Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
* These authors contributed equally
W tej metaanalizie 17 badań (1 708 pacjentów z rakiem hepatokomórkowym) uzyskano połączone wartości czułości, swoistości oraz pola pod krzywą (AUC) wynoszące odpowiednio 0,87, 0,79 i 0,90 dla radiomicznej predykcji wysokiej ekspresji Ki-67; znaczna heterogeniczność wskazuje na potrzebę standaryzacji badań.
Celem niniejszego badania była ocena wartości diagnostycznej cech radiomicznych w przewidywaniu poziomów ekspresji Ki-67 w raku hepatokomórkowym (HCC) za pomocą metaanalizy. Systematycznie przeszukano elektroniczne bazy danych, w tym PubMed, Web of Science, bibliotekę Cochrane oraz Embase, pod kątem odpowiednich badań klinicznych opublikowanych do 20 sierpnia 2025 r. Do analizy włączono badania wykorzystujące cechy radiomiczne do przewidywania poziomów ekspresji Ki-67 u pacjentów z HCC. Oceńiono czułość, swoistość oraz zbiorcze krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika i obliczono pole pod krzywą (AUC). Włączono łącznie 17 badań obejmujących 1708 pacjentów z HCC. Połączona czułość wyniosła 0,87 (95% przedział ufności [CI], 0,81–0,91), połączona swoistość wyniosła 0,79 (95% CI, 0,71–0,85), a całkowite AUC wyniosło 0,90 (95% CI, 0,87–0,93). Połączone wartości AUC dla wartości odcięcia Ki-67 wynoszących 10% i >10% wyniosły odpowiednio 0,89 (95% CI, 0,86–0,92) oraz 0,90 (95% CI, 0,87–0,92). Wartości AUC dla cech radiomicznych uzyskanych z obrazowania rezonansem magnetycznym oraz z ultrasonografii wyniosły odpowiednio 0,88 (95% CI, 0,85–0,91) i 0,92 (95% CI, 0,89–0,94). AUC dla modeli predykcyjnych opartych na regresji logistycznej wyniosło 0,89 (95% CI, 0,86–0,92). Cechy radiomiczne wykazały obiecującą połączoną wydajność diagnostyczną w przewidywaniu wysokiej ekspresji Ki-67 w HCC. Jednakże wśród włączonych badań wystąpiła znaczna heterogeniczność. Konieczne są dalsze ustandaryzowane badania w celu walidacji tych wyników.
W ciągu ostatniej dekady zapadalność i rozpowszechnienie raka wątroby sukcesywnie rosły, czyniąc go istotnym i narastającym obciążeniem chorobowym na całym świecie. W szczególności rak hepatokomórkowy (HCC) odpowiada za 90% wszystkich rozpoznań pierwotnego raka wątroby i stanowi czwartą najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów w skali globalnej; w 2018 roku zgłoszono 840 000 nowych przypadków1,2. Pomimo niedawnych postępów w technikach chirurgicznych, interwencjach miejscowych i terapiach systemowych, długoterminowe rokowania pacjentów z HCC pozostają suboptymalne, a wskaźniki 5-letniego przeżycia całkowitego wahają się od 13% do 36%3,4,5. Jest to w dużej mierze przypisywalne podstępnemu początkowi choroby, trudnościom w wczesnej diagnostyce oraz wysokiej heterogeniczności biologicznej guza. Wyzwania te podkreślają krytyczne ograniczenie obecnych strategii diagnostycznych: tradycyjne oceny histopatologiczne są inwazyjne i nie pozwalają na kompleksową ocenę dynamicznej biologii guza w czasie rzeczywistym. Dlatego rozwój nowych, nieinwazyjnych narzędzi, które mogą precyzyjnie określić wewnętrzny potencjał złośliwy nowotworów, jest istotny dla rozwoju medycyny personalizowanej w leczeniu HCC.
Wśród różnych prognostycznych biomarkerów molekularnych Ki-67 jest uznanym wskaźnikiem proliferacji komórkowej i jest ściśle powiązany z rokowaniami w wielu nowotworach złośliwych. Ki-67 odzwierciedla aktywność proliferacyjną i jest szeroko ekspresowany w komórkach nowotworowych; jego wysoka ekspresja jest silnie skorelowana ze zwiększoną inwazyjnością i słabym różnicowaniem, służąc jako predyktor agresywności guza6. W przypadku HCC liczne badania potwierdziły, że wysoka ekspresja Ki-67 jest istotnie powiązana z większym rozmiarem guza, inwazją naczyniową, wyższym stopniem wg skali Edmondsona–Steinera oraz zaawansowanym etapem przerzutów do węzłów chłonnych. Co więcej, służy on jako niezależny predyktor nawrotu pooperacyjnego i gorszego przeżycia całkowitego7,8,9,10. Ponieważ poziomy ekspresji Ki-67 odzwierciedlają stan proliferacyjny komórek nowotworowych — przy czym poziomy podwyższone wskazują na większą inwazyjność i szybszy postęp choroby — biomarker ten ma znaczną wartość w stratyfikacji prognostycznej, podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz monitorowaniu leczenia w HCC. Jednak obecna ocena kliniczna Ki-67 opiera się na inwazyjnym pobieraniu próbek tkanek. Podejście to niesie nie tylko ryzyko proceduralne i dyskomfort dla pacjenta, ale co ważniejsze, ze względu na znaczną heterogeniczność przestrzenną i czasową HCC, pojedyncza biopsja może nie odzwierciedlać ogólnego stanu proliferacyjnego guza, co może prowadzić do błędnej interpretacji klinicznej11. W związku z tym istnieje pilna potrzeba kliniczna opracowania nieinwazyjnej, powtarzalnej metody, która mogłaby kompleksowo uchwycić heterogeniczność przestrzenną ekspresji Ki-67.
Rozwój radiomiki oferuje potencjalne podejście do rozwiązania tego ograniczenia. Radiomika polega na wysokoprzepustowej ekstrakcji licznych cech ilościowych ze standardowych obrazów medycznych, takich jak tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET), oraz na tworzeniu modeli prognostycznych z wykorzystaniem algorytmów uczenia maszynowego lub głębokiego uczenia w celu odszyfrowania biologii nowotworu12. W badaniach nad HCC radiomika została z powodzeniem zastosowana w stopniowaniu nowotworów, przewidywaniu naciekania mikronaczyniowego, ocenie ekspresji genów oraz monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Chociaż w kilku badaniach podjęto próby opracowania modeli radiomicznych do przewidywania ekspresji Ki-6713,14, wciąż występuje znaczna zmienność między badaniami w zakresie wielkości próby, zastosowanych modalności obrazowania, metod ekstrakcji cech oraz wydajności modeli. W związku z tym konieczna jest systematyczna metaanaliza, aby ilościowo zsyntetyzować te heterogeniczne wyniki, ustalić solidne zbiorcze szacunki diagnostyczne i zidentyfikować kluczowe źródła zmienności klinicznej i metodologicznej, zapewniając tym samym oparte na dowodach podstawy dla przyszzej standaryzacji i translacji klinicznej. W praktyce translacja kliniczna radiomiki jest utrudniona przez problemy z powtarzalnością cech oraz ograniczenia specyficzne dla danej modalności, takie jak zależność MRI od parametrów skanowania i zależność USG od operatora. W konsekwencji użyteczność kliniczna tych modeli musi być krytycznie oceniana w oparciu o ich standaryzację metodologiczną i status walidacji zewnętrznej. Zastosowalność kliniczna i odporność tych modeli nie zostały jeszcze systematycznie ocenione. Dlatego niniejsze badanie kompleksowo ocenia wydajność diagnostyczną modeli radiomicznych w przewidywaniu statusu ekspresji Ki-67 w HCC, dostarczając tym samym oparte na dowodach podstawy dla przyszłej standaryzacji i translacji klinicznej.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Strategia wyszukiwania i źródła informacji
Zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, przeprowadzono systematyczne przeszukiwanie baz PubMed, Web of Science, Cochrane Library oraz Embase od momentu ich powstania do 20 sierpnia 2025 roku, bez ograniczeń językowych (patrz Supplemental File 1). Strategię wyszukiwania opracowano poprzez pogrupowanie słów kluczowych i haseł przedmiotowych (takich jak Medical Subject Headings [MeSH] w PubMed i Emtree w Embase) w trzy bloki logiczne przy użyciu operatorów Boole'a „AND” i „OR”. Bloki te zastosowano do pól tytułu, streszczenia lub tematu w każdej bazie danych w następujący sposób: (1) radiomika, modele i obrazowanie: „radiomics”, „texture analysis”, „image features”, „magnetic resonance imaging” (lub „MRI”), „tomography, X-ray computed” (lub „CT”), „ultrasonography” (lub „ultrasound”), „deep learning”, „machine learning” oraz „logistic”; (2) choroba: „hepatocellular carcinoma”, „liver cancer”, „HCC” oraz „hepatoma”; oraz (3) antygen: „Ki-67 Antigen”, „Ki-67”, „Ki67” oraz „proliferation index”. Dokładna składnia wyszukiwania została dostosowana do specyficznych reguł każdej bazy danych (np. poprzez użycie tagów [Title/Abstract] i [MeSH] w PubMed oraz tagów „:ti,ab” lub „/exp” w Embase). Przeprowadzono również ręczne przeszukiwanie bibliografii uzyskanych badań wraz z odpowiednimi artykułami przeglądowymi w celu zidentyfikowania dodatkowych kwalifikujących się publikacji. Protokół badania został zarejestrowany retrospektywnie w bazie INPLASY pod numerem rejestracyjnym INPLASY202670061.
Kryteria kwalifikowalności
Aby zapewnić wybór badań istotnych klinicznie, kwalifikowalność wyszukanych opracowań określono z wykorzystaniem schematu PICOS (Populacja, Interwencja, Porównanie, Wynik oraz Projekt badania).
Kryteria włączenia były następujące: (1) populacja badania składająca się z pacjentów z diagnozą HCC na podstawie badania histopatologicznego tkanek wyciętych lub pobranych w biopsji lub zgodnie z uznanymi wytycznymi klinicznymi i obrazowymi; (2) zastosowanie radiomiki, głębokiego uczenia lub cech teksturalnych pochodzących z obrazowania medycznego (w tym TK, MRI lub ultrasonografii) w celu przewidzenia poziomów ekspresji Ki-67 w guzie; (3) ocena histopatologiczna poziomów ekspresji Ki-67 w próbkach guza, z jasno określoną wartością odcięcia w celu zaklasyfikowania pacjentów do grup wysokiej i niskiej ekspresji; (4) dostępność wyników diagnostycznych w formie tabeli kontyngencji 2 × 2 umożliwiającej obliczenie skuteczności testu; oraz (5) oryginalne, recenzowane badania kliniczne.
Badania wykluczono, jeśli (1) były abstraktami konferencyjnymi, opisami przypadków, przeglądami systematycznymi lub innymi pracami niebędącymi oryginalnymi badaniami; (2) zawierały niewystarczające dane dotyczące wyników do analizy ilościowej; (3) były publikacjami powielonymi; oraz (4) nie były dostępne w pełnym tekście.
Protokół przesiewania badań i ekstrakcji danych
W celu przeprowadzenia przeglądu literatury połączono wszystkie cytowania pobrane z elektronicznych baz danych, a następnie systematycznie zidentyfikowano i usunięto duplikaty rekordów. Następnie dwóch badaczy niezależnie przeanalizowało pozostałą literaturę w oparciu o zdefiniowane wcześniej kryteria włączenia i wyłączenia. W pierwszej kolejności dokonano przeglądu tytułów i streszczeń, a potencjalnie kwalifikujące się badania poddano ocenie pełnotekstowej. Wszelkie rozbieżności między dwoma recenzentami rozstrzygano poprzez dyskusję lub konsultację z trzecim badaczem w celu osiągnięcia konsensusu.
Po zakończeniu procesu przesiewowego ci sami dwaj badacze niezależnie wyodrębnili dane, korzystając ze zstandardyzowanego, zdefiniowanego wcześniej formularza ekstrakcji. Wyodrębnione informacje obejmowały podstawową charakterystykę badania, dane demograficzne populacji badawczej oraz dane dotyczące wydajności diagnostycznej, a konkretnie liczbę wyników prawdziwie dodatnich, fałszywie dodatnich, prawdziwie ujemnych i fałszywie ujemnych. W przypadku badań z brakującymi danymi lub nierozstrzygniętymi niejasnościami kontaktowaliśmy się z autorami korespondencyjnymi drogą elektroniczną w celu uzyskania oryginalnych danych; badania zostały wykluczone, jeśli wymagane dane pozostały niedostępne.
Ocena jakości i ocena ryzyka błędu systematycznego
Jakość włączonych badań diagnostycznych oceniono za pomocą narzędzia Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), opracowanego przez Whitinga i współpracowników na University of York16. Narzędzie to ocenia cztery domeny: dobór pacjentów, test indeksowy, standard referencyjny oraz przepływ i czas. W każdej domenie ryzyko błędu systematycznego oceniano jako „wysokie”, „niskie” lub „niejasne”. Oceny jakości dokuło niezależnie dwóch badaczy. Wszelkie rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji lub poprzez konsultację z trzecim badaczem w celu osiągnięcia konsensusu.
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Stata wersja 16.0 oraz Review Manager (RevMan) wersja 5.3. Program RevMan wykorzystano do oceny jakości metodologicznej, oceny ryzyka błędu systematycznego oraz wygenerowania odpowiednich podsumowań wizualnych. Dokładność diagnostyczną przeanalizowano w programie Stata 16.0 przy użyciu modułu midas dla modeli hierarchicznych. Połączoną czułość i swoistość, wraz z ich 95% przedziałami ufności (CIs), oszacowano z zastosowaniem dwumianowego modelu efektów losowych. Ogólną wydajność diagnostyczną podsumowano poprzez wykreślenie hierarchicznej krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (HSROC) i obliczenie odpowiadającej jej powierzchni pod krzywą (AUC). Heterogeniczność między badaniami badano testem Q Cochrana oraz statystyką I2, przyjmując, że wartości I2 poniżej 50% lub wartości P testu Q powyżej 0,10 wskazują na akceptowalną homogeniczność. W celu zbadania potencjalnych źródeł heterogeniczności przeprowadzono zdefiniowane wcześniej analizy w podgrupach, biorąc pod uwagę wartości odcięcia dla Ki-67, metodę obrazowania oraz model predykcyjny. Obecność efektu progowego oceniano poprzez wyznaczenie korelacji Spearmana pomiędzy logitem czułości a logitem (1 − swoistość). Potencjalne obciążenie publikacyjne oceniono za pomocą testu asymetrii wykresu lejkowego Deeksa. O ile nie wskazano inaczej, wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a istotność statystyczną określono jako P < 0,05.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Charakterystyka włączonych badań
W wyniku systematycznego przeszukiwania elektronicznych baz danych początkowo zidentyfikowano do przesiewu 3 923 badania. Po wykluczeniu 2 032 zdublowanych rekordów oraz 1 719 nieistotnych badań, 172 artykuły poddano pełnej analizie tekstu. Na podstawie predefined kryteriów włączenia i wykluczenia, ostatecznie do metaanalizy włączono 17 badań13,14,17,
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
W tej systematycznej metaanalizie oceniono wydajność diagnostyczną cech radiomicznych w przewidywaniu ekspresji Ki-67 w HCC. Połączona czułość wyniosła 0,87, połączona swoistość 0,79, a podsumowująca wartość AUC wyniosła 0,90. Chociaż szacunki były w dużym stopniu podobne we wszystkich analizowanych podgrupach, znaczna heterogeniczność ogranicza możliwość uogólnienia uzyskanych wyników połączonych. Wyniki te sugerują, że radiomika może stanowić uzupełnienie oceny opartej na tkance, jednak jej użyteczność kliniczna wymaga...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Wersja 5.3 | Ocena i mapowanie ryzyka błędu (risk-of-bias) |
| Stata | StataCorp | Wersja 16.0 | Diagnostyczna metaanaliza z wykorzystaniem modułu midas |
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.