Przedłużenie hemoperfuzji do 4 h zwiększa usuwanie β2-mikroglobuliny i poprawia zachowanie białek. Zwiększenie przepływu krwi do 260 mL/min optymalizuje oczyszczanie z małych cząsteczek oraz hs-CRP poprzez znaczącą relację dawka-odpowiedź. Ten 4-godzinny schemat o wysokim przepływie wiązał się ze stabilnością hemodynamiczną w badanej kohorcie przy zastosowaniu nowoczesnych adsorbentów.
Artykuł badawczy
Czterogodzinna hemoperfuzja z progresywnym zwiększaniem przepływu krwi w celu usuwania toksyn i zapewnienia bezpieczeństwa u pacjentów poddawanych hemodializie: randomizowane badanie kontrolowane
* These authors contributed equally
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Optymalne parametry hemoperfuzji (HP) łączonej z hemodiazą (HD) w celu usuwania toksyn średniocząsteczkowych oraz związanych z białkami pozostają niezdefiniowane. Niniejsze prospektywne randomizowane badanie kontrolowane miało na celu zbadanie efektów wydłużenia czasu trwania HP oraz zwiększenia przepływu krwi. Osiemdziesięciu ośmiu pacjentów w programie stałej hemodiazy zrandomizowano do 2-godzinnej lub 4-godzinnej HP wraz z 4-godzinną HD przy przepływie 220 mL/min (Faza 1). Po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania pacjenci poddani zostali 4-godzinnej HP+HD przy przepływie 180, 220 lub 260 mL/min (Faza 2). Do skorygowania różnic wyjściowych zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA), a efekty zależności dawka-odpowiedź oceniono za pomocą testów trendu liniowego. W Fazie 1 schemat 4-godzinny pozwolił na uzyskanie istotnie wyższego skorygowanego klirensu β2-mikroglobuliny (65,11% ± 4,73% vs 45,93% ± 4,71%; skorygowane P < 0,001) oraz mniejszej utraty hemoglobiny i albuminy (dla obu P < 0,01). W Fazie 2 zaobserwowano istotną liniową zależność dawka-odpowiedź dla wszystkich toksyn (P dla trendu < 0,001). Przepływ 260 mL/min pozwolił na osiągnięcie optymalnych współczynników redukcji dla małych cząsteczek oraz hs-CRP (43,12%). Analiza ograniczonych splajnów sześciennych zasugerowała, że pozorne ujemne współczynniki redukcji hs-CRP mogą odzwierciedlać artefakty związane z hemokoncentracją (P modelu = 0,049). Wszystkie schematy zachowały stabilność hemodynamiczną, przy średnich spadkach ciśnienia skurczowego wynoszących odpowiednio 4,7 ± 24,3 mmHg w Fazie 1 i 4,2 ± 22,9 mmHg w Fazie 2. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była niska (0–3,45%) i miały one łagodny przebieg. Podsumowując, 4-godzinna sesja HP połączona z HD, szczególnie przy przepływie 260 mL/min, zwiększa usuwanie cząsteczek średnich, toksyn związanych z białkami oraz markerów stanu zapalnego bez widocznej niestabilności hemodynamicznej w tym badaniu obejmującym pojedynczą sesję, dostarczając dowodów na optymalizację parametrów operacyjnych.
Wprowadzenie
Hemodializa (HD) stanowi podstawę terapii zastępczej nerek u pacjentów z mocznicą1. Jednak konwencjonalne metody HD wykazują ograniczoną skuteczność w usuwaniu toksyn mocznicowych związanych z białkami oraz tych o średniej i wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak nienaruszony hormon przytarczyc (iPTH) i β2-mikroglobulina (β2-MG)1,2. Nagromadzenie tych toksyn nie jest obojętne; liczne dowody wiążą je z wyniszczającymi powikłaniami u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie (MHD), w tym z uporczywym świądem, niedożywieniem, amyloidozą dializacyjną oraz zespołem cieśni nadgarstka, co łącznie w znacznym stopniu obniża wskaźniki przeżywalności i jakość życia3,4,5,6,7,8. Aby zniwelować tę lukę w oczyszczaniu, zastosowano połączenie hemoperfuzji (HP) z HD, co okazało się skuteczniejsze niż sama HD w eliminowaniu nagromadzonych toksyn o średniej i wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak iPTH i markery stanu zapalnego6,9. To synergistyczne podejście wykorzystuje zdolność adsorpcyjną wkładów HP do skutecznego usuwania szeregu substancji rozpuszczonych, w tym cząsteczek średnich (takich jak iPTH i β2-MG), toksyn związanych z białkami (takich jak homocysteina [Hcy]) oraz cytokin zapalnych, co może prowadzić do poprawy klinicznej, np. znaczącego łagodzenia świądu mocznicowego5,6.
Pomimo wykazanej skuteczności, optymalne parametry operacyjne terapii HD+HP w celu maksymalizacji korzyści klinicznych pozostają niepełnie zdefiniowane i są przedmiotem bieżących badań klinicznych. Aktualna praktyka kliniczna oraz większość istniejących badań, często ograniczona przez wcześniejsze materiały adsorbentowe, zazwyczaj stosują czas trwania zabiegu HP wynoszący 2–2,5 h oraz przepływy krwi w zakresie 180–250 mL/min9. Niektóre podstawowe badania sugerowały nawet, że kolumny adsorpcyjne mogą nasycać się po 2–3 h, co oznaczałoby ograniczoną korzyść z wydłużania czasu perfuzji4. Jednak wraz z postępem w technologii adsorbentów, takim jak opracowanie ulepszonych żywic (np. wkład SR130 użyty w niniejszym badaniu), uzasadnienie dla tych konwencjonalnych parametrów wymaga krytycznej reewaluacji. Pojawiające się dowody wskazują na znaczenie optymalizacji parametrów. Na przykład badania nad czasem wykonania HP podczas sesji łączonej wykazały, że przeprowadzanie HP w drugiej połowie sesji dializy (co de facto wydłuża efektywny czas adsorpcji w stosunku do stężenia toksyn we krwi) skutkuje lepszym oczyszczaniem z iPTH i β2-MG w porównaniu do wczesnego HP7. Podważa to dawną dogmatykę dotyczącą nasycenia i sugeruje, że dłuższe lub inaczej rozmieszczone w czasie schematy HP z zastosowaniem nowoczesnych adsorberów mogą przynieść lepsze wyniki. Z drugiej strony, choć wyższe przepływy krwi mogłyby teoretycznie zwiększyć konwekcyjny transport masy substancji rozpuszczonych do powierzchni adsorbenta, potencjalnie poprawiając wydajność oczyszczania, mogą one również budzić praktyczne obawy dotyczące koagulacji w układzie i stabilności hemodynamicznej2,8.
W związku z tym nadal istnieje znacząca i klinicznie istotna luka w wiedzy. Brakuje solidnych, kontrolowanych dowodów oceniających skuteczność ostrego oczyszczania oraz profil bezpieczeństwa w przypadku systematycznego wydłużenia czasu trwania HP do 4 h przy użyciu nowoczesnych adsorbentów, a także stosowania systematycznie stopniowanych, wyższych przepływów krwi w ramach jednej sesji terapeutycznej3,6. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane specjalnie w celu wypełnienia tej luki. Wykorzystując urządzenie do hemoperfuzji SR130, przeprowadziliśmy badanie kohortowe z rozwarstwieniem, aby ocenić hipotezę, że 4-godzinny schemat HP, w porównaniu z konwencjonalnym schematem 2-godzinnym, zapewni lepsze oczyszczanie z kluczowych średnich cząsteczek, takich jak β2-MG, a także z toksyn związanych z białkami, takich jak Hcy, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. Ponadto dążyliśmy do zbadania efektów zależności dawka-odpowiedź dla stopniowanych, wyższych przepływów krwi (180, 220 i 260 mL/min) podczas 4-godzinnego HP+HD, aby określić optymalny zakres operacyjny dla maksymalizacji oczyszczania z markerów zapalnych, substancji związanych z białkami i toksyn małocząsteczkowych bez zwiększania liczby zdarzeń niepożądanych, dostarczając tym samym nowych dowodów w celu doprecyzowania i optymalizacji tej kluczowej terapii pozanerkowej u pacjentów z MHD.
Protokół
Było to dwufazowe, prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane, przeprowadzone w Centrum Oczyszczania Krwi Szpitala Ludowego w Ziyang w okresie od stycznia 2025 do grudnia 2025 roku. Protokół badania został ściśle zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Ludowego w Ziyang (nr zatwierdzenia: 2025-K-2-40), a od wszystkich uczestników przed włączeniem do badania uzyskano pisemną świadomą zgodę.
Plan badania i uczestnicy
Zrekrutowano łącznie 88 pacjentów leczonych przewlekłą hemodializą (MHD). W obu fazach generowanie sekwencji losowej przeprowadzono przy użyciu komputerowej tabeli liczb losowych. Maskowanie alokacji zapewniono poprzez zastosowanie nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert z numeracją sekwencyjną. Alokację wdrożył i przydzielił uczestników do odpowiednich grup wyznaczony koordynator ds. badań klinicznych, który nie brał udziału w bezpośredniej opiece nad pacjentem ani w ocenie wyników. Kryteria włączenia zdefiniowano jako: (1) osoby dorosłe (≥18 lat) z końcową niewydolnością nerek; (2) staż dializowania wynoszący co najmniej 6 miesięcy poprzez stabilny dostęp naczyniowy (autologiczna przetoka tętniczo-żylna lub długoterminowy cewnik z mankietem); (3) podwyższone wyjściowe poziomy toksyn mocznicowych, konkretnie nienaruszonego hormonu przytarczyc (iPTH) > 300 pg/mL oraz β2-mikroglobuliny (β2-MG) > 20 mg/L; oraz (4) obecność powikłań klinicznych, w tym opornego na leczenie świądu lub bólów kostnych.
Kryteria wykluczenia były rygorystycznie stosowane w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów oraz spójności danych. Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli spełniali którekolwiek z poniższych kryteriów: ciężka niewydolność krążeniowo-oddechowa (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]); ostra niewydolność nerek lub zaostrzenie przewlekłej choroby nerek; aktywne zaburzenia krzepliwości krwi lub wysokie ryzyko krwawienia; aktywne infekcje ogólnoustrojowe; ciężkie niedożywienie (albuminy w surowicy < 30 g/L) lub jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych.
Protokół i procedury leczenia
Badanie składało się z dwóch oddzielnych faz leczenia, rozdzielonych 2-tygodniowym okresem wypłukiwania z zastosowaniem standardowej HD. W fazie 1 88 uczestników zostało losowo przydzielonych (1:1) w celu oceny czasu trwania hemoperfuzji (HP) (2 h vs 4 h). Grupa kontrolna poddana została 2-godzinnej HP, po której następowała 2-godzinna HD. Grupa eksperymentalna otrzymała 4-godzinną HP równolegle z 4-godzinną HD. W obu grupach całkowity czas leczenia wynosił 4 h przy stałym przepływie krwi na poziomie 220 mL/min. Podczas każdej sesji przeszkolone pielęgniarki stale monitorowały i zapisywały w 30-minutowych odstępach parametry życiowe pacjentów, w tym ciśnienie tętnicze, tętno i saturację tlenową, aby zapewnić stabilność hemodynamiczną.
Po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania (washout), mającym na celu zminimalizowanie efektów przeniesienia oraz korelacji wewnątrzpodmiotowej, ta sama kohorta 88 pacjentów została ponownie randomizowana na trzy równoległe grupy w Fazie 2, aby ocenić szybkości przepływu krwi (180, 220 i 260 mL/min) podczas 4-godzinnej sesji HP+HD. Wszystkie zabiegi przeprowadzono z wykorzystaniem maszyn do hemodializy i wkładów z żywicą. Przed użyciem wkłady HP przygotowano, przepłukując je 2000 mL soli fizjologicznej z heparyną (20 mg heparyny/500 mL), a następnie poddano 30-minutowemu moczeniu statycznemu. Ta procedura przygotowawcza jest niezbędna do zapewnienia biokompatybilności powierzchni żywicy i zapobieżenia aktywacji kaskady krzepnięcia po kontakcie z krwią.
Pomiary i oceny
Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed (0 h) i po (4 h) każdej sesji. Próbki pobierano z linii tętniczej przed leczeniem oraz z linii żylnej po jej zakończeniu (stosując metodę wolnego przepływu przez 15 s), aby uniknąć rozcieńczenia solą fizjologiczną. Pierwotnymi punktami końcowymi skuteczności były współczynniki redukcji (RR) dla: małych cząsteczek: kreatyniny (µmol/L), mocznika (mmol/L), kwasu moczowego (µmol/L); średnich i dużych cząsteczek: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); markerów stanu zapalnego: hs-CRP (mg/L); pozostałych: homocysteiny (µmol/L), wapnia (mmol/L), potasu (mmol/L).
Wskaźnik RR obliczano według wzoru: (wartość przed - wartość po)/wartość przed × 100%. Aby wykryć potencjalną utratę krwi podczas leczenia lub utratę niezbędnych składników indukowaną adsorpcją, monitorowano również poziom hemoglobiny w surowicy (g/L), płytek krwi (109/L) oraz albumin (g/L). Monitorowanie bezpieczeństwa i zdarzenia niepożądane (AEs) oceniano w sposób ciągły podczas każdej sesji i zapisywano w odstępach 30-minutowych przez pielęgniarki; obejmowało to niedociśnienie (zdefiniowane jako spadek SBP >20 mmHg), skurcze mięśni oraz reakcje alergiczne. Na koniec każdej sesji oceniano krzepliwość dializatora i wkładu za pomocą skali wizualnej (Stopień 0: brak skrzepów; Stopień I: <5% skrzepłych włókien; Stopień II: 5%–50% skrzepłych włókien; Stopień III: >50% skrzepłych włókien)
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne wykonano przy użyciu programu R 4.2.2. Normalność rozkładu danych oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne ciągłe dla danych o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnia ± SD, co pozwoliło na zastosowanie testów t dla prób niezależnych (Faza 1) oraz jednoczynnikowej analizy wariancji ANOVA (Faza 2). W przypadku danych o rozkładzie nienormalnym zastosowano medianę (IQR) oraz testy U Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa. W Fazie 1, mimo randomizacji, wykryto przypadkową niezrównoważoność początkowego stopnia ultrafiltracji; dlatego w celu skorygowania tej współzmiennej przy porównywaniu współczynników redukcji (RR) przeprowadzono analizę kowariancji (ANCOVA). W Fazie 2 zastosowano test trendu liniowego w celu oceny zależności dawka-odpowiedź dla szybkości przepływu krwi. W celu kontroli wzrostu błędów I rodzaju, we wszystkich porównaniach parami w Fazie 2 stosowano rygorystycznie testy post-hoc Bonferroniego, gdy za pomocą testów ANOVA lub Kruskala-Wallisa wykryto istotne różnice ogólne. Dodatkowo, do zbadania potencjalnej nieliniowej zależności między wyjściowym poziomem hs-CRP a jego współczynnikiem redukcji wykorzystano model ograniczonego splotu sześciennego (RCS) z czterema węzłami. Przyjęto, że P < 0.05 oznacza istotność statystyczną.
Wyniki
Faza 1: Porównanie czasu trwania hemoperfuzji (HP 2-h vs. HP 4-h)
W pierwszej fazie badania zakwalifikowano łącznie 8 pacjentów z MHD, których podzielono na dwie kohorty. Schemat wyboru pacjentów i przepływu kohort przedstawiono na Rysunku 1. Baseline’owe cechy demograficzne i kliniczne obu grup były porównywalne (Tabela 1), z wyjątkiem statystycznie istotnej różnicy w szybkości ultrafiltracji (10,75 ± 3,65 vs. 8,74 ± 3,06 mL/kg/h odpowiednio dla grup HP 2-h i HP 4-h; P = 0,06).
Aby uwzględnić tę nierównowagę wyjściową, przeprowadzono analizę kowariancji (ANCOVA). Współczynniki redukcji (RR, wyrażone w %) kluczowych substancji rozpuszczonych przedstawiono w Tabeli 2 oraz na Rysunku 2. Nawet po skorygowaniu o szybkość ultrafiltracji, schemat HP trwający 4 h doprowadził do istotnie wyższego RR β2-mikroglobuliny w porównaniu ze schematem 2-godzinnym (skorygowane P < 0,01). Podobne wyraźne korzyści w grupie 4-godzinnej zaobserwowano w przypadku kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego i Hcy (wszystkie skorygowane P < 0,01). Ponadto schemat HP trwający 4 h wiązał się z istotnie mniejszym spadkiem poziomu hemoglobiny i albuminy, co wskazuje na mniejszą utratę korzystnych składników (Tabela 2).
Faza 2: Efekty zależności dawka-odpowiedź dla różnych przepływów krwi
Po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania (washout), kohorta została ponownie podzielona na trzy równoległe grupy w celu oceny efektu zależności dawka-odpowiedź dla stopniowanych przepływów krwi (180, 20 i 260 mL/min) podczas połączonej 4-godzinnej sesji HP i HD. Charakterystyka wyjściowa trzech grup przedstawiona jest w Tabeli 3.
Wyniki skuteczności w podziale według szybkości przepływu krwi przedstawiono szczegółowo w Tabeli 4 oraz na Rysunku 3. W celu rzetelnej oceny zależności dawka-odpowiedź zastosowano test trendu liniowego. Zaobserwowano wysoce istotny trend zależny od dawki w zakresie współczynników redukcji dla wszystkich mierzonych biomarkerów. W szczególności współczynniki redukcji (RR) dla małych cząsteczek (kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego) wykazywały wyraźny, znaczący stopniowy wzrost przy wyższych szybkościach przepływu krwi; przeciwnie, w przypadku średniocząsteczkowej β2-mikroglobuliny oraz toksyny związanej z białkami Hcy odnotowano bardziej stopniowe, umiarkowane przyrosty w grupach o różnej prędkości, przy czym wszystkie analizowane substancje zachowały wysoce istotny trend liniowy (wszystkie P dla trendu < 0,01).
W przypadku hs-CRP, mimo zaobserwowania istotnej tendencji liniowej (P dla trendu < 0,01), późniejsza nieliniowa analiza ograniczonego splotu sześciennego (RCS) (Rysunek 4) wykazała, że ekstremalne lub ujemne współczynniki redukcji występowały głównie u pacjentów z bardzo niskimi poziomami wyjściowymi hs-CRP. Dowodzi to, że te konkretne anomalie były artefaktami hemokoncentracji wywołanymi przez ultrafiltrację, a nie rzeczywistym ujemnym klirensem (Model P = 0,049).
Profil bezpieczeństwa i hemodynamiczny
Profile bezpieczeństwa i hemodynamicznego podczas zabiegów pozacielesnych podsumowano w Tabeli 5 oraz na Ryc. uzupełniającej 1. Średni spadek skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) wyniósł 4,7 ± 24,3 mmHg w fazie 1 i 4,2 ± 2,9 mmHg w fazie 2. Stabilność hemodynamiczna przy trzech stopniowanych przepływach krwi w fazie 2 nie wykazała statystycznie istotnych różnic (ANOVA P = 0,213), co wskazuje, że zwiększanie przepływu nie naruszyło stabilności układu sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano istotnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, jednak badanie nie zostało zaprojektowane pod kątem analizy punktów końcowych w zakresie bezpieczeństwa. Ogólnie zdarzenia niepożądane były rzadkie – odnotowano tylko 4 zdarzenia w fazie 1 i 6 zdarzeń w fazie 2. Wszystkie zdarzenia niepożądane były łagodne, przejściowe i ustąpiły samoistnie bez przerywania leczenia.
DOSTĘPNOŚĆ DANYCH:
Surowe dane stanowiące podstawę wyników niniejszego badania, w tym biochemiczne pomiary na poziomie indywidualnym oraz parametry kliniczne, zostały przedstawione w Tabeli uzupełniającej 1.
Rysunek 1Schemat blokowy CONSORT badania z randomizacją. Niniejszy schemat przedstawia proces rekrutacji, randomizacji, okres wypłukiwania (washout), ponownej randomizacji oraz analizy uczestników w dwufazowym badaniu oceniającym czas trwania hemoperfuzji oraz prędkość przepływu krwi. Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.
Rycina 2Wykres leśny skorygowanych różnic średnich w stopniach redukcji między hemoperfuzją 4-godzinną a 2-godzinną. Punkty reprezentują skorygowane średnie różnice (schemat 4-godzinny minus 2-godzinny) w stopniach redukcji, a linie poziome wskazują 95-procentowe przedziały ufności (CI). W celu rygorystycznej korekty różnic wyjściowych w tempie ultrafiltracji zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA). Przerywana linia pionowa oznacza brak różnic między dwoma schematami. Schemat HP 4-godzinny wykazał istotnie wyższe skorygowane stopnie redukcji dla β2-mikroglobuliny, hs-CRP, kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego oraz Hcy (wszystkie skorygowane P < 0.001). Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.
Rysunek 3Zależność dawka-odpowiedź między stopniowalnymi przepływami krwi a współczynnikami redukcji toksyn. Wykresy pudełkowe przedstawiają medianę (linia środkowa), rozstęp międzykwartylny (pudełko) oraz poszczególne wartości odstające (czerwone kropki) dla współczynników redukcji przy przepływach krwi wynoszących 180, 20 i 260 mL/min podczas 4-godzinnej sesji HP+HD. Zastosowano test trendu liniowego, przy czym P wartości trendu naniesione na górze każdego panelu wskazują na wysoce istotny, zależny od dawki liniowy wzrost usuwania wszystkich badanych substancji wraz ze zwiększeniem szybkości przepływu krwi. Ujemne wartości zaobserwowane w stosunku redukcji hs-CRP odzwierciedlają przede wszystkim artefakty hemokoncentracji wynikające z ultrafiltracji u pacjentów z ekstremalnie niskimi poziomami wyjściowymi. Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.
Rycina 4Analiza za pomocą ograniczonych kubicznych funkcji sklejanych (RCS) nieliniowej zależności między wyjściowymi poziomami hs-CRP a współczynnikami redukcji. Ciągła czerwona linia przedstawia nieliniowe dopasowanie z modelu RCS, a obszar zacieniowany oznacza 95-procentowy przedział ufności. Model sugeruje, że skrajne wartości ujemne mogą być związane z efektami hemokoncentracji w przypadku bardzo niskiego poziomu wyjściowego hs-CRP. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej figury.
| Parametr | Grupa 2-godzinna (N = 42) | Grupa 4-h (N = 46) | wartość p |
| Wiek (lata) | 56.9 ± 10.47 | 57.91 ± 12.41 | 0.681 |
| Staż dializy (lata) | 6.04 ± 4.21 | 5.49 ± 3.4 | 0.511 |
| Płeć (mężczyzna) n (%) | 26 (61.9%) | 23 (50%) | 0.235 |
| Masa sucha (kg) | 60.25 ± 10.39 | 59.25 ± 11.26 | 0.668 |
| SBP przed HD (mmHg) | 141.14 ± 23.26 | 133.74 ± 21.58 | 0.126 |
| Ciśnienie rozkurczowe (mmHg) przed hemodializą | 77.64 ± 12.59 | 74.7 ± 10.76 | 0.244 |
| Szybkość ultrafiltracji (ml/kg/h) | 10.75 ± 3.65 | 8.74 ± 3.06 | 0.006 |
| Całkowita objętość ultrafiltracji (L) | 2.51 ± 0.86 | 2.07 ± 0.81 | 0.015 |
Tabela 1: Bazowe charakterystyki demograficzne i kliniczne pacjentów w Fazie 1. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD), a zmienne kategoryczne jako liczebność (procenty). Różnice między grupami HP 2-h i 4-h oceniano za pomocą niezależnych testów t lub dokładnych testów Fishera, w zależności od potrzeby. Odnotowano istotną różnicę wyjściową w tempie ultrafiltracji (P = 0,06), która została następnie uwzględniona w analizie skuteczności.
| Biomarker | Grupa 2-godzinna (%) | Grupa 4-godzinna (%) | Niepoprawiona wartość p | Skorygowana wartość p |
| B2_MG | 45.93 ± 4.71 | 65.11 ± 4.73 | < 0.001 | < 0.001 |
| hs-CRP | 38.99 ± 7.54 | 59.33 ± 8.87 | < 0.001 | < 0.001 |
| Kreatynina | 59.99 ± 4.72 | 74.90 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
| Mocznik | 58.97 ± 5.20 | 75.44 ± 5.75 | < 0.001 | < 0.001 |
| Kwas moczowy | 59.80 ± 4.50 | 74.64 ± 4.05 | < 0.001 | < 0.001 |
| Hcy | 32.45 ± 4.12 | 47.85 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
Tabela 2: Porównanie współczynników redukcji toksyn między hemoperfuzją 2-godzinną a 4-godzinną skorygowane o szybkość ultrafiltracji (faza 1). Dane przedstawiono jako średnia ± SD. Nieskorygowane wartości P obliczono za pomocą niezależnych testów t. Aby uwzględnić brak równowagi w wyjściowej szybkości ultrafiltracji, przeprowadzono analizę kowariancji (ANCOVA). Skorygowane wartości P wykazują wyraźną przewagę statystyczną schematu 4-godzinnego niezależnie od różnic w ultrafiltracji.
| Parametr | 180 ml/min (N = 29) | 20 ml/min (N = 29) | 260 ml/min (N = 29) |
| Wiek | 56.7 ± 10.9 | 57.7 ± 12.6 | 57.9 ± 11.2 |
| Staż dializy (lata) | 6.3 ± 3.9 | 5.6 ± 3.3 | 5.4 ± 4.1 |
| Masa sucha | 59.3 ± 9.4 | 59.7 ± 12.9 | 60.2 ± 10.2 |
| Pre_SBP | 132.2 ± 26.4 | 134.9 ± 21.7 | 139.6 ± 20.2 |
| Szybkość filtracji ultra (UF) | 9.04 ± 2.76 | 8.01 ± 3.14 | 9.37 ± 3.69 |
Tabela 3: Charakterystyka wyjściowa pacjentów w podziale według szybkości przepływu krwi w fazie 2. Dane dla zmiennych ciągłych przedstawiono jako średnia ± SD. Demografia pacjentów oraz wyjściowe parametry kliniczne były dobrze zrównoważone w trzech kohortach o różnej szybkości przepływu krwi (180, 20 i 260 mL/min).
| Biomarker | p dla trendu | 180 mL/min | grupa 220 mL/min | grupa 260 mL/min |
| B2_MG | <0.01 | 60.8 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.3) |
| hs_CRP | <0.01 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–4.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| Kreatynina | <0.001 | 65.62 (64.35–6.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| Mocznik | <0.01 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.5 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.4) |
| Kwas moczowy | <0.01 | 62.5 (61.15–63.96) | 65.8 (64.32–67.4) | 68.24 (6.90–69.58) |
| Hcy | <0.01 | 35.20 (33.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
Tabela 4: Efekty zależności dawka-odpowiedź stopniowanych prędkości przepływu krwi na współczynniki redukcji toksyn (Faza 2). Współczynniki redukcji przedstawiono jako średnie krańcowe z 95% przedziałami ufności. Istotność statystyczna zależności dawka-odpowiedź w grupach równoległych została rzetelnie oceniona za pomocą testu trendu liniowego (P dla trendu).
| Metryka | Wartość |
| Spadek SBP w fazie 1 (mmHg) | 4.7 ± 24.3 |
| Spadek SBP w fazie 2 (mmHg) | 4.2 ± 22.9 |
| Niepożądane zdarzenia (AE) w fazie 1 | 4 |
| Niepożądane zdarzenia (zdarzenia) w fazie 2 | 6 |
Tabela 5: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa i stabilności hemodynamicznej podczas zabiegów pozacielnych. Tabela przedstawia bezwzględny spadek ciśnienia skurczowego (SBP, obliczony jako różnica między wartościami przed zabiegiem a po zabiegu) oraz całkowitą liczbę odnotowanych łagodnych zdarzeń niepożądanych w obu fazach badania.
Rycina uzupełniająca 1: Rozkład zmian ciśnienia skurczowego w zależności od stopniowanych przepływów krwi. Wykresy skrzypcowe z wewnętrznymi wykresami pudełkowymi ilustrują gęstość prawdopodobieństwa oraz rozkład spadku ciśnienia skurczowego (mmHg) przy przepływach 180, 20 i 260 ml/min. Jednoczynnikowa analiza wariancji (ANOVA) nie wykazała statystycznie istotnych różnic w stabilności hemodynamicznej pomiędzy grupami (P = 0,213), co potwierdza bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe przy wyższych przepływach.Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Tabela uzupełniająca 1: Surowe dane, obejmujące biochemiczne pomiary na poziomie indywidualnym oraz parametry kliniczne.Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.
Dyskusja
Niniejsze badanie wykazuje, że w ramach jednej sesji terapeutycznej wydłużenie czasu hemoperfuzji do 4 h oraz zastosowanie przepływu krwi sięgającego 260 mL/min w połączeniu z hemodiałizą znacząco zwiększa usuwanie kluczowych toksyn moczniczych u pacjentów leczonych hemodiałizą podtrzymującą, przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa10. Uzyskane wyniki podważają konwencjonalne parametry terapii HD+HP i dostarczają nowych, opartych na dowodach danych w celu optymalizacji tej strategii pozanerkowej detoksykacji.
Wyższe oczyszczanie z β2-mikroglobuliny (β2-MG) uzyskane dzięki 4-godzinnemu schematowi HP jest istotnym wynikiem. Nagromadzenie β2-MG jest uznaną przyczyną amyloidozy związanej z dializą (DRA), poważnego długofalowego powikłania dotykającego kości, stawy i tkanki miękkie11,12. Ponadto podwyższone stężenia β2-MG w surowicy są niezależnym predyktorem śmiertelności u pacjentów poddawanych dializom13. Konwencjonalna HD o wysokim przepływie oferuje ograniczone usuwanie tej średniej cząsteczki14. Chociaż wcześniejsze dowody wspierają pomocnicze zastosowanie specjalistycznego HP w celu redukcji β2-MG15, optymalny czas trwania standardowego HP nie został określony, a większość protokołów opiera się na czasie 2–2,5 h w oparciu o starsze technologie adsorbentów16. Warto zaznaczyć, że dzięki zastosowaniu analizy ANCOVA w celu rzetelnego skorygowania przypadkowych różnic wyjściowych w szybkościach ultrafiltracji, badanie to potwierdza, że schemat 4-godzinny utrzymuje wysoce istotną przewagę w redukcji toksyn. Wskazuje to, że nowoczesny wkład z żywicą SR130 zachowuje skuteczną zdolność adsorpcyjną poza konwencjonalnym zakresem czasowym17, co wspiera zasadę, zgodnie z którą toksyny o większej objętości dystrybucji lub wolniejszej kinetyce, takie jak β2-MG, zyskują dzięki przedłużonemu czasowi kontaktu z adsorbentem w celu osiągnięcia stanu równowagi18,19. Niedawny konsensus pielęgniarski i ekspercki dodatkowo uzasadnia rolę HP w oczyszczaniu z toksyn, dostarczając ram dla jego zastosowania klinicznego20. W związku z tym schemat 4-godzinny stanowi znaczący krok w kierunku skuteczniejszej zapobiegania powikłaniom amyloidozy.
Równie istotnym odkryciem jest fakt, że przedłużona HP nie doprowadziła do zwiększonej utraty białek korzystnych. Znacząco mniejsza redukcja hemoglobiny i albuminy w grupie 4-godzinnej w porównaniu z grupą 2-godzinną sugeruje, że żywica wykazuje korzystną selektywność adsorpcji17. Skutecznie wiążąc docelowe toksyny, może ona w większym stopniu oszczędzać białka niezbędne. Obserwacja ta łagodzi główną obawę kliniczną dotyczącą wyczerpania zapasów składników odżywczych w wyniku przedłużonej terapii pozacielesnej i wzmacnia argumenty za bezpieczeństwem dłuższego schematu leczenia21.
W odniesieniu do optymalizacji przepływu krwi, nasza analiza trendów wykazuje wyraźną zależność dawka-odpowiedź: stopniowo wyższe wartości przepływu (220 i 260 mL/min) liniowo zwiększają klirens małych cząsteczek i β2-MG, a także toksyny związanej z białkami Hcy w porównaniu do 180 mL/min (wszystkie P dla trendu < 0,001)18,22. Jest to zgodne z podstawowymi zasadami dializy, gdzie zwiększony przepływ poprawia gradient stężeń substancji rozpuszczonych i transport masy. Najbardziej udergającą obserwacją był klirens hs-CRP przy 260 mL/min. Chociaż widoczny był wyraźny liniowy trend klirensu, analiza RCS (Model P = 0,049) kluczowo zidentyfikowała, że przypadki pozornego "ujemnego klirensu" przy niższych wartościach przepływu były przede wszystkim artefaktami hemokoncentracji u pacjentów z poziomami hs-CRP wyjściowymi bliskimi zeru23. Może to stanowić podstawę dla przyszłych badań nad modulacją markerów stanu zapalnego.
Dane dotyczące bezpieczeństwa są uspokajające. Częstość występowania koagulacji dializatora oraz zdarzeń niepożądanych była niska we wszystkich grupach, w tym w grupie z wysokim przepływem 260 mL/min24. Aby zapewnić sukces kliniczny, niezbędne jest proaktywne rozwiązywanie problemów: jeśli ciśnienie transmembranowe (TMP) szybko rośnie, klinicyści powinni niezwłocznie ocenić skuteczność przeciwkrzepliwości i rozważyć płukanie solą fizjologiczną. W przypadkach niedociśnienia w trakcie dializy należy bezzwłocznie zmniejszyć przepływ krwi i ponownie ocenić stan nawodnienia pacjenta25,26. Ponadto korekty szybkości przepływu krwi muszą być zindywidualizowane. Choć 260 mL/min jest skuteczne, w przypadku pacjentów starszych lub osób z delikatnym dostepem naczyniowym i niestabilnym stanem układu sercowo-naczyniowego zaleca się bardziej konserwatywny przepływ początkowy (np. 200–220 mL/min) z stopniowym miareczkowaniem.
W praktyce klinicznej hiperhomocysteinemia (HHcy) u pacjentów z uremią wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego oraz osteoporozy27. Konwencjonalna hemodializa o niskim i wysokim przepływie jest niewydajna w usuwaniu odpowiednich ilości Hcy28,29. Chociaż dializatory super-flux mogą usuwać Hcy związaną z białkami poprzez jednoczesne usuwanie albuminy surowiczej, podejście to często prowadzi do znacznej utraty białka30,31. Wcześniejsze badania potwierdziły, że HD w połączeniu z HP wspomaga klirens Hcy32,33, co jest w pełni zgodne z naszymi wynikami wykazującymi, że wydłużenie czasu trwania hemoperfuzji znacząco optymalizuje wskaźniki redukcji Hcy.
U pacjentów z CKD często występuje niski stopień stanu zapalnego, nawet w przypadku braku jawnej infekcji34. Stan zapalny ten jest ściśle powiązany z kalcyfikacją naczyń, świądem oraz zdarzeniami sercowo-naczyniowymi35,36. Chociaż terapia HP usuwa czynniki zapalne, przejściowe wahania poziomu CRP w niniejszym badaniu wymagają dalszej analizy. Ponieważ w badaniu oceniono tylko jedną sesję leczenia HP, może ono nie odzwierciedlać w pełni rzeczywistego stanu zapalnego i metabolomicznego pacjentów w naszym ośrodku37.
Należy uznać kilka ograniczeń niniejszego badania. Po pierwsze, była to analiza jednorazowej sesji oceniająca wczesny klirens. Co istotne, wysokie współczynniki redukcji substancji rozpuszczalnych uzyskane przy przepływie krwi wynoszącym 260 mL/min odzwierciedlają efektywność wczesnego klirensu w ściśle kontrolowanych warunkach badania klinicznego; w rutynowej praktyce klinicznej wartości te mogą ulegać wahaniom w zależności od indywidualnych warunków dostępu naczyniowego, stabilności pompy krwi oraz długoterminowej tolerancji pacjenta podczas rzeczywistych sesji hemodializ podtrzymujących. Choć nasze dane stanowią solidny dowód na optymalizację wydajności pojedynczej sesji, większy nacisk należy położyć na badania z długoterminową obserwacją. Przyszłe analizy powinny skupić się na wpływie 4-godzinnego schematu o wysokim przepływie na przeżywalność i jakość życia pacjentów, aby zapewnić dalszą walidację długoterminowej skuteczności18,20. Po drugie, charakter badania w jednym ośrodku oraz wielkość próby mogą ograniczać możliwość generalizacji wyników16. Po trzecie, nie przeprowadzono formalnej analizy kosztowej21.
Podsumowując, niniejsze prospektywne randomizowane badanie kontrolowane sugeruje, że nowoczesna hemoperfuzja pozwala na bezpieczne i skuteczne wydłużenie czasu leczenia do 4 h oraz zastosowanie wyższych przepływów krwi, aż do 260 mL/min17,24. Ten zoptymalizowany protokół zapewnia znacznie lepsze oczyszczanie z toksyn związanych z białkami oraz toksyn o średniej masie cząsteczkowej bez ograniczania bezpieczeństwa16,20. Wyniki te stanowią konkretne wytyczne operacyjne dla klinicystów dążących do maksymalizacji korzyści z detoksykacji.
Oświadczenia
Autorzy nie mają nic do ujawnienia.
Podziękowania
Badanie to zostało sfinansowane przez Medical Science Research of the Sichuan Medical Association Youth Innovation Project (Q20250091).
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Maszyna do hemodializy | Fresenius Medical Care | 4008S | System do hemodializy używany podczas wszystkich sesji terapeutycznych. |
| Kasetka do adsorpcji żywicznej | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Kasetka do adsorpcji żywicznej (130 mL) zawierająca hiper-sieciowaną żywicę styrenowo-divinylbenzenową. |
| Hemodializator | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Wysokoprzepływowy dializator z polietersulfonowych włókien kapilarnych o powierzchni membrany 1,5m² i współczynniku ultrafiltracji 48mL/h/mmHg. |
| Heparyna niskocząsteczkowa | Pfizer | Fragmin | Przeciwzakrzepowy lek stosowany do ogólnoustrojowego zapobiegania zakrzepom podczas procedury. |
Bibliografia
- Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
- Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
- Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
- Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
- Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
- Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
- Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
- Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
- Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
- Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
- Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
- Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
- Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
- Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
- Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
- Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
- Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
- Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
- National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
- Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
- Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
- Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
- Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
- Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
- Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
- Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
- Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
- Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
- House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
- van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
- De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
- Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
- Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
- Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
- Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
- Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
- He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.