Artykuł badawczy

Retrospektywne porównawcze badanie leczenia tacrolimusem i cyklofosfamidem w pediatrycznym toczniu nefriticus

DOI:

10.3791/70644

⸱

10 czerwca 2026

 ,  , 
1Department of Pediatrics, Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital, 2Department of Pediatrics, Three Gorges University Hospital of Traditional Chinese Medicine & Yichang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Pediatrics Department, Kailuan General Hospital

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To retrospektywne badanie porównało tacrolimus plus glikokortykoidy z cyklofosfamidem u 112 dziecięcych pacjentów z toczniem rumieniowatym nefropatiami. Schemat oparty na takrolimusie wykazał wyższe wskaźniki remisji, lepsze wyniki dotyczące nerek i układu odpornościowego oraz mniej zdarzeń niepożądanych, co potwierdza jego skuteczność i bezpieczeństwo w tej populacji.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Toczeń rumieniowaty układowy (LN) to uraz nerek spowodowany toczniem rumieniowatym układowym (SLE) i może prowadzić do poważnego upośledzenia czynności nerek. Glukokortykoidy (GC) w połączeniu z cyklofosfamidem (CTX) są obecnie powszechnie stosowanym leczeniem LN; jednakże wiąże się to z kilkoma ograniczeniami, w tym wysokim odsetkiem przypadków refraktarnych, wysokim odsetkiem nawrotów po remisji i długim cyklem leczenia. Celem niniejszego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności Tacrolimusu (Tac) w połączeniu z GC w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego.

W niniejszym retrospektywnym badaniu kohortowym uwzględniono 112 dziecięcych pacjentów z LN w Szpitalu Regionalnym w Regionie Autonomicznym Mongolii Wewnętrznej (styczeń 2022 do czerwca 2025), podzielonych na dwie grupy (po 56 osób każda): grupę Tac [Tac + GC] i grupę CTX (CTX + GC), z okresem leczenia wynoszącym 6 miesięcy. Główne wskaźniki oceny obejmowały wskaźnik ogólnej odpowiedzi po leczeniu, czynności nerek przed i po leczeniu oraz wyniki punktowe aktywności choroby. Wskaźnikiami oceny wtórnych były markery immunologiczno-zapalne, parametry czynności układu odpornościowego, wskaźnik dodatni wynik testu na przeciwciała anty-dsDNA (przed i po leczeniu) oraz częstość występowania działań niepożądanych.

Charakterystyka początkowa nie wykazała istotnych różnic między dwoma grupami (P > 0,05). Po leczeniu grupa Tac wykazała istotnie wyższy wskaźnik pełnej remisji niż grupa CTX (P < 0,05). Obie grupy wykazywały poprawę czynności nerek, zmniejszenie wskaźników immunologiczno-zapalnych, immunoglobulin oraz wyników dodatnich testów na przeciwciała anty-dsDNA (P < 0,05) oraz wzrost poziomów dopełniacza C3 i C4 (P < 0,05). Grupa Tac wykazała bardziej wyraźne poprawy i niższą ogólną częstość występowania działań niepożądanych (P < 0,05). Tac w połączeniu z GC może poprawić czynność nerek i stan immunologiczno-zapalny u dzieci z toczniem rumieniowatym układowym, przy zachowaniu dobrej bezpieczeństwa.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Młodzieńcza postać tocznia rumieniowatego układowego z objawami nerek (CLN) stanowi poważne powikłanie tocznia rumieniowatego układowego u dzieci (SLE), charakteryzujące się zajęciem nerek, które może prowadzić do przewlekłej choroby nerek i niewydolności nerek1. Częstość zajęcia nerek u dzieci z młodzieńczym toczniem rumieniowatym układowym (cSLE) sięga 35%–60%1. W porównaniu z toczniem nefritidowym rozpoczynającym się u dorosłych (LN), CLN zazwyczaj objawia się poważniejszymi objawami i gorszym rokowaniem2,3. Częstość występowania cSLE waha się między 3,3 a 8,8 na 100 000 osób pediatrycznych, z wyższymi liczbami zgłaszanymi w grupach azjatyckich4. Ponadto, częstość występowania cSLE u kobiet stopniowo wzrasta wraz z wiekiem, osiągając poziomy porównywalne z tymi obserwowanymi u dorosłych4. LN charakteryzuje się złożoną patogenezą, skoncentrowaną na załamaniu tolerancji immunologicznej, co prowadzi do nadmiernej aktywacji limfocytów B i produkcji różnych autoprzeciwciał, w tym przeciwciał przeciw podwójnie niciowemu DNA (dsDNA)5. Te autoprzeciwciała tworzą kompleksy odpornościowe poprzez wiązanie się z odpowiednimi antygenami, które osadzają się wzdłuż błony podstawnej kłębuszków nerkowych. To osadzanie aktywuje układ dopełniacza i ścieżki sygnalizacyjne zapalne, wyzwalając proliferację komórek mezangialnych, uszkodzenie podocytów i zapalenie miąższu nerkowego, prowadząc ostatecznie do białkomoczu i upośledzenia czynności nerek6,7,8. Przeciwciała przeciw dsDNA są znamiennym markerem serologicznym SLE i są ściśle związane z wystąpieniem i postępem LN9. Te przeciwciała łączą się z DNA, tworząc kompleksy odpornościowe, które osadzają się w kłębuszkach nerkowych, aktywując układ dopełniacza i powodując stan zapalny oraz uszkodzenie nerek5. Badanie przeprowadzone przez Wang Xiang i in. wskazało, że osadzanie się kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych działa jako czynnik rdzenny w patogenezie LN, choć znaczenie prognostyczne poszczególnych składników immunoglobulin pozostaje niejasne10. Bez standaryzowanego leczenia, LN może prowadzić do końcowego stadium choroby nerek (ESRD). Chociaż nie podano konkretnych danych, badania Abdulrahmana i Sallama podkreślają znaczenie obejmującego oporność na leczenie, nawroty objawów nerek, a także progresję do ESRD u nastolatków i młodych dorosłych pacjentów z LN11. ESRD wymaga dializy lub przeszczepu nerki, co głęboko wpływa na wzrost, rozwój i dobrostan socjoekonomiczny pacjentów.

Obecnie, zarządzanie kliniczne CLN opiera się głównie na kortykosteroidach jako podstawowa terapia. Kortykosteroidy szybko tłumią ostre reakcje zapalne poprzez hamowanie aktywności fosfolipazy A2, zmniejszanie uwalniania metabolitów kwasu arachidonowego i w konsekwencji zmniejszanie chemotaksji makrofagów i infiltracji neutrofili12,13. To hamowanie łagodzi stan zapalny poprzez zmniejszenie produkcji prozapalnych mediatorów takich jak prostaglandyny i leukotrieny14,15,16. Jednakże, ponieważ układy odpornościowe i funkcje metaboliczne dzieci nie są w pełni rozwinięte, długotrwałe stosowanie wysokich dawek kortykosteroidów może prowadzić do szeregi działań niepożądanych. Obejmują one opóźnienie wzrostu z powodu stłumienia wydzielaniu hormonu wzrostu, osteoporozę spowodowana utratą wapnia z kości oraz zwiększone ryzyko infekcji dróg oddechowych i grzybiczych z powodu immunosupresji. Dodatkowo, kortykosteroidy mogą powodować hiperglikemię, nadciśnienie tętnicze i wrzody trawienne. Długotrwałe stosowanie u dzieci może szczególnie przyczyniać się do osteoporozy12, wpływając na wzrost i rozwój. Immunosupresja dodatkowo zwiększa ryzyko infekcji17. Zaburzenia metaboliczne takie jak hiperglikemia i nadciśnienie są również potencjalnymi obawami18. W praktyce klinicznej, niektórzy pacjenci pediatryczni są zmuszeni do zmniejszenia dawek lub przerwania leczenia z powodu nietolerancji tych skutków ubocznych, co prowadzi do zaostrzeń choroby. W konsekwencji, identyfikowanie wysoce skutecznych i o niskiej toksyczności reżimów skojarzonych stało się kluczowym kierunkiem badań w zarządzaniu CLN16. Monoterapia kortykosteroidami może nie całkowicie kontrolować choroby, a utrzymane stosowanie jest skorelowane z znacznymi skutkami ubocznymi16. Dlatego, terapia skojarzona z innymi środkami o działaniu immunosupresyjnym, np. Mycophenolate Mofetil, Tacrolimus (Tac) lub Cyclophosphamide (CTX), stała się powszechną strategią leczenia19,20,

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Zgoda etyczna została uzyskana od Komitetu Etycznego Instytucjonalnego Szpitala Ludowego Regionu Autonomicznego Mongolii Wewnętrznej (numer zgody 202515810K) przed rozpoczęciem zbierania danych. Wszystkie procedury były zgodne z Krajowymi Środkami Etycznego Przeglądu Badań Biomedycznych z Udziałem Ludzi i Deklaracją Helsińską26. Wykorzystano anonimizowane retrospektywne dokumenty medyczne, a wszystkie informacje osobiste zostały zdepersonalizowane w celu zachowania poufności.

Kryteria dołączenia
Kryteriami dołączenia były wiek ≤ 12 lat; diagnostyka LN na podstawie biopsji nerki i badania patologicznego zgodnie z Międzynarodowym Towarzystwem Nefrologicznym/Towarzystwem Patologii Nerki (ISN/RPS) 2003 systemem klasyfikacji27; brak innej historii leczenia w ciągu 30 dni przed leczeniem.

Kryteria wykluczenia
Pacjentów wykluczono, jeśli mieli złośliwy guz, niewydolność oddechową i ogólnoustrojową reakcję zapalną28; krwotok z przewodu pokarmowego; upośledzenie słuchu i mowy.

Osoby badane
Była to retrospektywna kliniczna badania. Początkowo, między styczniem 2022 a czerwcem 2025 wybrano 133 przypadki z naszego szpitala. Wszystkie parametry laboratoryjne, w tym cytokiny zapalne, wyodrębniono z rutynowych akt klinicznych. W trakcie badania nasze centrum wykonywało kompleksowe monitorowanie immunologiczno-zapalnego jako część standaryzowanej opieki klinicznej nad dziećmi z toczniem nefritnym, co umożliwiło retrospektywne zbieranie tych danych biomarkerów. Zastosowano kryteria dołączenia i wykluczenia do przesiewu przypadków. W końcu włączono 112 przypadków i podzielono je na grupę Tac (n = 56) lub grupę CTX (n = 56) zgodnie z leczeniem stosowanym w okresie badania. Dwie grupy zostały sformowane na podstawie rzeczywistego wyboru leczenia w praktyce klinicznej, bez sztucznego dopasowania. Obie grupy były leczone GK. Oprócz GK, grupa Tac otrzymała Tac, a grupa CTX otrzymała CTX. Dane przed i po leczeniu zostały zebrane w celu oceny skuteczności Tac w połączeniu z glikokortykoidami w leczeniu dziecięcego LN, a także jego wpływu na markery immunologiczno-zapalne. Schemat przepływu przedstawiono na Rysunku 1.

Rysunek 1
Rysunek 1. Schemat przepływu badania. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Estymacja wielkości próby
Ponieważ było to retrospektywne badanie, wielkość próby została określona przez liczbę kwalifikujących się przypadków w okresie badania. Przeprowadzono analizę a posteriori mocy w celu oceny, czy ostateczna wielkość próby zapewniła wystarczającą moc statystyczną29. Przy wielkości efektu 0,8, poziomie istotności (α) 0,05 (dwustronnym) i mocy statystycznej (1 – β) 0,95, obliczona minimalna wymagana wielkość próby wyniosła 35 na grupę (70 razem). Ostateczna analiza uwzględniała 56 pacjentów na grupę, przekraczając minimalne wymagania i potwierdzając adekwatną statystyczną solidność.

Metody leczenia

Leczenie powszechne (zobacz Plik uzupełniający 1):
Oralne octan prednizonu był podawany obu grupom w dawce początkowej 60 mg/dzień, zmniejszając do 15 mg/dzień do 12 tygodnia.

Grupa Tac (Tac+GC): 
Oprócz glikokortykoidów, pacjenci w grupie Tac otrzymywali kapsułki takrolimusu w początkowej dawce 0,1 mg∙kg-1∙dzień-1, podzielone na dwie dawki doustne. Wszyscy pacjenci przeszli rutynowe monitorowanie leków terapeutycznych zgodnie ze standaryzowanym protokołem klinicznym. Stężenia krwi w szczycie mierzono w 7. dniu po pierwszej dawce, a następnie co 2–4 tygodnie, z docelowym zakresem 10 ± 2 μg/L (Uwaga: Ta górna granica wymaga ścisłego monitorowania nefrotoksyczności). Lekarze prowadzący dokonywali korekt dawki na podstawie tych stężeń i były one retrospektywnie wyodrębnione z elektronicznych dokumentów medycznych. Wszyscy uwzględniani pacjenci mieli co najmniej jedno stwierdzone stężenie szczytowe w docelowym zakresie podczas okresu leczenia.

Grupa CTX (CTX+GC):
Cyklofosfamid podawano dożylnie w dawce 1000 mg/m2 na dawkę, przy czym pole powierzchni ciała obliczano na podstawie standardowych pediatrycznych formuł z wykorzystaniem pomiarów wzrostu i masy ciała.

Całkowita czas trwania leczenia: 
Okres leczenia

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cechy wyjściowe populacji badawczej
Cechy wyjściowe grupy Tac (n = 56) i grupy CTX (n = 56) zostały porównane w Tabeli 1. Nie występowały istotne różnice między grupami w kwestii płci, wieku, wieku wystąpienia choroby, wskaźnika SLEDAI-2000, czasu trwania choroby, uszkodzenia narządów, klasyfikacji klinicznej i klasyfikacji patologicznej (P > 0,05), co wskazuje na zrównoważone linie wyjściowe i dobrą porównywalność.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badanie wykazało, że wskaźnik całkowitej remisji grupy Tac wynoszący 69,6% i wskaźnik całkowitej remisji 94,6% były znacznie wyższe niż w grupie CTX, a wynik ten jest szeroko porównywalny do wyników ostatnich badań dotyczących LN u dorosłych. Amudalapalli i wsp.32 potwierdzili w randomizowanym badaniu kontrolowanym opublikowanym w 2025 r., że Tac jako terapia indukująca może osiągnąć wskaźnik całkowitej remisji 65%-70% w LN u dorosłych, a czas rozpoczęcia jest krótszy o ~4-6 tygodni niż w przyp...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do zadeklarowania.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Automatyczny analizator biochemicznyHitachi7600-020
Automatyczny analizator krwiBeckman coulterDxH 800
Automatyczny analizator moczuRochecobas 6800
ElektrokardiografiaMindrayiMEC 12
Elektroniczny tensiometrOMRONHEM-907
Oprogramowanie G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfWersja 3.1RRID:SCR_013726
IfosfamidQilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd86905847000094
Słownik medyczny do działań regulacyjnych (MedDRA, wersja 26.0RRID:SCR_003751
MikroskopOlympusCX23
Tabletki Prednizonu octanuJichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd86901453001371
Oprogramowanie statystyczne SPSS 25.0IBMWersja 25.0RRID:SCR_002865
Kapsułki TakrolimusuSinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd86902014000215

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Chan, E. Y. -h, et al. Managing lupus nephritis in children and adolescents. Pediatr Drugs. 26 (2), 145-161 (2023).
  2. Renson, T., Lightstone, L., Ciurtin, C., Gaymer, C., Marks, S. D. The unique challenges of childhood-onset systemic lupus erythematosus and lupus nephritis patients: a proposed framework for an individualized transitional care plan. Pediatr Nephrol. 40 (10), 3045-3053 (2025).
  3. Asis, C. M. L., Tee, C. A., Resontoc, L. P. R. Prognostic factors for disease progression and mortality of childhood-onset lupus nephritis in the Philippines: a retrospective cohort study in a tertiary hospital. Pediatr Rheumatol. 23 (1), 86(2025).
  4. Das, J., et al. Clinicopathological, immunological, and laboratory parameters of childhood lupus nephritis: a study from Northeast India. J Lab Physicians. 15 (3), 361-364 (2023).
  5. Spencer, J., Jain, S. Could tolerance to DNA be broken in the gut in systemic lupus erythematosus. Immunol Lett. 270, 106937(2024).
  6. Fu, S. M., Sung, S. -S. J., Wang, H., Zhao, Z., Gaskin, F. Mechanisms of renal damage in systemic lupus erythematosus. Syst Lupus Erythematosus. , 313-324 (2021).
  7. Fu, R., et al. Podocyte activation of NLRP3 inflammasomes contributes to the development of proteinuria in lupus nephritis. Arthritis Rheumatol. 69 (8), 1636-1646 (2017).
  8. Masum, M. A., et al. Vasculature-associated lymphoid tissue: a unique tertiary lymphoid tissue correlates with renal lesions in lupus nephritis mouse model. Front Immunol. 11, 595672(2020).
  9. González Rodríguez, C., Aparicio Hernández, M. B., Alarcón Torres, I. Update and clinical management of anti-DNA auto-antibodies. Adv Lab Med. 2 (3), 313-321 (2021).
  10. Xiang, W., et al. Significant glomerular IgM deposition predicts poorer kidney outcomes in lupus nephritis compared with other forms of immune complex deposits. Lupus Sci Med. 12 (2), e001708(2025).
  11. Abdulrahman, M. A., Sallam, D. E. Treatment response and progression to end stage renal disease in adolescents and young adults with lupus nephritis: a follow up study in an Egyptian cohort. Egypt Rheumatol. 42 (3), 189-193 (2020).
  12. Deng, J., Chalhoub, N. E., Sherwin, C. M., Li, C., Brunner, H. I. Glucocorticoids pharmacology and their application in the treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 49 (2), 251-259 (2019).
  13. Russo-Marie, F. Macrophages and the glucocorticoids. J Neuroimmunol. 40, 281-286 (1992).
  14. Mukhopadhyay, N., Shukla, A., Makhal, P. N., Kaki, V. R. Natural product-driven dual COX-LOX inhibitors: overview of recent studies on the development of novel anti-inflammatory agents. Heliyon. 9 (3), e14569(2023).
  15. Wajda, J., et al. Potential prognostic markers of acute kidney injury in the early phase of acute pancreatitis. Int J Mol Sci. 20 (15), 3714(2019).
  16. Mejía-Vilet, J. M., Ayoub, I. The use of glucocorticoids in lupus nephritis: new pathways for an old drug. Front Med. 8, 622225(2021).
  17. Gülsen, A., Wedi, B., Jappe, U. Hypersensitivity reactions to biologics (part II): classifications and current diagnostic and treatment approaches. Allergo J Int. 29 (5), 139-154 (2020).
  18. Nikolaidou, A., Beis, I., Dragoumi, P., Zafeiriou, D. Neuropsychiatric manifestations associated with juvenile systemic lupus erythematosus: an overview focusing on early diagnosis. Brain Dev. 46 (3), 125-134 (2024).
  19. Zhang, L., et al. Optimal exposure of mycophenolic acid for induction therapy of childhood lupus nephritis patients: an observational cohort study. Rheumatology. 63 (S12), SI180-SI187 (2024).
  20. Tanaka, H., et al. Long-term tacrolimus-based immunosuppressive treatment for young patients with lupus nephritis: a prospective study in daily clinical practice. Nephron Clin Pract. 121 (3-4), c165-173 (2013).
  21. Sakai, R., et al. Efficacy and safety of multitarget therapy with cyclophosphamide and tacrolimus for lupus nephritis: a prospective, single-arm, single-centre, open label pilot study in Japan. Lupus. 27 (2), 273-282 (2017).
  22. Letko, E., Bhol, K., Pinar, V., Foster, C. S., Ahmed, A. R. Tacrolimus (FK 506). Ann Allergy Asthma Immunol. 83 (3), 179-190 (1999).
  23. Vierling, J. M., Flores, P. A. Evolving new therapies of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 6 (3), 825-850 (2002).
  24. Elalouf, A. Infections after organ transplantation and immune response. Transpl Immunol. 77, 101798(2023).
  25. Kise, T., Yoshimura, H., Fukuyama, S., Uehara, M. Successful treatment with mycophenolate mofetil and tacrolimus in juvenile severe lupus nephritis. Case Rep Pediatr. 2015, 1-4 (2015).
  26. Wen, B., Zhang, G., Zhan, C., Chen, C., Yi, H. The 2024 revision of the Declaration of Helsinki: a modern ethical framework for medical research. Postgrad Med J. 101 (1194), 371-382 (2025).
  27. Hochberg, M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 40 (9), 1725(1997).
  28. Li, L., Du, Y., Ji, J., Gao, Y., Shi, X. Q. Analysis of the safety and efficacy of tacrolimus combined with glucocorticoid in the treatment of lupus nephritis. Pak J Med Sci. 38 (5), 1285-1291 (2022).
  29. Kim, N., Fischer, A. H., Dyring-Andersen, B., Rosner, B., Okoye, G. A. Research techniques made simple: choosing appropriate statistical methods for clinical research. J Invest Dermatol. 137 (10), e173-e178 (2017).
  30. Li, H., Chen, C., Yang, H., Tu, J. Efficacy and safety of belimumab combined with the standard regimen in treating children with lupus nephritis. Eur J Pediatr. 183 (9), 3987-3995 (2024).
  31. Sammaritano, L. R., et al. 2024 American College of Rheumatology guideline for the screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Rheumatol. 77 (9), 1115-1135 (2025).
  32. Amudalapalli, A., et al. Comparative efficacy of intravenous cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, and tacrolimus as induction therapy for lupus nephritis: a randomized controlled open-label trial. Lupus. 34 (12), 1211-1220 (2025).
  33. Wang, C., Zhang, Y., Tang, X., Zhang, G., Chen, L. Signal detection and analysis of adverse events associated with Genvoya based the FAERS database. Front Pharmacol. 15, 1439781(2024).
  34. Pandurangan, A. K. Targeting IL-17A: a new frontier in the treatment of colitis-associated cancer. Curr Cancer Res. 1 (1), 16-25 (2025).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

leczenie takrolimusemterapia glikokortykosterydamifunkcja nerekmarkery immunozapalneprzeciwcia a anty dsDNAdope niacz C3wska niki aktywno ci choroby

Powiązane artykuły