Czterogodzinna hemoperfuzja z progresywnym zwiększaniem przepływu krwi w celu usuwania toksyn i zapewnienia bezpieczeństwa u pacjentów poddawanych hemodializie: randomizowane badanie kontrolowane

Podsumowanie

Przedłużenie hemoperfuzji do 4 h zwiększa usuwanie β2-mikroglobuliny i poprawia zachowanie białek. Zwiększenie przepływu krwi do 260 mL/min optymalizuje oczyszczanie z małych cząsteczek oraz hs-CRP poprzez znaczącą relację dawka-odpowiedź. Ten 4-godzinny schemat o wysokim przepływie wiązał się ze stabilnością hemodynamiczną w badanej kohorcie przy zastosowaniu nowoczesnych adsorbentów.

Streszczenie

Optymalne parametry hemoperfuzji (HP) łączonej z hemodiazą (HD) w celu usuwania toksyn średniocząsteczkowych oraz związanych z białkami pozostają niezdefiniowane. Niniejsze prospektywne randomizowane badanie kontrolowane miało na celu zbadanie efektów wydłużenia czasu trwania HP oraz zwiększenia przepływu krwi. Osiemdziesięciu ośmiu pacjentów w programie stałej hemodiazy zrandomizowano do 2-godzinnej lub 4-godzinnej HP wraz z 4-godzinną HD przy przepływie 220 mL/min (Faza 1). Po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania pacjenci poddani zostali 4-godzinnej HP+HD przy przepływie 180, 220 lub 260 mL/min (Faza 2). Do skorygowania różnic wyjściowych zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA), a efekty zależności dawka-odpowiedź oceniono za pomocą testów trendu liniowego. W Fazie 1 schemat 4-godzinny pozwolił na uzyskanie istotnie wyższego skorygowanego klirensu β2-mikroglobuliny (65,11% ± 4,73% vs 45,93% ± 4,71%; skorygowane P < 0,001) oraz mniejszej utraty hemoglobiny i albuminy (dla obu P < 0,01). W Fazie 2 zaobserwowano istotną liniową zależność dawka-odpowiedź dla wszystkich toksyn (P dla trendu < 0,001). Przepływ 260 mL/min pozwolił na osiągnięcie optymalnych współczynników redukcji dla małych cząsteczek oraz hs-CRP (43,12%). Analiza ograniczonych splajnów sześciennych zasugerowała, że pozorne ujemne współczynniki redukcji hs-CRP mogą odzwierciedlać artefakty związane z hemokoncentracją (P modelu = 0,049). Wszystkie schematy zachowały stabilność hemodynamiczną, przy średnich spadkach ciśnienia skurczowego wynoszących odpowiednio 4,7 ± 24,3 mmHg w Fazie 1 i 4,2 ± 22,9 mmHg w Fazie 2. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była niska (0–3,45%) i miały one łagodny przebieg. Podsumowując, 4-godzinna sesja HP połączona z HD, szczególnie przy przepływie 260 mL/min, zwiększa usuwanie cząsteczek średnich, toksyn związanych z białkami oraz markerów stanu zapalnego bez widocznej niestabilności hemodynamicznej w tym badaniu obejmującym pojedynczą sesję, dostarczając dowodów na optymalizację parametrów operacyjnych.

Wprowadzenie

Hemodializa (HD) stanowi podstawę terapii zastępczej nerek u pacjentów z mocznicą¹. Jednak konwencjonalne metody HD wykazują ograniczoną skuteczność w usuwaniu toksyn mocznicowych związanych z białkami oraz tych o średniej i wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak nienaruszony hormon przytarczyc (iPTH) i β2-mikroglobulina (β2-MG)^1,2. Nagromadzenie tych toksyn nie jest obojętne; liczne dowody wiążą je z wyniszczającymi powikłaniami u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie (MHD), w tym z uporczywym świądem, niedożywieniem, amyloidozą dializacyjną oraz zespołem cieśni nadgarstka, co łącznie w znacznym stopniu obniża wskaźniki przeżywalności i jakość życia^3,4,5,6,7,8. Aby zniwelować tę lukę w oczyszczaniu, zastosowano połączenie hemoperfuzji (HP) z HD, co okazało się skuteczniejsze niż sama HD w eliminowaniu nagromadzonych toksyn o średniej i wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak iPTH i markery stanu zapalnego^6,9. To synergistyczne podejście wykorzystuje zdolność adsorpcyjną wkładów HP do skutecznego usuwania szeregu substancji rozpuszczonych, w tym cząsteczek średnich (takich jak iPTH i β2-MG), toksyn związanych z białkami (takich jak homocysteina [Hcy]) oraz cytokin zapalnych, co może prowadzić do poprawy klinicznej, np. znaczącego łagodzenia świądu mocznicowego^5,6.

Pomimo wykazanej skuteczności, optymalne parametry operacyjne terapii HD+HP w celu maksymalizacji korzyści klinicznych pozostają niepełnie zdefiniowane i są przedmiotem bieżących badań klinicznych. Aktualna praktyka kliniczna oraz większość istniejących badań, często ograniczona przez wcześniejsze materiały adsorbentowe, zazwyczaj stosują czas trwania zabiegu HP wynoszący 2–2,5 h oraz przepływy krwi w zakresie 180–250 mL/min⁹. Niektóre podstawowe badania sugerowały nawet, że kolumny adsorpcyjne mogą nasycać się po 2–3 h, co oznaczałoby ograniczoną korzyść z wydłużania czasu perfuzji⁴. Jednak wraz z postępem w technologii adsorbentów, takim jak opracowanie ulepszonych żywic (np. wkład SR130 użyty w niniejszym badaniu), uzasadnienie dla tych konwencjonalnych parametrów wymaga krytycznej reewaluacji. Pojawiające się dowody wskazują na znaczenie optymalizacji parametrów. Na przykład badania nad czasem wykonania HP podczas sesji łączonej wykazały, że przeprowadzanie HP w drugiej połowie sesji dializy (co de facto wydłuża efektywny czas adsorpcji w stosunku do stężenia toksyn we krwi) skutkuje lepszym oczyszczaniem z iPTH i β2-MG w porównaniu do wczesnego HP⁷. Podważa to dawną dogmatykę dotyczącą nasycenia i sugeruje, że dłuższe lub inaczej rozmieszczone w czasie schematy HP z zastosowaniem nowoczesnych adsorberów mogą przynieść lepsze wyniki. Z drugiej strony, choć wyższe przepływy krwi mogłyby teoretycznie zwiększyć konwekcyjny transport masy substancji rozpuszczonych do powierzchni adsorbenta, potencjalnie poprawiając wydajność oczyszczania, mogą one również budzić praktyczne obawy dotyczące koagulacji w układzie i stabilności hemodynamicznej^2,8.

W związku z tym nadal istnieje znacząca i klinicznie istotna luka w wiedzy. Brakuje solidnych, kontrolowanych dowodów oceniających skuteczność ostrego oczyszczania oraz profil bezpieczeństwa w przypadku systematycznego wydłużenia czasu trwania HP do 4 h przy użyciu nowoczesnych adsorbentów, a także stosowania systematycznie stopniowanych, wyższych przepływów krwi w ramach jednej sesji terapeutycznej^3,6. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane specjalnie w celu wypełnienia tej luki. Wykorzystując urządzenie do hemoperfuzji SR130, przeprowadziliśmy badanie kohortowe z rozwarstwieniem, aby ocenić hipotezę, że 4-godzinny schemat HP, w porównaniu z konwencjonalnym schematem 2-godzinnym, zapewni lepsze oczyszczanie z kluczowych średnich cząsteczek, takich jak β2-MG, a także z toksyn związanych z białkami, takich jak Hcy, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. Ponadto dążyliśmy do zbadania efektów zależności dawka-odpowiedź dla stopniowanych, wyższych przepływów krwi (180, 220 i 260 mL/min) podczas 4-godzinnego HP+HD, aby określić optymalny zakres operacyjny dla maksymalizacji oczyszczania z markerów zapalnych, substancji związanych z białkami i toksyn małocząsteczkowych bez zwiększania liczby zdarzeń niepożądanych, dostarczając tym samym nowych dowodów w celu doprecyzowania i optymalizacji tej kluczowej terapii pozanerkowej u pacjentów z MHD.

Protokół

Było to dwufazowe, prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane, przeprowadzone w Centrum Oczyszczania Krwi Szpitala Ludowego w Ziyang w okresie od stycznia 2025 do grudnia 2025 roku. Protokół badania został ściśle zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Ludowego w Ziyang (nr zatwierdzenia: 2025-K-2-40), a od wszystkich uczestników przed włączeniem do badania uzyskano pisemną świadomą zgodę.

Plan badania i uczestnicy
Zrekrutowano łącznie 88 pacjentów leczonych przewlekłą hemodializą (MHD). W obu fazach generowanie sekwencji losowej przeprowadzono przy użyciu komputerowej tabeli liczb losowych. Maskowanie alokacji zapewniono poprzez zastosowanie nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert z numeracją sekwencyjną. Alokację wdrożył i przydzielił uczestników do odpowiednich grup wyznaczony koordynator ds. badań klinicznych, który nie brał udziału w bezpośredniej opiece nad pacjentem ani w ocenie wyników. Kryteria włączenia zdefiniowano jako: (1) osoby dorosłe (≥18 lat) z końcową niewydolnością nerek; (2) staż dializowania wynoszący co najmniej 6 miesięcy poprzez stabilny dostęp naczyniowy (autologiczna przetoka tętniczo-żylna lub długoterminowy cewnik z mankietem); (3) podwyższone wyjściowe poziomy toksyn mocznicowych, konkretnie nienaruszonego hormonu przytarczyc (iPTH) > 300 pg/mL oraz β2-mikroglobuliny (β2-MG) > 20 mg/L; oraz (4) obecność powikłań klinicznych, w tym opornego na leczenie świądu lub bólów kostnych.

Kryteria wykluczenia były rygorystycznie stosowane w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów oraz spójności danych. Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli spełniali którekolwiek z poniższych kryteriów: ciężka niewydolność krążeniowo-oddechowa (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]); ostra niewydolność nerek lub zaostrzenie przewlekłej choroby nerek; aktywne zaburzenia krzepliwości krwi lub wysokie ryzyko krwawienia; aktywne infekcje ogólnoustrojowe; ciężkie niedożywienie (albuminy w surowicy < 30 g/L) lub jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych.

Protokół i procedury leczenia
Badanie składało się z dwóch oddzielnych faz leczenia, rozdzielonych 2-tygodniowym okresem wypłukiwania z zastosowaniem standardowej HD. W fazie 1 88 uczestników zostało losowo przydzielonych (1:1) w celu oceny czasu trwania hemoperfuzji (HP) (2 h vs 4 h). Grupa kontrolna poddana została 2-godzinnej HP, po której następowała 2-godzinna HD. Grupa eksperymentalna otrzymała 4-godzinną HP równolegle z 4-godzinną HD. W obu grupach całkowity czas leczenia wynosił 4 h przy stałym przepływie krwi na poziomie 220 mL/min. Podczas każdej sesji przeszkolone pielęgniarki stale monitorowały i zapisywały w 30-minutowych odstępach parametry życiowe pacjentów, w tym ciśnienie tętnicze, tętno i saturację tlenową, aby zapewnić stabilność hemodynamiczną.

Po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania (washout), mającym na celu zminimalizowanie efektów przeniesienia oraz korelacji wewnątrzpodmiotowej, ta sama kohorta 88 pacjentów została ponownie randomizowana na trzy równoległe grupy w Fazie 2, aby ocenić szybkości przepływu krwi (180, 220 i 260 mL/min) podczas 4-godzinnej sesji HP+HD. Wszystkie zabiegi przeprowadzono z wykorzystaniem maszyn do hemodializy i wkładów z żywicą. Przed użyciem wkłady HP przygotowano, przepłukując je 2000 mL soli fizjologicznej z heparyną (20 mg heparyny/500 mL), a następnie poddano 30-minutowemu moczeniu statycznemu. Ta procedura przygotowawcza jest niezbędna do zapewnienia biokompatybilności powierzchni żywicy i zapobieżenia aktywacji kaskady krzepnięcia po kontakcie z krwią.

Pomiary i oceny
Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed (0 h) i po (4 h) każdej sesji. Próbki pobierano z linii tętniczej przed leczeniem oraz z linii żylnej po jej zakończeniu (stosując metodę wolnego przepływu przez 15 s), aby uniknąć rozcieńczenia solą fizjologiczną. Pierwotnymi punktami końcowymi skuteczności były współczynniki redukcji (RR) dla: małych cząsteczek: kreatyniny (µmol/L), mocznika (mmol/L), kwasu moczowego (µmol/L); średnich i dużych cząsteczek: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); markerów stanu zapalnego: hs-CRP (mg/L); pozostałych: homocysteiny (µmol/L), wapnia (mmol/L), potasu (mmol/L).

Wskaźnik RR obliczano według wzoru: (wartość przed - wartość po)/wartość przed × 100%. Aby wykryć potencjalną utratę krwi podczas leczenia lub utratę niezbędnych składników indukowaną adsorpcją, monitorowano również poziom hemoglobiny w surowicy (g/L), płytek krwi (10⁹/L) oraz albumin (g/L). Monitorowanie bezpieczeństwa i zdarzenia niepożądane (AEs) oceniano w sposób ciągły podczas każdej sesji i zapisywano w odstępach 30-minutowych przez pielęgniarki; obejmowało to niedociśnienie (zdefiniowane jako spadek SBP >20 mmHg), skurcze mięśni oraz reakcje alergiczne. Na koniec każdej sesji oceniano krzepliwość dializatora i wkładu za pomocą skali wizualnej (Stopień 0: brak skrzepów; Stopień I: <5% skrzepłych włókien; Stopień II: 5%–50% skrzepłych włókien; Stopień III: >50% skrzepłych włókien)

Analiza statystyczna
Analizy statystyczne wykonano przy użyciu programu R 4.2.2. Normalność rozkładu danych oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne ciągłe dla danych o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnia ± SD, co pozwoliło na zastosowanie testów t dla prób niezależnych (Faza 1) oraz jednoczynnikowej analizy wariancji ANOVA (Faza 2). W przypadku danych o rozkładzie nienormalnym zastosowano medianę (IQR) oraz testy U Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa. W Fazie 1, mimo randomizacji, wykryto przypadkową niezrównoważoność początkowego stopnia ultrafiltracji; dlatego w celu skorygowania tej współzmiennej przy porównywaniu współczynników redukcji (RR) przeprowadzono analizę kowariancji (ANCOVA). W Fazie 2 zastosowano test trendu liniowego w celu oceny zależności dawka-odpowiedź dla szybkości przepływu krwi. W celu kontroli wzrostu błędów I rodzaju, we wszystkich porównaniach parami w Fazie 2 stosowano rygorystycznie testy post-hoc Bonferroniego, gdy za pomocą testów ANOVA lub Kruskala-Wallisa wykryto istotne różnice ogólne. Dodatkowo, do zbadania potencjalnej nieliniowej zależności między wyjściowym poziomem hs-CRP a jego współczynnikiem redukcji wykorzystano model ograniczonego splotu sześciennego (RCS) z czterema węzłami. Przyjęto, że P < 0.05 oznacza istotność statystyczną.

Wyniki

Faza 1: Porównanie czasu trwania hemoperfuzji (HP 2-h vs. HP 4-h)
W pierwszej fazie badania zakwalifikowano łącznie 8 pacjentów z MHD, których podzielono na dwie kohorty. Schemat wyboru pacjentów i przepływu kohort przedstawiono na Rysunku 1. Baseline’owe cechy demograficzne i kliniczne obu grup były porównywalne (Tabela 1), z wyjątkiem statystycznie istotnej różnicy w szybkości ultrafiltracji (10,75 ± 3,65 vs. 8,74 ± 3,06 mL/kg/h odpowiednio dla grup HP...

Dyskusja

Niniejsze badanie wykazuje, że w ramach jednej sesji terapeutycznej wydłużenie czasu hemoperfuzji do 4 h oraz zastosowanie przepływu krwi sięgającego 260 mL/min w połączeniu z hemodiałizą znacząco zwiększa usuwanie kluczowych toksyn moczniczych u pacjentów leczonych hemodiałizą podtrzymującą, przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa¹⁰. Uzyskane wyniki podważają konwencjonalne parametry terapii HD+HP i dostarczają nowych, opartych na dowodach danych w celu optymalizacji tej s...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Maszyna do hemodializy	Fresenius Medical Care	4008S	System do hemodializy używany podczas wszystkich sesji terapeutycznych.
Kasetka do adsorpcji żywicznej	Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd.	SR130	Kasetka do adsorpcji żywicznej (130 mL) zawierająca hiper-sieciowaną żywicę styrenowo-divinylbenzenową.
Hemodializator	Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd.	OCI-HD150	Wysokoprzepływowy dializator z polietersulfonowych włókien kapilarnych o powierzchni membrany 1,5m² i współczynniku ultrafiltracji 48mL/h/mmHg.
Heparyna niskocząsteczkowa	Pfizer	Fragmin	Przeciwzakrzepowy lek stosowany do ogólnoustrojowego zapobiegania zakrzepom podczas procedury.