był wskaźnik usuwania patogenów, definiowany jako dwie kolejne negatywne hodowle bakteryjne próbek oddechowych (pobranych w odstępie 24 godzin) do siódmego dnia po rozpoczęciu leczenia.
2. Wyniki wtórne
   (1) Badanie rejestrowało czas od rozpoczęcia leczenia do ustąpienia kaszlu, produkcji plwociny, wybuchów płuc i gorączki. (2) Funkcję płuc oceniano za pomocą spirometrii do pomiaru FVC i FEV1, z obliczeniem stosunku FEV1/FVC. Spirometria była wykonywana, gdy pacjenci byli klinicznie wystarczająco stabilni, by współpracować, raz przed rozpoczęciem leczenia i ponownie po zakończeniu leczenia. Badania przeprowadzano według rutynowych ustandaryzowanych procedur funkcji płuc w szpitalu lub procedur opartych na ATS/ERS, jeśli dotyczy. Jeśli pomiar był niepełny lub nie spełniał kryteriów akceptowalności, test powtarzano, gdy było to możliwe; w przeciwnym razie odpowiadająca wartość była traktowana jako brakująca w analizie parowej. Wykonano również analizę gazów we krwi tętniczej, aby określić poziomy PaO₂ i PaCO₂ przed i po leczeniu. (3) Pobrano próbki krwi żylnej na czczo przed i po leczeniu i podzielono je na dwie części. Jedna część została użyta do pomiarów parametrów funkcji wątroby i nerek (ALT, AST, BUN, Scr) za pomocą automatycznego analizatora biochemicznego. Drugi został poddany ocenie ELISA markerów zapalnych (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) przy użyciu standaryzowanych zestawów, zgodnie z protokołami producenta. Te analizy biomarkerów były wcześniej określonymi wynikami wtórnymi. Uwzględniono SAA i hs-CRP jako markery ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, PCT jako marker związany z obciążeniem infekcją bakteryjną, a IL-6 i IL-17A jako odzwierciedlenie aktywacji zapalnej wywołanej cytokinami. (4) Zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia były monitorowane poprzez codzienną ocenę kliniczną, badanie objawów oraz rutynowe badania laboratoryjne.

4. Metody statystyczne

Analiza statystyczna została przeprowadzona z użyciem SPSS 24.0. Zmienne kategoryczne wyrażono jako częstotliwość i procenty [n(%)] i analizowano za pomocą testów χ² . Dla zmiennych ciągłych normalność oceniano testem Shapiro-Wilka. Dane rozkładu normalnego (przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe) porównano za pomocą niezależnych lub sparowanych testów t, natomiast dane nienormalnie rozkładane [wyrażone jako mediana (zakres interkwartylowy)] analizowano za pomocą nieparametrycznych testów Mann-Whitney U lub Wilcoxona z rangą znakową. Wartości p <0,05 oznaczały obecność statystycznie istotnych różnic.

Wyniki

Porównanie danych klinicznych

Porównano cechy wyjściowe, w tym zmienne demograficzne, główne cechy kliniczne, profil mikrobiologiczny oraz dane o podatności na karbapenem w bazie. Analiza nie wykazała statystycznie istotnych różnic (P>0.05), wskazując na porównywalne profile wyjściowe (Tabela 1).

Główny punkt końcowy: Podobna eliminacja patogenów w 7. dniu między grupami

W przypa...

Dyskusja

Infekcje płuc wywołane przez MDRO stanowią poważne wyzwanie w medycynie intensywnej opieki na całym świecie ze względu na wysokie wskaźniki śmiertelności i złożone wymagania terapeutyczne¹². To badanie jest pierwszym, które prospektywnie porównuje skuteczność usuwania patogenów przez Meropenem i Imipenem u pacjentów z zakażeniami płuc MDRO. Wyniki nie wykazały statystycznie istotnej różnicy w eradykacji patogenów między tymi dwiema grupami. Jednak grupa meropenemów wykazała lepsze wyniki w łagodze...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Karta Testowa Wrażliwości Antybakteryjnej	bioMé Rieux, Francja	Kompatybilny z VITEK 2 Compact	Kompatybilny z automatycznymi testerami podatności na środki przeciwdrobnoustrojowe, określający wartości MIC szczepów na leki takie jak meropenem i imipenem
Analizator gazów krwi tętniczej	Radiometer, Dania	ABL800	Wykorzystywane do wykrywania ciśnienia cząstkowego tlenu (PaO2) oraz ciśnienia cząstkowego dwutlenku węgla (PaCO2) we krwi tętniczej pacjenta, oceniając funkcję wymiany gazów w płucach
Automatyczny tester podatności na antybakteryje	bioMé Rieux, Francja	VITEK 2 Compact	Wykorzystywany do testów podatności na środki przeciwdrobnoustrojowe bakterii wyizolowanych z podstawowych próbek oddechowych; Wyniki MIC interpretowane zgodnie ze standardami CLSI
Automatyczny analizator biochemiczny	Hitachi, Japonia	Hitachi 7600	Wykorzystywany do wykrywania wskaźników funkcji wątroby i nerek (ALT, AST, BUN, Scr) w surowicy pacjenta, dostarczając danych do oceny bezpieczeństwa klinicznego
Medium krwio-agaru	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Chiny	CM115	Wykorzystywany do izolacji bakterii i czystej hodowli próbek oddechowych, dostarczając szczepy do identyfikacji MDRO oraz testów podatności na środki przeciwdrobnoustrojowe
Iniekcja z ciprofloksacyną	Bayer Healthcare Co., Ltd., Chiny	Specyfikacja 0.2g	Lek terapeutyczny adjuwantowy, stosowany w łącznym leczeniu przeciwdrobnoustrojowym pacjentów z współinfekcją Pseudomonas aeruginosa
Probówka do pobierania krwi z aktywatorem skrzepów	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Chiny	Specyfikacja 3,5 mL	Wykorzystywany do pobierania krwi żylnej na czczo, surowicy rozdzielającej do testowania funkcji wątroby i nerek oraz wykrywania markerów zapalnych
Zestaw wykrywający ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, USA	DY2915	Ilościowo wykrywa wysokoczułe stężenie białka C-reaktywnego w surowicy pacjenta, oceniając stopień ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej
Zestaw wykrywający ELISA (IL-17A)	R& D Systems, USA	DY317	Ilościowo wykrywa stężenie interleukiny-17A w surowicy pacjenta, oceniając poziom cytokin związanych z odpowiedzią zapalną
Zestaw wykrywający ELISA (IL-6)	R& D Systems, USA	DY206	Ilościowo wykrywa stężenie interleukiny-6 w surowicy pacjenta, co odzwierciedla stopień aktywacji zapalnej wywołanej cytokinami
Zestaw wykrywający ELISA (PCT)	R& D Systems, USA	DY1758	Ilościowo wykrywa stężenie prokalcytoniny w surowicy pacjenta, co odzwierciedla obciążenie infekcją bakteryjną
Zestaw do wykrywania ELISA (SAA)	R& D Systems, USA	DY1827	Ilościowo wykrywa stężenie amyloidu A w surowicy pacjenta, co odzwierciedla ogólnoustrojową odpowiedź zapalną organizmu
Oprogramowanie G*Power	Uniwersytet Heinricha Heine'a Dü Sseldorf, Niemcy	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power to a  Oprogramowanie statystyczne wykorzystywane do analizy mocy a priori i post hoc oraz szacowania wielkości próby dla typowych testów parametrycznych i nieparametrycznych.
Wysokoobrotowa chłodzona wirówka	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., Chiny	TDZ5-WS	Wykorzystywany do rozdzielania próbek krwi żylnej na czczo, co uzyskuje rozdzielenie surowicy i komórek krwi oraz dostarcza próbki do kolejnych badań biochemicznych i ELISA
Zastrzyk imipenemu	Merck & Co., Inc., USA	Specyfikacja 0,5g	Leki dla grupy kontrolnej; podawane dożylnie w dawce 0,5g co 8 godzin, z początkową dawką ładującą 1g i czasem infuzji ≥ 30 minut
Probówka do pobierania krwi z antykoagulantem litu heparyny	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Chiny	Specyfikacja 3mL	Wykorzystywane do pobierania krwi tętniczej/żyłowej, do analizy gazów w tętnicach, zapobiegania krzepnięciu krwi
Zestaw do badania funkcji wątroby i nerek (ALT/AST)	Sinobiologiczna firma Beikong Biotechnology Co., Ltd., Chiny	Kompatybilne z Hitachi 7600/20240205	Wykorzystuje kolorimetrię do wykrywania transaminazy alaninowej i asparaginanowej transaminazy w surowici, oceniając stan funkcji wątroby
Zestaw do badania funkcji wątroby i nerek (BUN/SCR)	Sinobiologiczna firma Beikong Biotechnology Co., Ltd., Chiny	Kompatybilny z Hitachi 7600	Wykorzystuje metodę szybkości do wykrywania mocznika, azotu i kreatyniny w surowicy w surowicy, oceniając stan funkcji nerek
MacConkey Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Chiny	CM106	Wykorzystywane do izolacji i wstępnej identyfikacji bakterii Gram-ujemnych, przesiewowych bakterii patogennych w próbkach oddechowych
Iniekcja meropenemu	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Chiny	Specyfikacja 0,5g/1,0g	Leki w grupach badawczych; podawane dożylnie w dawce 0,5g/1,0g co 8 godzin, z początkową dawką ładującą 1g i czasem infuzji ≥ 30 minut
Czytnik mikropłyt	Thermo Fisher Scientific, USA	Multiskan FC	Stosowany z zestawami ELISA do wykrywania wartości absorpcji markerów zapalnych w surowicy oraz ilościowej analizy stężeń wskaźników takich jak SAA i IL-6
Pipeta	Eppendorf, Niemcy	Research plus	Wykorzystywany do precyzyjnego pipetowania w eksperymentach ELISA i przetwarzaniu próbek, zapewniając dokładność operacji eksperymentalnych
Tester funkcji płuc (spirometr)	Jaeger, Niemcy	MasterScreen PFT	Wykorzystywane do wykrywania wskaźników funkcji płuc, takich jak wymuszona pojemność życiowa (FVC) i objętość wymuszonej wydechu w ciągu 1 sekundy (FEV1) u pacjentów, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi ATS/ERS
Oprogramowanie statystyczne SPSS	IBM Corporation, USA	24	Wykorzystywany do analizy statystycznej wszystkich danych w badaniu, w tym testu chi-kwadrat, testu t, testu nieparametrycznego itp.
Zastrzyk wankomycyny	Eli Lilly and Company, USA	Specyfikacja 0,5 g	Lek terapeutyczny adjuwantujący, stosowany w łącznym leczeniu przeciwdrobnoustrojowym pacjentów z współzakażeniem gronkowcem aureusem (MRSA) opornym na metycylinę