Artykuł badawczy

Metaanaliza modeli opartych na radiomice w przedoperacyjnej ocenie statusu Ki-67 w raku hepatokomórkowym

51 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70716

⸱

25 sierpnia 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

W tej metaanalizie 17 badań (1 708 pacjentów z rakiem hepatokomórkowym) uzyskano połączone wartości czułości, swoistości oraz pola pod krzywą (AUC) wynoszące odpowiednio 0,87, 0,79 i 0,90 dla radiomicznej predykcji wysokiej ekspresji Ki-67; znaczna heterogeniczność wskazuje na potrzebę standaryzacji badań.

Streszczenie

Celem niniejszego badania była ocena wartości diagnostycznej cech radiomicznych w przewidywaniu poziomów ekspresji Ki-67 w raku hepatokomórkowym (HCC) za pomocą metaanalizy. Systematycznie przeszukano elektroniczne bazy danych, w tym PubMed, Web of Science, bibliotekę Cochrane oraz Embase, pod kątem odpowiednich badań klinicznych opublikowanych do 20 sierpnia 2025 r. Do analizy włączono badania wykorzystujące cechy radiomiczne do przewidywania poziomów ekspresji Ki-67 u pacjentów z HCC. Oceńiono czułość, swoistość oraz zbiorcze krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika i obliczono pole pod krzywą (AUC). Włączono łącznie 17 badań obejmujących 1708 pacjentów z HCC. Połączona czułość wyniosła 0,87 (95% przedział ufności [CI], 0,81–0,91), połączona swoistość wyniosła 0,79 (95% CI, 0,71–0,85), a całkowite AUC wyniosło 0,90 (95% CI, 0,87–0,93). Połączone wartości AUC dla wartości odcięcia Ki-67 wynoszących 10% i >10% wyniosły odpowiednio 0,89 (95% CI, 0,86–0,92) oraz 0,90 (95% CI, 0,87–0,92). Wartości AUC dla cech radiomicznych uzyskanych z obrazowania rezonansem magnetycznym oraz z ultrasonografii wyniosły odpowiednio 0,88 (95% CI, 0,85–0,91) i 0,92 (95% CI, 0,89–0,94). AUC dla modeli predykcyjnych opartych na regresji logistycznej wyniosło 0,89 (95% CI, 0,86–0,92). Cechy radiomiczne wykazały obiecującą połączoną wydajność diagnostyczną w przewidywaniu wysokiej ekspresji Ki-67 w HCC. Jednakże wśród włączonych badań wystąpiła znaczna heterogeniczność. Konieczne są dalsze ustandaryzowane badania w celu walidacji tych wyników.

Wprowadzenie

W ciągu ostatniej dekady zapadalność i rozpowszechnienie raka wątroby sukcesywnie rosły, czyniąc go istotnym i narastającym obciążeniem chorobowym na całym świecie. W szczególności rak hepatokomórkowy (HCC) odpowiada za 90% wszystkich rozpoznań pierwotnego raka wątroby i stanowi czwartą najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów w skali globalnej; w 2018 roku zgłoszono 840 000 nowych przypadków1,2. Pomimo niedawnych postępów w technikach chirurgicznych, interwencjach miejscowych i terapiach systemowych, długoterminowe rokowania pacjentów z HCC pozostają suboptymalne, a wskaźniki 5-letniego przeżycia całkowitego wahają się od 13% do 36%3,4,5. Jest to w dużej mierze przypisywalne podstępnemu początkowi choroby, trudnościom w wczesnej diagnostyce oraz wysokiej heterogeniczności biologicznej guza. Wyzwania te podkreślają krytyczne ograniczenie obecnych strategii diagnostycznych: tradycyjne oceny histopatologiczne są inwazyjne i nie pozwalają na kompleksową ocenę dynamicznej biologii guza w czasie rzeczywistym. Dlatego rozwój nowych, nieinwazyjnych narzędzi, które mogą precyzyjnie określić wewnętrzny potencjał złośliwy nowotworów, jest istotny dla rozwoju medycyny personalizowanej w leczeniu HCC.

Wśród różnych prognostycznych biomarkerów molekularnych Ki-67 jest uznanym wskaźnikiem proliferacji komórkowej i jest ściśle powiązany z rokowaniami w wielu nowotworach złośliwych. Ki-67 odzwierciedla aktywność proliferacyjną i jest szeroko ekspresowany w komórkach nowotworowych; jego wysoka ekspresja jest silnie skorelowana ze zwiększoną inwazyjnością i słabym różnicowaniem, służąc jako predyktor agresywności guza6. W przypadku HCC liczne badania potwierdziły, że wysoka ekspresja Ki-67 jest istotnie powiązana z większym rozmiarem guza, inwazją naczyniową, wyższym stopniem wg skali Edmondsona–Steinera oraz zaawansowanym etapem przerzutów do węzłów chłonnych. Co więcej, służy on jako niezależny predyktor nawrotu pooperacyjnego i gorszego przeżycia całkowitego7,8,9,10. Ponieważ poziomy ekspresji Ki-67 odzwierciedlają stan proliferacyjny komórek nowotworowych — przy czym poziomy podwyższone wskazują na większą inwazyjność i szybszy postęp choroby — biomarker ten ma znaczną wartość w stratyfikacji prognostycznej, podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz monitorowaniu leczenia w HCC. Jednak obecna ocena kliniczna Ki-67 opiera się na inwazyjnym pobieraniu próbek tkanek. Podejście to niesie nie tylko ryzyko proceduralne i dyskomfort dla pacjenta, ale co ważniejsze, ze względu na znaczną heterogeniczność przestrzenną i czasową HCC, pojedyncza biopsja może nie odzwierciedlać ogólnego stanu proliferacyjnego guza, co może prowadzić do błędnej interpretacji klinicznej11. W związku z tym istnieje pilna potrzeba kliniczna opracowania nieinwazyjnej, powtarzalnej metody, która mogłaby kompleksowo uchwycić heterogeniczność przestrzenną ekspresji Ki-67.

Rozwój radiomiki oferuje potencjalne podejście do rozwiązania tego ograniczenia. Radiomika polega na wysokoprzepustowej ekstrakcji licznych cech ilościowych ze standardowych obrazów medycznych, takich jak tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET), oraz na tworzeniu modeli prognostycznych z wykorzystaniem algorytmów uczenia maszynowego lub głębokiego uczenia w celu odszyfrowania biologii nowotworu12. W badaniach nad HCC radiomika została z powodzeniem zastosowana w stopniowaniu nowotworów, przewidywaniu naciekania mikronaczyniowego, ocenie ekspresji genów oraz monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Chociaż w kilku badaniach podjęto próby opracowania modeli radiomicznych do przewidywania ekspresji Ki-6713,14, wciąż występuje znaczna zmienność między badaniami w zakresie wielkości próby, zastosowanych modalności obrazowania, metod ekstrakcji cech oraz wydajności modeli. W związku z tym konieczna jest systematyczna metaanaliza, aby ilościowo zsyntetyzować te heterogeniczne wyniki, ustalić solidne zbiorcze szacunki diagnostyczne i zidentyfikować kluczowe źródła zmienności klinicznej i metodologicznej, zapewniając tym samym oparte na dowodach podstawy dla przyszzej standaryzacji i translacji klinicznej. W praktyce translacja kliniczna radiomiki jest utrudniona przez problemy z powtarzalnością cech oraz ograniczenia specyficzne dla danej modalności, takie jak zależność MRI od parametrów skanowania i zależność USG od operatora. W konsekwencji użyteczność kliniczna tych modeli musi być krytycznie oceniana w oparciu o ich standaryzację metodologiczną i status walidacji zewnętrznej. Zastosowalność kliniczna i odporność tych modeli nie zostały jeszcze systematycznie ocenione. Dlatego niniejsze badanie kompleksowo ocenia wydajność diagnostyczną modeli radiomicznych w przewidywaniu statusu ekspresji Ki-67 w HCC, dostarczając tym samym oparte na dowodach podstawy dla przyszłej standaryzacji i translacji klinicznej.

Protokół

Strategia wyszukiwania i źródła informacji
Zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, przeprowadzono systematyczne przeszukiwanie baz PubMed, Web of Science, Cochrane Library oraz Embase od momentu ich powstania do 20 sierpnia 2025 roku, bez ograniczeń językowych (patrz Supplemental File 1). Strategię wyszukiwania opracowano poprzez pogrupowanie słów kluczowych i haseł przedmiotowych (takich jak Medical Subject Headings [MeSH] w PubMed i Emtree w Embase) w trzy bloki logiczne przy użyciu operatorów Boole'a „AND” i „OR”. Bloki te zastosowano do pól tytułu, streszczenia lub tematu w każdej bazie danych w następujący sposób: (1) radiomika, modele i obrazowanie: „radiomics”, „texture analysis”, „image features”, „magnetic resonance imaging” (lub „MRI”), „tomography, X-ray computed” (lub „CT”), „ultrasonography” (lub „ultrasound”), „deep learning”, „machine learning” oraz „logistic”; (2) choroba: „hepatocellular carcinoma”, „liver cancer”, „HCC” oraz „hepatoma”; oraz (3) antygen: „Ki-67 Antigen”, „Ki-67”, „Ki67” oraz „proliferation index”. Dokładna składnia wyszukiwania została dostosowana do specyficznych reguł każdej bazy danych (np. poprzez użycie tagów [Title/Abstract] i [MeSH] w PubMed oraz tagów „:ti,ab” lub „/exp” w Embase). Przeprowadzono również ręczne przeszukiwanie bibliografii uzyskanych badań wraz z odpowiednimi artykułami przeglądowymi w celu zidentyfikowania dodatkowych kwalifikujących się publikacji. Protokół badania został zarejestrowany retrospektywnie w bazie INPLASY pod numerem rejestracyjnym INPLASY202670061.

Kryteria kwalifikowalności
Aby zapewnić wybór badań istotnych klinicznie, kwalifikowalność wyszukanych opracowań określono z wykorzystaniem schematu PICOS (Populacja, Interwencja, Porównanie, Wynik oraz Projekt badania).

Kryteria włączenia były następujące: (1) populacja badania składająca się z pacjentów z diagnozą HCC na podstawie badania histopatologicznego tkanek wyciętych lub pobranych w biopsji lub zgodnie z uznanymi wytycznymi klinicznymi i obrazowymi; (2) zastosowanie radiomiki, głębokiego uczenia lub cech teksturalnych pochodzących z obrazowania medycznego (w tym TK, MRI lub ultrasonografii) w celu przewidzenia poziomów ekspresji Ki-67 w guzie; (3) ocena histopatologiczna poziomów ekspresji Ki-67 w próbkach guza, z jasno określoną wartością odcięcia w celu zaklasyfikowania pacjentów do grup wysokiej i niskiej ekspresji; (4) dostępność wyników diagnostycznych w formie tabeli kontyngencji 2 × 2 umożliwiającej obliczenie skuteczności testu; oraz (5) oryginalne, recenzowane badania kliniczne.

Badania wykluczono, jeśli (1) były abstraktami konferencyjnymi, opisami przypadków, przeglądami systematycznymi lub innymi pracami niebędącymi oryginalnymi badaniami; (2) zawierały niewystarczające dane dotyczące wyników do analizy ilościowej; (3) były publikacjami powielonymi; oraz (4) nie były dostępne w pełnym tekście.

Protokół przesiewania badań i ekstrakcji danych
W celu przeprowadzenia przeglądu literatury połączono wszystkie cytowania pobrane z elektronicznych baz danych, a następnie systematycznie zidentyfikowano i usunięto duplikaty rekordów. Następnie dwóch badaczy niezależnie przeanalizowało pozostałą literaturę w oparciu o zdefiniowane wcześniej kryteria włączenia i wyłączenia. W pierwszej kolejności dokonano przeglądu tytułów i streszczeń, a potencjalnie kwalifikujące się badania poddano ocenie pełnotekstowej. Wszelkie rozbieżności między dwoma recenzentami rozstrzygano poprzez dyskusję lub konsultację z trzecim badaczem w celu osiągnięcia konsensusu.

Po zakończeniu procesu przesiewowego ci sami dwaj badacze niezależnie wyodrębnili dane, korzystając ze zstandardyzowanego, zdefiniowanego wcześniej formularza ekstrakcji. Wyodrębnione informacje obejmowały podstawową charakterystykę badania, dane demograficzne populacji badawczej oraz dane dotyczące wydajności diagnostycznej, a konkretnie liczbę wyników prawdziwie dodatnich, fałszywie dodatnich, prawdziwie ujemnych i fałszywie ujemnych. W przypadku badań z brakującymi danymi lub nierozstrzygniętymi niejasnościami kontaktowaliśmy się z autorami korespondencyjnymi drogą elektroniczną w celu uzyskania oryginalnych danych; badania zostały wykluczone, jeśli wymagane dane pozostały niedostępne.

Ocena jakości i ocena ryzyka błędu systematycznego
Jakość włączonych badań diagnostycznych oceniono za pomocą narzędzia Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), opracowanego przez Whitinga i współpracowników na University of York16. Narzędzie to ocenia cztery domeny: dobór pacjentów, test indeksowy, standard referencyjny oraz przepływ i czas. W każdej domenie ryzyko błędu systematycznego oceniano jako „wysokie”, „niskie” lub „niejasne”. Oceny jakości dokuło niezależnie dwóch badaczy. Wszelkie rozbieżności rozstrzygano w drodze dyskusji lub poprzez konsultację z trzecim badaczem w celu osiągnięcia konsensusu.

Analiza statystyczna
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Stata wersja 16.0 oraz Review Manager (RevMan) wersja 5.3. Program RevMan wykorzystano do oceny jakości metodologicznej, oceny ryzyka błędu systematycznego oraz wygenerowania odpowiednich podsumowań wizualnych. Dokładność diagnostyczną przeanalizowano w programie Stata 16.0 przy użyciu modułu midas dla modeli hierarchicznych. Połączoną czułość i swoistość, wraz z ich 95% przedziałami ufności (CIs), oszacowano z zastosowaniem dwumianowego modelu efektów losowych. Ogólną wydajność diagnostyczną podsumowano poprzez wykreślenie hierarchicznej krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (HSROC) i obliczenie odpowiadającej jej powierzchni pod krzywą (AUC). Heterogeniczność między badaniami badano testem Q Cochrana oraz statystyką I2, przyjmując, że wartości I2 poniżej 50% lub wartości P testu Q powyżej 0,10 wskazują na akceptowalną homogeniczność. W celu zbadania potencjalnych źródeł heterogeniczności przeprowadzono zdefiniowane wcześniej analizy w podgrupach, biorąc pod uwagę wartości odcięcia dla Ki-67, metodę obrazowania oraz model predykcyjny. Obecność efektu progowego oceniano poprzez wyznaczenie korelacji Spearmana pomiędzy logitem czułości a logitem (1 − swoistość). Potencjalne obciążenie publikacyjne oceniono za pomocą testu asymetrii wykresu lejkowego Deeksa. O ile nie wskazano inaczej, wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a istotność statystyczną określono jako P < 0,05.

Wyniki

Charakterystyka włączonych badań
W wyniku systematycznego przeszukiwania elektronicznych baz danych początkowo zidentyfikowano do przesiewu 3 923 badania. Po wykluczeniu 2 032 zdublowanych rekordów oraz 1 719 nieistotnych badań, 172 artykuły poddano pełnej analizie tekstu. Na podstawie predefined kryteriów włączenia i wykluczenia, ostatecznie do metaanalizy włączono 17 badań13,14,17,18,19,20,21,2,23,24,25,26,27,28,29,30,31 (Rysunek 1).

Podstawowe charakterystyki uwzględnionych badań podsumowano w Tabeli 1. Te 17 badań objęło łącznie 1 708 pacjentów z HCC, z czego 962 wykazało wysoką ekspresję Ki-67, a 746 niską ekspresję. W badaniach zastosowano różne wartości odcięcia dla ekspresji Ki-67: 8 badań przyjęło wartość 10%, natomiast pozostałe 9 zastosowało progi >10%, w zakresie od 14% do 50%; najczęstszym źródłem cech radiomicznych był MRI (n = 9), a następnie ultrasonografia (n = 5) i CT (n = 3). Dziesięć badań wykorzystało wyłącznie cechy radiomiczne do przewidywania poziomu Ki-67, podczas gdy pozostałe 7 połączyło cechy radiomiczne i kliniczne w celu zbudowania modeli prognostycznych. W zakresie technik modelowania w 14 badaniach zastosowano regresję logistyczną, a w 3 badaniach wykorzystano modele uczenia maszynowego, w tym maszynę wektorów nośnych (SVM, n = 2) oraz Xception (n = 1). Ponadto 5 badań miało charakter prospektywny, a 12 retrospektywny.

Wartość diagnostyczna cech radiomicznych w przewidywaniu ekspresji Ki-67
W analizę włączono łącznie 17 badań oceniających dokładność diagnostyczną cech radiomicznych w przewidywaniu poziomów ekspresji Ki-67 w HCC. Metaanaliza z efektami losowymi wykazała połączoną czułość na poziomie 0,87 (95% CI: 0,81–0,91) oraz połączoną swoistość na poziomie 0,79 (95% CI: 0,71–0,85) w przewidywaniu wysokiej ekspresji Ki-67. Zaobserwowano znaczną heterogeniczność między badaniami (czułość: I2 = 80,81%; swoistość: I2 = 86,86%), co przedstawiono na Rysunku 2. Współczynnik korelacji Spearmana wyniósł −0,062 (P = 0,814), co wskazuje na brak statystycznie istotnego efektu progu. Analiza SROC wykazała AUC wynoszącą 0,90 (95% CI: 0,87–0,93), co świadczy o wysokiej połączonej wydajności diagnostycznej (Rysunek 3).

Wartości odcięcia Ki-67 i wydajność diagnostyczna
W podgrupie z zastosowaniem wartości odcięcia Ki-67 wynoszącej 10%, model diagnostyczny oparty na radiomice wykazał wysoką wydajność, przy łącznej czułości 0,87 (95% CI: 0,78–0,93), swoistości 0,76 (95% CI: 0,60–0,87) oraz AUC 0,89 (95% CI: 0,86–0,92), co wskazuje na wysoką dokładność diagnostyczną przy tym progu (Rycina 4 oraz Rycina uzupełniająca S1). W podgrupie z wartościami odcięcia Ki-67 >10%, model wykazał łączną czułość 0,87 (95% CI: 0,79–0,92), swoistość 0,80 (95% CI: 0,71–0,86) oraz AUC 0,90 (95% CI: 0,87–0,92) (Rycina 5 oraz Rycina uzupełniająca S2).

Modalności obrazowania i wartość diagnostyczna
W podgrupie wykorzystującej cechy radiomiczne pochodzące z MRI, łączna czułość wyniosła 0,86 (95% CI: 0,7–0,92), swoistość wyniosła 0,7 (95% CI: 0,65–0,85), a AUC wyniosło 0,8 (95% CI: 0,85–0,91), co przedstawiono na Rysunku 6 oraz Rysunku dodatkowym S3. Podgrupa oparta na radiomice USG wykazała czułość na poziomie 0,8 (95% CI: 0,74–0,95), swoistość na poziomie 0,81 (95% CI: 0,61–0,92) oraz AUC na poziomie 0,92 (95% CI: 0,89–0,94) (Rysunek 7 oraz Rysunek dodatkowy S4). Dodatkowo trzy badania wykorzystały cechy radiomiczne oparte na CT20,25,30; jednak ze względu na ograniczoną wielkość próby nie przeprowadzono metaanalizy dla tej podgrupy. Badania te wykazały czułość w zakresie od 0,78 do 0,963, swoistość od 0,75 do 0,87 oraz wartości AUC pomiędzy 0,836 a 0,903 (Tabela 2).

Modele predykcyjne i wydajność diagnostyczna
W podgrupie wykorzystującej modele regresji logistycznej połączona czułość wyniosła 0,86 (95% CI: 0,79–0,90), swoistość wyniosła 0,78 (95% CI: 0,68–0,85), a AUC wyniosło 0,89 (95% CI: 0,86–0,92) (Rysunek 8 oraz Rysunek uzupełniający S5). Szacunki te były zbliżone do wyników ogólnych. Ponadto w trzech badaniach zastosowano modele uczenia maszynowego: dwa wykorzystywały SVM14,28, raportując odpowiednio wartości AUC wynoszące 0,94 i 0,986, czułość 0,95 i 0,973 oraz swoistość 0,91 i 0,8397. Jedno badanie wykorzystało model Xception24, przy AUC wynoszącym 0,8, czułości 0,76 i swoistości 0,78 (Tabela 2).

Ryzyko błędu systematycznego
Ocena QUADAS-2 wykazała, że większość domen oceniono jako niskie ryzyko błędu systematycznego, przy czym w obszarach doboru pacjentów oraz przepływu i czasu wystąpiły niektóre oceny wysokie lub niejednoznaczne (Rycina uzupełniająca S6 oraz Rycina uzupełniająca S7). Test asymetrii wykresu lejkowego Deeksa nie wykazał statystycznie istotnego błędu publikacji (P = 0,42) (Rycina uzupełniająca S8).

Ogólnie rzecz biorąc, połączone szacunki wskazały na wysoką wydajność diagnostyczną radiomicznego przewidywania ekspresji Ki-67, jednak znaczna heterogeniczność między badaniami ogranicza możliwość generalizacji wyników.

Dostępność danych
Dane na poziomie badania, wyodrębnione z 17 uwzględnionych badań i wykorzystane w niniejszej metaanalizie, znajdują się w Pliku uzupełniającym 2.

Schemat identyfikacji badań; przegląd rekordów, kryteria wykluczenia, wyniki włączenia do metaanalizy.
Rysunek 1Schemat blokowy wyboru badań. Schemat blokowy przedstawia proces wyszukiwania literatury, przesiewu, oceny kwalifikowalności oraz włączania badań zgodnie ze standardem PRISMA 2020. Skrót: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wykres leśny; analiza czułości i swoistości w wielu badaniach; wynik porównania danych.
Rysunek 2Czułość i swoistość radiomiki w przewidywaniu ekspresji Ki-67 w raku hepatokomórkowym. Sparowane wykresy leśne przedstawiają szacunki czułości i swoistości dla poszczególnych badań oraz szacunki zbiorcze. Kwadraty reprezentują szacunki z poszczególnych badań, linie poziome reprezentują 95% przedziały ufności, a romby reprezentują szacunki zbiorcze. Skrót: CI = przedział ufności. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wykres SROC z konturami predykcji i ufności, przedstawiający dane czułości w funkcji swoistości.
Rysunek 3Ogólna wydajność diagnostyczna radiomiki w przewidywaniu ekspresji Ki-67 w raku hepatokomórkowym. Krzywa SROC przedstawia zbiorczy punkt pracy (czułość 0,87; swoistość 0,79), kontur 95% przedziału ufności oraz kontur 95% przedziału predykcji; AUC wyniosło 0,90. Skróty: AUC = pole pod krzywą; SROC = zbiorcza charakterystyka operacyjna odbiornika. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Krzywa SROC z predykcją i konturami ufności; wykres czułości i swoistości; dokładność diagnostyczna.
Rycina 4Wydajność diagnostyczna podgrupy z wartością odcięcia Ki-67 na poziomie 10%. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.

Krzywa SROC przedstawia wydajność diagnostyczną badań z zastosowaniem punktu odcięcia Ki-67 na poziomie 10%; AUC wynosiło 0,89. Skróty: AUC = pole pod krzywą; SROC = zbiorcza charakterystyka operacyjna odbiornika.

Wykres krzywej SROC z konturami predykcji, czułość vs. swoistość, dokładność testu diagnostycznego.
Rycina 5: Wydajność diagnostyczna podgrupy z wartościami granicznymi Ki-67 > 10%. Krzywa SROC przedstawia wydajność diagnostyczną badań z zastosowaniem punktów odcięcia dla Ki-67 > 10%; AUC wynosiło 0,90. Skróty: AUC = pole pod krzywą; SROC = zbiorcza charakterystyka operacyjna odbiornika. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Wykres krzywej SROC przedstawiający czułość w stosunku do swoistości z konturami predykcji i ufności.
Rysunek 6Wydajność diagnostyczna modeli radiomicznych opartych na obrazowaniu MRI. Krzywa SROC przedstawia zbiorczą wydajność diagnostyczną cech radiomicznych uzyskanych z obrazowania MRI; wartość AUC wyniosła 0,8. Skróty: AUC = pole pod krzywą; MRI = obrazowanie rezonansem magnetycznym; SROC = podsumowująca charakterystyka operacyjna odbiornika. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykres krzywej SROC z predykcją oraz konturami ufności dla analizy czułości i swoistości.
Rysunek 7Wydajność diagnostyczna radiomicznych modeli opartych na ultrasonografii. Krzywa SROC przedstawia zbiorczą skuteczność diagnostyczną cech radiomicznych uzyskanych z obrazowania ultrasonograficznego; AUC wyniosło 0,92. Skróty: AUC = pole pod krzywą; SROC = zbiorcza charakterystyka operacyjna odbiornika. Aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny, kliknij tutaj.

Wykres krzywej SROC z predykcją, konturami ufności; analiza czułości w stosunku do swoistości.
Rysunek 8Wydajność diagnostyczna modeli regresji logistycznej. Krzywa SROC przedstawia zbiorczą skuteczność diagnostyczną modeli radiomicznych opracowanych za pomocą regresji logistycznej; wartość AUC wyniosła 0,89. Skróty: AUC = pole pod krzywą; SROC = podsumowująca charakterystyka operacyjna odbiorcy. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

BadanieProjekt badaniaWielkość próbyWiekMężczyźni (%)Modalność obrazowaniaZestaw cechModel prognostycznySegmentacjaWalidacjapunkt odcięcia Ki-67wysoki poziom Ki-67niski poziom Ki-67
Hu, 2017Retrospektywny5754.23 ± 11.1378.95MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego)RadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji10%4116
Yao, 2018Retrospektywne4455.5 ± 10.442.37UltradźwiękiRadiomikaSVM (maszyna wektorów nośnych)PodręcznikWalidacja wewnętrzna25%2321
Chen, 2020Analiza retrospektywna18051.22 ± 10.3882.8MRI (Rezonans Magnetyczny)RadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji50%34146
Ye, 2019Prospektywne8950.72 ± 11.4076.4Rezonans magnetyczny (MRI)Radiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna15%4940
Ye, 2020Prospektywne10350.90 ± 11.9377.67Rezonans magnetyczny (MRI)RadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji10%7330
Wu, 2020Retrospektywne7458.6181.08TKRadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji10%5420
Shi, 2020Prospektywne5255.7 ± 12.875.MRI (rezonans magnetyczny)RadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji10%3517
Fan, 2021Retrospektywne10361.0 (50.3–68.0)76.7MRI (Rezonans magnetyczny)Radiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna14%8023
Jing, 2021Retrospekcja8153.5276.54MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego)RadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaBrak walidacji10%6714
Hu, 202Retrospektywne8759.38 ± 11.1388.51MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego)RadiomikaXceptionInstrukcjaWalidacja wewnętrzna20%4047
Wu, 202Retrospektywne12058.1290.TKRadiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna20%6357
Dong, 202Prospektywne6059.35 ± 10.0777.2UltradźwiękiRadiomikaModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna10%3723
Liu, 202Retrospekcja73>5 lat: 71.%87.7MRI (rezonans magnetyczny)Radiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna25%3538
Zhang, 2023Retrospekcja16857.0 (49.0–64.0)81.5UltradźwiękiRadiomika i czynniki kliniczneSVM (maszyna wektorów wspierających)InstrukcjaWalidacja wewnętrzna10%13137
Huang, 202Prospektywne12055.2 ± 11.292.5UltradźwiękiRadiomikaModel regresji logistycznejPodręcznikBrak walidacji10%3684
Zhao, 2023Retrospektywna12056.55 ± 9.5387.5TKRadiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna14%7149
Zhang, 2024Retrospektywne17755.2 ± 11.486.4UltradźwiękiRadiomika i czynniki kliniczneModel regresji logistycznejInstrukcjaWalidacja wewnętrzna20%9384

Tabela 1: Podstawowa charakterystyka włączonych badań.Charakterystyka 17 badań, obejmująca projekt badania, wielkość próby, metodę obrazowania, zestaw cech, model predykcyjny, segmentację, walidację, punkt odcięcia dla Ki-67 oraz liczebność grup ekspresji. Skróty: CT = tomografia komputerowa; MRI = obrazowanie rezonansem magnetycznym; SVM = maszyna wektorów nośnych.

PodgrupaBibliografiaCzułośćSpecyficznośćAUC (pole pod krzywą)
TK200.9630.750.836
TK250.7780.8770,84 (95% CI, 0,813–0,936)
TK300.860.790,903 (95% CI, 0,849–0,956)
Model uczenia maszynowego140.950.910.94
Model uczenia maszynowego240.760.780.8
Model uczenia maszynowego280.9730.83970,986 (95% CI, 0,955–0,98)

Tabela 2: Wydajność diagnostyczna radiomicznych modeli opartych na TK oraz zaawansowanych modeli uczenia maszynowego. Wartości czułości, swoistości i AUC zgłoszone w poszczególnych badaniach opartych na TK i zaawansowanym uczeniu maszynowym. Skróty: AUC = pole pod krzywą; CI = przedział ufności; CT = tomografia komputerowa.

Rycina dodatkowa S1: Czułość i swoistość w podgrupie z punktem odcięcia Ki-67 wynoszącym 10%. Sparowane wykresy leśne przedstawiają oszacowania dla poszczególnych badań oraz oszacowania zbiorcze wraz z 95% CI. Skrót: CI = przedział ufności. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina uzupełniająca S2: Czułość i swoistość w podgrupie z wartościami granicznymi Ki-67 > 10%. Sparowane wykresy leśne przedstawiają szacunki specyficzne dla poszczególnych badań oraz szacunki zbiorcze z 95% CI. Skrót: CI = przedział ufności. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina dodatkowa S3: Czułość i swoistość modeli radiomicznych opartych na MRI. Sparowane wykresy leśne (forest plots) przedstawiają szacunki specyficzne dla poszczególnych badań oraz szacunki zbiorcze wraz z 95% CI. Skróty: CI = przedział ufności; MRI = obrazowanie rezonansem magnetycznym. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina dodatkowa S4: Czułość i swoistość radiomicznych modeli opartych na badaniu USG. Korelacyjne wykresy leśne przedstawiają szacunki specyficzne dla poszczególnych badań oraz szacunki zbiorcze wraz z 95% CI. Skrót: CI = przedział ufności. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina dodatkowa S5: Czułość i swoistość modeli regresji logistycznej. Zestawione wykresy leśne przedstawiają szacunki dla poszczególnych badań oraz szacunki zbiorcze wraz z 95% CI. Skrót: CI = przedział ufności. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina dodatkowa S6: Wykres jakości metodologicznej.Wykres przedstawia proporcje badań ocenionych jako wykazujące niskie, niejasne lub wysokie ryzyko błędu systematycznego oraz wątpliwości co do przydatności w każdej dziedzinie QUADAS-2. Skrót: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina uzupełniająca S7: Podsumowanie jakości metodologicznej. Podsumowanie na poziomie badania przedstawia niskie, niejednoznaczne lub wysokie oceny ryzyka błędu systematycznego oraz zastrzeżeń co do możliwości zastosowania w każdym obszarze QUADAS-2. Skrót: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Proszę kliknąć tutaj, aby pobrać ten plik.

Rycina dodatkowa S8: Ocena błędu publikacji. Test asymetrii wykresu lejkowego Deeksa pokazuje zależność między odwrotnością pierwiastka kwadratowego z ESS a DOR; P = 0,42. Skróty: DOR = stosunek szans diagnostycznych; ESS = efektywna wielkość próby. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 1: Lista kontrolna PRISMA 2020. Wypełniona lista kontrolna dokumentuje zgodność raportowania dla przeglądu systematycznego i diagnostycznej metaanalizy. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Plik uzupełniający 2: Wyekstrahowane dane wykorzystane w diagnostycznej metaanalizie. Arkusz zawiera wyekstrahowane dane na poziomie poszczególnych badań, w tym charakterystykę pacjentów, szczegóły modeli oraz wartości wydajności diagnostycznej wykorzystane w analizach zbiorczych. Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Dyskusja

W tej systematycznej metaanalizie oceniono wydajność diagnostyczną cech radiomicznych w przewidywaniu ekspresji Ki-67 w HCC. Połączona czułość wyniosła 0,87, połączona swoistość 0,79, a podsumowująca wartość AUC wyniosła 0,90. Chociaż szacunki były w dużym stopniu podobne we wszystkich analizowanych podgrupach, znaczna heterogeniczność ogranicza możliwość uogólnienia uzyskanych wyników połączonych. Wyniki te sugerują, że radiomika może stanowić uzupełnienie oceny opartej na tkance, jednak jej użyteczność kliniczna wymaga dalszej walidacji.

Kluczowa wartość diagnostyczna nieinwazyjnego przewidywania poziomów ekspresji Ki-67 w oparciu o radiomikę polega na zdolności do przezwyciężenia immanentnych ograniczeń biopsji tkankowej, co umożliwia wizualizację i kwantyfikację globalnych charakterystyk biologicznych guza. Jako kluczowy wskaźnik proliferacji komórkowej, ekspresja Ki-67 często wykazuje znaczną heterogenność w obrębie guzów HCC oraz pomiędzy różnymi zmianami. Próbka z biopsji odzwierciedla jedynie lokalny stan pobranego obszaru, co niesie ze sobą ryzyko niedoszacowania32. Dzięki wysokoprzepustowej ekstrakcji i analizie cech tekstury, morfologicznych oraz intensywności z całego obszaru guza, radiomika pozwala na bardziej kompleksyjne uchwycenie tej heterogenności przestrzennej i może lepiej reprezentować stan proliferacyjny guza33. Co więcej, w badaniu tym stwierdzono, że radiomika oparta na modalnościach ultrasonograficznych wykazała wysoką łączną wartość AUC wynoszącą 0,92, co wymaga ostrożnej interpretacji, zamiast uznawania jej za bezpośrednio nadrzędną względem MRI. Rozróżnienie to jest istotne, ponieważ przedziały ufności (CI) tych dwóch modalności nakładają się, a mniejsza liczba kohort ultrasonograficznych (n = 5) naturalnie poszerza przedziały predykcji na wykresie SROC.

Zamiast wykazywać wyższość jednej metody nad drugą, wyniki te podkreślają unikalne, specyficzne dla danej modalności mocne strony różnych platform obrazowania. Wydajność diagnostyczna radiomiki opartej na ultrasonografii może wynikać z czułości ultrasonografii z kontrastem w obrazowaniu perfuzji mikronaczyniowej i hemodynamiki, czyli informacji funkcjonalnych ściśle związanych z aktywnością proliferacyjną komórek34. Chociaż radiomika oparta zarówno na ultrasonografii, jak i na MRI wykazuje obiecujący potencjał diagnostyczny, niezbędne są dalsze szeroko zakrojone, bezpośrednie badania porównawcze, aby w pełni zdefiniować ich odpowiednie zastosowanie kliniczne. Mimo że ograniczona liczba badań opartych na TK uniemożliwiła przeprowadzenie metaanalizy, poszczególne badania również wykazały korzystną tendencję diagnostyczną, z raportowanymi wartościami AUC w zakresie od 0,836 do 0,903. Sugeruje to potencjalną wartość kliniczną cech radiomicznych pochodzących z różnych źródeł obrazowania. Radiomika TK z kontrastem może uchwycić makroskopowe zmiany hemodynamiczne i wariacje gęstości przestrzennej związane z przebudową mikronaczyniową i szybką proliferacją komórek nowotworowych. Te jakościowe wnioski sugerują, że cechy teksturalne pochodne z TK mają potencjalną użyteczność w nieinwazyjnym profilowaniu Ki-67, szczególnie w warunkach klinicznych, w których wielofazowa TK służy jako główna modalność obrazowania w nadzorze i leczeniu HCC.

Warto zauważyć, że w badaniu tym zidentyfikowano kilka kluczowych czynników, które mogą wpływać na wydajność diagnostyczną modeli. Po pierwsze, istotnym źródłem heterogeniczności może być zmienność wartości odcięcia dla ekspresji Ki-67. Chociaż model wykazał nieco wyższą specyficzność i AUC w podgrupie z wartością odcięcia >10%, wydajność między dwiema podgrupami nie różniła się znacząco, a kliniczne znaczenie tych różnic pozostaje niepewne. Obecnie brakuje standaryzowanej definicji wysokiej ekspresji Ki-6735. Przyszłe badania są niezbędne do ustanowienia jednolitych kryteriów i dalszej walidacji wpływu różnych wartości odcięcia na skuteczność prognostyczną modeli radiomicznych. Po drugie, wybór modalności obrazowania znacząco wpływa na ekstrakcję cech i konstrukcję modelu. Możliwości wieloparametrycznego obrazowania MRI oraz dynamiczne charakterystyki wzmocnienia w badaniu USG dostarczają komplementarnych informacji biologicznych dla modeli. Wreszcie, na wydajność wpłynął również wybór algorytmów modelowania prognostycznego. Modele regresji logistycznej są obecnie dominujące ze względu na ich interpretowalność i stabilność. Jednakże w kilku badaniach wykorzystujących algorytmy uczenia maszynowego (np. SVM) zgłoszono wyjątkowo wysokie wartości AUC, co sugeruje, że bardziej złożone modele nieliniowe mogą być lepiej dostosowane do analizy zawiłych relacji mapowania między wysokowymiarowymi cechami obrazowymi a ekspresją Ki-67. Niemniej jednak liczba takich badań jest ograniczona, a ich wyniki wymagają dalszej walidacji.

Chociaż zbiorcze AUC na poziomie 0,90 wskazuje na wysoką łączną wydajność diagnostyczną, znaczna heterogeniczność czułości i swoistości nakazuje zachować ostrożność, ponieważ szacunki te odzwierciedlają wartości średnie, a nie uniwersalną i powtarzalną metrykę kliniczną. Bivariantowy model efektów losowych uwzględnia wariancję międzybadaniową, jednak nie eliminuje on różnic klinicznych i technicznych pomiędzy badaniami. Przepływy pracy radiomicznej są wrażliwe na różnice w protokołach obrazowania, algorytmach rekonstrukcji i sprzęcie skanującym, a różnice w natężeniu pola magnetycznego, grubości warstw oraz systemach ultradźwiękowych mogły przyczynić się do zaobserwowanej heterogeniczności. Przestrzeganie wytycznych Image Biomarker Standardization Initiative jest istotne dla poprawy powtarzalności technicznej36. Standaryzowane przetwarzanie wstępne, w tym izotropowa resamplacja wokseli i normalizacja intensywności, wraz z harmonizacją cech po ekstrakcji37, może poprawić generalizowalność wyników między ośrodkami. Przyszłe badania prospektywne powinny nadać priorytet tym krokom harmonizacji metodologicznej.

Aby wypełnić lukę między badaniami metodologicznymi a użytecznością kliniczną, niezbędne jest określenie wartości dodanej modeli radiomicznych w stosunku do konwencjonalnych biomarkerów klinicznych i obrazowych. Obecnie uznane predyktory, takie jak poziom alfa-fetoproteiny w surowicy oraz makroskopowa morfologia guza, w tym jego wielkość i status marginesu, są standardowymi elementami podejmowania decyzji klinicznych w przypadku HCC38. Jednakże konwencjonalne markery odzwierciedlają przede wszystkim ogólnoustrojowe obciążenie nowotworem lub zmiany makrostrukturalne. W przeciwieństwie do nich, radiomika wydobywa wysokowymiarowe, niewidoczne dla oka cechy cyfrowe, które kwantyfikują heterogeniczność przestrzenną na poziomie piksela, co jest biologicznie powiązane z proliferacją komórkową i gęstością tkanki. Główna wartość radiomiki nie polega na zastąpieniu istniejących standardów diagnostyki klinicznej, lecz na synergistycznej integracji. Wcześniejsze dowody wskazały, że modele predykcyjne łączące sygnatury radiomiczne z konwencjonalnymi klinicznymi czynnikami ryzyka konsekwentnie przewyższają modele oparte wyłącznie na danych klinicznych lub wyłącznie na radiomice18,22. W procesach klinicznych takie zintegrowane podejście mogłoby służyć jako nieinwazyjne narzędzie stratyfikacji ryzyka. Na przykład u pacjentów o niejednoznacznym profilu klinicznym, wspólny model kliniczno-radiomiczny mógłby usprawnić przedoperacyjną ocenę ekspresji Ki-67, informując tym samym o dalszej diagnostyce i planowaniu leczenia; przed wykorzystaniem takich modeli w decyzjach klinicznych wymagana jest jednak walidacja prospektywna.

Kliniczne wdrożenie jest również ograniczone przez nadmierne dopasowanie (overfitting) w wysokowymiarowych przestrzeniach cech, ograniczoną niezależną wieloośrodkową walidację zewnętrzną oraz niską interpretowalność modeli. Większość uwzględnionych badań wykorzystywała regresję logistyczną, podczas gdy niewielka liczba z nich zastosowała nieliniowe podejścia uczenia maszynowego lub głębokiego uczenia. Wysokie wartości AUC raportowane w tych kohortach eksploracyjnych sugerują, że zaawansowane modele zasługują na dalsze badania, jednak ograniczona liczba analiz nie pozwala na ustalenie górnej granicy wydajności ani wykazanie wyższości nad regresją logistyczną. Podejścia oparte na wyjaśnialnej sztucznej inteligencji mogą poprawić interpretowalność przyszłych modeli. Niniejsza metaanaliza połączyła modele oparte wyłącznie na radiomice oraz modele łączące dane kliniczne z radiomicznymi, co odzwierciedla aktualny stan literatury, ale wprowadza heterogeniczność metodologiczną. Przyszłe badania powinny raportować te podejścia oddzielnie i poddawać je walidacji zewnętrznej.

Niniejsze badanie posiada również kilka ograniczeń. Po pierwsze, włączone kohorty pochodziły niemal wyłącznie z instytucji chińskich, co wprowadza potencjalne uprzedzenia geograficzne i etiologiczne. Ponieważ patogeneza HCC w Azji Wschodniej jest w dużej mierze zdominowana przez przewlekłą infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B, podczas gdy w populacjach zachodnich występuje wyższa zapadalność na wirusowe zapalenie wątroby typu C, nadużywanie alkoholu oraz niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, kliniczna generalizowalność tych modeli opartych na radiomice w innych globalnych kontekstach opieki zdrowotnej wymaga pełnej weryfikacji. Po drugie, włączone badania miały w przeważającej mierze charakter retrospektywny i były w większości prowadzone w jednym ośrodku; choć ocena QUADAS-2 wykazała ogólnie niskie ryzyko błędu, potencjalne błędy selekcji i pomiaru pozostają możliwe. Kryteria interpretacji Ki-67 nie były w pełni ujednolicone we wszystkich badaniach, a wybrane wartości progowe znacznie się różniły (od 10% do 50%). Mimo że szacunki dla podgrup były podobne, zmienność ta może nadal wpływać na porównywalność wyników. Dodatkowo nie ustandaryzowano ani nie skorygowano różnic w parametrach skanowania, grubości warstw oraz algorytmach rekonstrukcji pomiędzy różnymi urządzeniami obrazującymi. Choć potoki analizy radiomicznej zazwyczaj obejmują etapy standaryzacji cech, niespójne protokoły skanowania pozostają kluczowym wyzwaniem wpływającym na reprodukowalność cech i generalizowalność modelu. Wreszcie, włączenie zbyt niewielkiej liczby badań wykorzystujących modele uczenia maszynowego ograniczyło możliwość wyciągnięcia wniosków porównawczych dotyczących wyższości różnych algorytmów. Konieczne są przyszłe, wieloośrodkowe badania prospektywne na dużą skalę. W oparciu o ujednolicone protokoły akwizycji obrazów oraz standardy wykrywania Ki-67, badania te powinny dalej zgłębiać modele predykcyjne integrujące etykiety kliniczno-radiomiczne i wykorzystujące bardziej zaawansowane architektury głębokiego uczenia, aby ułatwić translację radiomiki z badań metodologicznych na użyteczne narzędzie kliniczne.

Niniejsza metaanaliza syntetyzuje aktualne dowody dotyczące zastosowania radiomiki w przewidywaniu ekspresji Ki-67 w HCC. Modele radiomiczne wykazały wysoką skumulowaną wydajność diagnostyczną, jednak znaczna heterogenność między badaniami, przewaga retrospektywnych projektów jednocentrowych oraz ograniczona walidacja zewnętrzna ograniczają interpretację kliniczną. Wyniki te wspierają dalszą ocenę radiomiki jako potencjalnego uzupełnienia oceny patomorfologicznej; nie ustalają one jednak użyteczności klinicznej. Niezbędne są prospektywne badania wieloośrodkowe z wykorzystaniem standaryzowanego obrazowania i oceny Ki-67 w celu zweryfikowania możliwości generalizacji i zastosowania klinicznego.

Oświadczenia

Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Review ManagerNordic Cochrane CentreWersja 5.3Ocena i mapowanie ryzyka błędu (risk-of-bias)
StataStataCorpWersja 16.0Diagnostyczna metaanaliza z wykorzystaniem modułu midas

Bibliografia

  1. Philips CA, et al. Hepatocellular carcinoma in 2021: an exhaustive update. Cureus. 2021;13(11):e19274.
  2. Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
  3. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.
  4. Feng F, Zhao Y. Hepatocellular carcinoma: prevention, diagnosis, and treatment. Med Princ Pract. 2024;33(5):414-23.
  5. Alawyia B, Constantinou C. Hepatocellular carcinoma: a narrative review on current knowledge and future prospects. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(7):711-24.
  6. Andrés-Sánchez N, Fisher D, Krasinska L. Physiological functions and roles in cancer of the proliferation marker Ki-67. J Cell Sci. 2022;135(11):jcs258932.
  7. Hsu HC, et al. Expression of p53 gene in 184 unifocal hepatocellular carcinomas: association with tumor growth and invasiveness. Cancer Res. 1993;53(19):4691-4.
  8. Cao Y, et al. DNA topoisomerase IIα and Ki-67 are prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(6):4109-16.
  9. Stroescu C, et al. Expression of p53, Bcl-2, VEGF, Ki-67, and PCNA and prognostic significance in hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(4):411-7.
  10. Jue C, et al. Vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma contributes to portal vein invasion. Oncotarget. 2016;7(47):77987-97.
  11. Di Tommaso L, et al. Role of liver biopsy in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(40):6041-52.
  12. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-77.
  13. Hu XX, et al. Whole-tumor MRI histogram analyses of hepatocellular carcinoma: correlations with Ki-67 labeling index. J Magn Reson Imaging. 2017;46(2):383-92.
  14. Yao Z, et al. Preoperative diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma: radiomics analysis based on multimodal ultrasound images. BMC Cancer. 2018;18(1):1089.
  15. Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
  16. Whiting PF, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-36.
  17. Chen Y, et al. Diagnostic value of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI for the expression of Ki-67 and microvascular density in hepatocellular carcinoma. J Magn Reson Imaging. 2020;51(6):1755-63.
  18. Ye Z, et al. Texture analysis on gadoxetic acid-enhanced MRI for predicting Ki-67 status in hepatocellular carcinoma: a prospective study. Chin J Cancer Res. 2019;31(5):806-17.
  19. Ye Z, et al. Preoperative prediction of hepatocellular carcinoma with highly aggressive characteristics using quantitative parameters derived from hepatobiliary phase MR images. Ann Transl Med. 2020;8(4):85.
  20. Wu H, et al. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on CT radiomics features. Phys Med Biol. 2020;65(23):235048.
  21. Shi G, et al. Evaluation of multiple prognostic factors of hepatocellular carcinoma with intravoxel incoherent motion imaging by extracting the histogram metrics. Cancer Manag Res. 2020;12:6019-31.
  22. Fan Y, et al. Radiomic analysis of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI predicts Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2021;21(1):100.
  23. Jing M, et al. The benefit of apparent diffusion coefficient in evaluating the invasiveness of hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11:719480.
  24. Hu X, et al. Added value of viscoelasticity for MRI-based prediction of Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma using a deep learning combined radiomics (DLCR) model. Cancers (Basel). 2022;14(11):2575.
  25. Wu C, et al. Nomogram based on CT radiomics features combined with clinical factors to predict Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2022;12:943942.
  26. Dong Y, et al. Prediction of histological grades and Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma based on Sonazoid contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Diagnostics (Basel). 2022;12(9):2175.
  27. Liu Z, et al. Nomogram development and validation to predict Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma derived from Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI combined with T1 mapping. Front Oncol. 2022;12:954445.
  28. Zhang L, et al. Noninvasive prediction of Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma using machine learning-based ultrasomics: a multicenter study. J Ultrasound Med. 2023;42(5):1113-22.
  29. Huang Z, Zhou P, Li S, Li K. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on dynamic contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid. Insights Imaging. 2022;13(1):199.
  30. Zhao YM, et al. Added value of CE-CT radiomics to predict high Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2023;23(1):138.
  31. Zhang D, et al. Predicting Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma: nomogram based on clinical factors and contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Abdom Radiol (NY). 2024;49(5):1419-31.
  32. Miller I, et al. Ki-67 is a graded rather than a binary marker of proliferation versus quiescence. Cell Rep. 2018;24(5):1105-12.e5.
  33. Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):749-62.
  34. Shia WC, et al. Effectiveness of evaluating tumor vascularization using 3D power Doppler ultrasound with high-definition flow technology in the prediction of the response to neoadjuvant chemotherapy for T2 breast cancer: a preliminary report. Phys Med Biol. 2015;60(19):7763-78.
  35. Luo Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of high Ki-67 labeling index in hepatocellular carcinoma patients: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(7):10235-47.
  36. Aguirre-Meneses H, et al. Radiomics and the Image Biomarker Standardisation Initiative (IBSI): a narrative review using a six-question map and implementation framework for reproducible imaging biomarkers. Cureus. 2025;17(10):e95335.
  37. Voitenko DA, et al. RiTex: harmonization of radiomic features based on Riemannian geometry. J Imaging. 2026;12(6):264.
  38. Jearth V, et al. Correlation of clinicopathological profile, prognostic factors, and survival outcomes with baseline alfa-fetoprotein levels in patients with hepatocellular carcinoma: a biomarker that is bruised but not broken. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(3):841-52.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Modele radiomicznecechy radiomicznewydajność diagnostycznaobrazowanie rezonansem magnetycznymradiomika ultrasonograficznaregresja logistyczna
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.