Niniejsze badanie pokazuje, że niedobór stanów zapalnych i krzepnięcia wspólnie prowadzą do uszkodzenia nerek, łącząc IL-6 i Czynnik VIII z przyspieszonym chronicznym spadkiem eGFR i identyfikując rozsianą krzepnięcie wewnątrznaczyniowe jako kluczowy czynnik ostrego uszkodzenia nerek związanego z ciężkim sepsy.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
Stowarzyszenia biomarkerów zapalnych i krzepnięcia z uszkodzeniem nerek w przewlekłych i ostrych ustawieniach klinicznych
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Zapalenie i krzepnięcie są coraz częściej rozpoznawane jako wzajemnie powiązane czynniki wywołujące uszkodzenie nerek, jednak ich połączony wpływ na przewlekłe i ostre środowiska kliniczne jest nadal niedostatecznie scharakteryzowany. To badanie zbadało związek między wskaźnikami zapalenia i krzepnięcia a wynikami nerek zarówno w ogólnodostępnej kohorcie populacyjnej, jak i w kohorcie pacjentów z wstrząsem septycznym na oddziale intensywnej terapii. Była to drugorzędna analiza wcześniej zebranych danych z kohorty opartej na społeczności i kohorty na oddziale intensywnej terapii. W kohorcie populacyjnej uwzględniono 3678 uczestników z wielokrotnymi pomiarami czynności nerek, a oceniono wskaźniki zapalne (białko C-reaktywne [CRP], interleukina-6 [IL-6]) i wskaźniki krzepnięcia (fibrynogen, czynnik VIII, D-dimer) na poziomie początkowym. Spadek czynności nerek był oceniany przez około pięć lat za pomocą modeli z mieszanymi efektami. W kohorcie na oddziale intensywnej terapii przeanalizowano 312 pacjentów; rozsianą krzepnięcie krwi wewnątrznaczyniowe (DIC) zdefiniowano na podstawie kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa ds. Zakrzepicy i Krwotoków, a ostre uszkodzenie nerek (AKI) zdefiniowano zgodnie z wytycznymi KDIGO. Wyższe początkowe poziomy IL-6 i czynnika VIII były niezależnie związane z szybszym corocznym spadkiem eGFR. W kohorcie na oddziale intensywnej terapii AKI wystąpiło u 68,6% pacjentów, a DIC u 34,6%. DIC był niezależnie związany z ciężkim AKI i potrzebą stosowania terapii zastępczej dla nerek. Prokalcytonina przy przyjęciu wykazała lepszą skuteczność rozpoznawania AKI w porównaniu z CRP. Te ustalenia podkreślają, że tromboinflamacja jest wspólną ścieżką mechanizmu łączącą przewlekłą chorobę nerek i ostre uszkodzenie nerek związane z sepsy.
Wprowadzenie
Ostre i przewlekłe uszkodzenia nerek często występują w kontekście ogólnoustrojowego zapalenia i zaburzeń krzepnięcia. Rosnące dowody sugerują, że uporządkowane stany zapalne i krzepnięcie – wraz z nieprawidłowymi interakcjami neutrofil-endotelium – odgrywają znaczącą rolę w patogenezie uszkodzenia nerek1,2. U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek często występuje podwyższenie stężenia cytokin prozapalnych (np. IL-1, IL-6, TNF-α), a te mediatory zapalne mogą wywołać kaskady krzepnięcia, które dalszemu uszkodzeniu tkanek nerkowych3,4,5. Z kolei aktywacja krzepnięcia może zaostrzyć stan zapalny; taka “tromboinflamacja” przyczynia się do uszkodzeń tkanek w podatnych narządach, takich jak nerki6.
W sepsie, na przykład, masywne uwolnienie mediatorów zapalnych powoduje dysfunkcję endotelialną i rozległą koagulopatię, prowadząc do mikrokrwotoków fibrynowych w krążeniu7,8. Ta sepsyjna koagulopatia charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją krzepnięcia, tłumieniem fibrinolizy i zużyciem czynników krzepnięcia, co prowadzi do patologicznego osadzania fibryn w mikrokrążeniu. Unikalna mikrokrążownicza architektura nerek (gęste sieci naczyń włóknistych i perytubulkularnych) sprawia, że są one szczególnie podatne na takie uszkodzenia tromboinflamacyjne9. Rzeczywiście, w ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, interakcje między aktywowanymi komórkami krwi a endotelialnymi komórkami nerek mogą zmniejszać perfuzję i dostarczanie tlenu do nefronu, powodując ostre marzanie cewek i uszkodzenie kłębuszków nerkowych.
Klinicznie, biomarkery zapalne i krzepnięcia zostały powiązane z późniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Na przykład, w dużym badaniu wielonarodowościowym, wyższe początkowe poziomy interleukiny-6 (IL-6, cytokina zapalna) i Czynnika VIII (czynnik prokoagulacyjny) były niezależnie związane z szybkim spadkiem czynności nerek w czasie. Podobnie, białko C-reaktywne (CRP) i fibrynogen (markery ogólnoustrojowego stanu zapalnego i krzepnięcia odpowiednio) mają tendencję do wzrostu w miarę pogarszania się czynności nerek10,11. Te ustalenia są zgodne z dowodami eksperymentalnymi wskazującymi, że IL-6 jest kluczową substancją koordynującą stan zapalny, a poziomy IL-6 są odwrotnie skorelowane z wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR).
Z ostrego punktu widzenia, klinicyści obserwowali, że rozsiana śródnaczyniowa krzepliwość (DIC) u pacjentów z sepsą wiąże się z wieloaniową niewydolnością narządów, w tym ciężkim ostrym uszkodzeniem nerek (AKI). Niemniej jednak, dane dotyczące bezpośredniego związku między koagulopatią związaną z sepsą a występowaniem oraz ciężkością AKI były wcześniej niewystarczające. Ostatnie badania kliniczne sugerują, że mikrokrwotoki i uszkodzenia śródbłonka wywołane stanem zapalnym są głównymi czynnikami prowadzącymi do AKI związanego z sepsą, niezależnie od tego, czy występuje utrzymujące się niedociśnienie12,13. Chociaż wsparcie leczenia się poprawiło, dokładne interakcje między drogami zapalnymi i krzepnięcia oraz ich konwergencja w powstawaniu uszkodzeń nerek nie są w pełni zrozumiałe, a skuteczne specyficzne leki jeszcze nie zostały opracowane. Jednakże łączny wpływ dróg zapalnych i krzepnięcia na uszkodzenie nerek zarówno w przypadku przewlekłych, jak i ostrych ustawień pozostaje niedostatecznie scharakteryzowany. Ta luka w wiedzy przyczynia się do uporczywie wysokiej śmiertelności w wywołanym sepsyjnym AKI oraz progresji przewlekłej choroby nerek. Dlatego wymagane są dalsze złożone badania, aby wyjaśnić wzajemne działanie mediatorów zapalnych i nieprawidłowości krzepnięcia w patogenezie uszkodzenia nerek oraz określić potencjalne cele terapeutyczne.
Celem niniejszego badania było zbadanie wzajemnego działania mediatorów zapalnych, nieprawidłowości krzepnięcia i uszkodzenia nerek w przewlekłych i ostrych ustawieniach. Założono, że podwyższone wskaźniki stanu zapalnego i czynniki prokrzepcze są związane z gorszymi wynikami dotyczącymi nerek, a komplikacje związane z krzepliwością (takie jak DIC) są związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego AKI. Badanie zostało zaprojektowane w celu oceny tych powiązań zarówno w przewlekłych, jak i ostrych kontekstach klinicznych.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
Rozważyć etyczne
Niniejsze badanie stanowi analizę wtórną w pełni anonimizowanych danych uzyskanych z wcześniej zakończonych obserwacyjnych badań kohortowych. W celu przeprowadzenia tej analizy nie podjęto rekrutacji nowych pacjentów, nie przeprowadzono interwencji ani nie zebrano żadnych danych umożliwiających identyfikację osób prywatnych. Ponieważ dane były w pełni anonimizowane i zebrane oryginalnie zgodnie z zatwierdzonymi protokołami, niniejsza analiza nie spełniała definicji badań nad ludźmi, a zatem nie była konieczne dodatkowe przeglądanie przez radę etyczną instytucji ani zatwierdzenie etyczne. Wszystkie oryginalne badania otrzymały odpowiednie zatwierdzenie etyczne, a pacjenci wyrazili zgodę na udział w badaniu w momencie pierwotnej rejestracji.
Projekt badania
Praca ta stanowi wtórne, retrospektywne zbadanie w pełni anonimizowanych danych pochodzących z dwóch wcześniej zakończonych obserwacyjnych badań kohortowych, które badały wskaźniki stanu zapalnego, krzepnięcia i nerek w przewlekłych i ostrych ustawieniach klinicznych. Badanie zostało strukturalnie podzielone na dwie wzajemnie uzupełniające się części (Rysunek 1): analizę przewlekłej populacyjnej kohortowej ewaluującą długoterminowy spadek czynności nerek oraz analizę ostrych kohort ICU oceniającą koagulopatię związaną z sepsą i ostre uszkodzenie nerek.
Aby osiągnąć cel badania, przeprowadzono uzupełniające analizy w dwóch populacjach: (1) populacji opartej na społeczności, aby zbadać, czy wskaźniki stanu zapalnego i krzepnięcia w początkowych badaniach prognostykują długoterminowy spadek czynności nerek oraz (2) populacji krytycznie chorych pacjentów z sepsy, aby ocenić wpływ ostrej koagulopatii na rozwój AKI. Integrując te dwa konteksty analityczne, badanie miało na celu kompleksową ocenę wspólnego wpływu ścieżek stanu zapalnego i krzepnięcia na uszkodzenie nerek.
Analiza została przeprowadzona zgodnie z wytycznymi STROBE dla badań obserwacyjnych.
Rysunek 1: Schematyczne przedstawienie projektu badania i przepływu analizy. Ta figura przedstawia ogólny projekt badania, pokazując przepływ dwóch anonimizowanych kohort oraz ich analizę łączącą wskaźniki stanu zapalnego i krzepnięcia z wynikami dotyczącymi nerek. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figury.
Kohorta przewlekła (Badanie populacyjne)
W kontekście przewlekłym, dane wykorzystano z uprzednio przeprowadzonego, prospektywnego, opartego na społeczności badania kohortowego, analizowanego tutaj jako analizy wtórne anonimizowanych danych, koncentrujące się na dorosłych bez początkowego występowania niewydolności nerek. Kohorta została wzorowana na Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Po wykluczeniu osób z początkową szacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 dla ograniczania analiz do osób bez zaawansowanej przewlekłej choroby nerek przy włączeniu, uwzględniono łącznie 3678 uczestników (w wieku 45–84 lat; 52% kobiet). Początkowe próbki krwi po posiadaniu, zebrane jako część oryginalnego protokołu kohortowego, zostały wykorzystane do zmierzenia wskaźników stanu zapalnego - CRP i IL-6 - oraz wskaźników krzepnięcia/fibrynolizy, w tym fibrynogenu, aktywności czynnika VIII i D-dimeru. Zastosowano standaryzowane testy laboratoryjne (np. wysoce czuła immunonefelometria CRP i ultraczuła ELISA IL-6) i te początkowe poziomy wskaźników zostały przeanalizowane jako zmienne ekspozycji, aby ocenić ich skojarzenie z późniejszymi zmianami w czynności nerek podczas obserwacji; szczegóły, w tym producenci, numery katalogowe i RRID, gdy są dostępne, są przedstawione w Tabeli materiałów. Funkcję nerek oceniano w momencie rozpoczęcia badania oraz podczas wielu badań powtarzanych przez około pięć lat za pomocą kreatyniny surowicy i cystatyny C, tak jak zebrano w badaniu głównym. eGFR szacowano za pomocą równań CKD-EPI. Głównym wynikiem był długoterminowy spadek czynności nerek, szacowany jako roczna zmiana eGFR. Wtórne wyniki obejmowały szybki spadek eGFR, definiowany jako utrata przekraczająca 3 mL/min/1,73 m2 na rok oraz wystąpienie zmniejszonego eGFR, definiowane jako nowo wystąpiające eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 towarzyszące spadkowi ≥ 1 mL/min/1,73 m2 na rok. Współczynniki początkowe, w tym charakterystyki demograficzne, stany współistniejące (np. cukrzyca i nadciśnienie), początkowa eGFR i inne zmienne kliniczne, uzyskano z oryginalnej bazy danych badania i wykorzystano do statystycznej korekty. Osoby z chorobami lub przyjmujące leki, które mogły wpływać na wskaźniki stanu zapal
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
W tej populacyjnej kohorcie 3678 dorosłych bez zaawansowanej przewlekłej choroby nerek na początku badania, stężenia wskaźników zapalnych i krzepnięcia krwi na początku badania zostały ocenione jako predyktory późniejszego pogorszenia czynności nerek w okresie długotrwałego następczego obserwacji. Jak pokazano w Tabeli 1, uczestnicy, którzy rozwinęli znaczne pogorszenie czynności nerek, mieli wyższe początkowe stężenia IL-6 i aktywności Czynnika VIII niż ci, którzy tego nie zrobili, podczas gdy początkow...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
Niniejsze badanie zbadał zintegrowane i klinicznie istotne związki między czynnikami zapalnymi a zaburzeniami krzepnięcia w uszkodzeniu nerek w dwóch różnych scenariuszach: dorosłych mieszkańców społeczności zagrożonych progresją przewlekłej choroby nerek oraz krytycznie chorych pacjentów z sepsy zagrożonych ostrą chorobą nerek. W przewlekłej kohorcie, podwyższone IL-6 i Czynnik VIII były niezależnie związane z przyspieszonym spadkiem eGFR, co wskazuje, że poziomy wyjściowe tych biomarkerów są związane z przyszłym spadki...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Brak.
DOSTEPNOSC DANYCH:
Wszystkie dane wspierające wyniki tego badania są zawarte w manuskrypcie oraz w załączniku plików uzupełniających.
Podziękowania
Autorzy z dużym uznaniem wyrażają wdzięczność za wsparcie udzielone przez Fundusz Innowacji Badawczych Pierwszego Szpitala Przywiązanego do Uniwersytetu Medycznego w Harbinie (Numer grantu 2023B16) oraz Fundusz Badań Podstawowych dla Uniwersytetów Województwa Heilongjiang (Numer grantu 2025-KYYWF-ZR0186).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| D-dimer assay | Laboratoria koagulacji szpitalne | Nie dotyczy | Pomiar metodami immunologicznymi rutynowo stosowanymi w opiece klinicznej i zweryfikowanymi w laboratoriach instytucjonalnych |
| Electronic health record data extraction | Uczestniczące szpitale | Nie dotyczy | Zmienne demograficzne, laboratoryjne i kliniczne wyodrębnione z instytucjonalnych systemów elektronicznych rejestrów zdrowotnych (EHR) z wykorzystaniem standaryzowanych protokołów zbierania danych |
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculation | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Obliczone za pomocą równania CKD-EPI na podstawie wartości kreatyniny w surowicy |
| Factor VIII activity assay | Laboratoria koagulacji szpitalne | Nie dotyczy | Oznaczone za pomocą jednofazowych testów krzepnięcia lub metod chromogenicznych zgodnie ze standardowymi procedurami laboratorium klinicznego |
| Fibrinogen assay | Laboratoria koagulacji szpitalne | Nie dotyczy | Pomiar metodą Claussa lub równoważnymi standaryzowanymi testami krzepnięcia w certyfikowanych laboratoriach klinicznych |
| Interleukin-6 (IL-6) assay | Centralne laboratoria szpitalne / komercyjne platformy immunologiczne | Nie dotyczy | Ilościowo określone za pomocą zweryfikowanych testów ELISA lub immunologicznych chemiluminescencyjnych zgodnie z protokołami producenta i standardami laboratorium instytucjonalnego |
| ISTH DIC scoring system | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Rozsiana krzepliwość wewnątrznaczyniowa zdefiniowana zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Krzepnięcia i Krwotoczenia (ISTH) |
| KDIGO AKI classification | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Zdefiniowane zgodnie z wytycznymi klinicznymi Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) |
| Procalcitonin assay | Centralne laboratoria szpitalne | Nie dotyczy | Pomiar za pomocą zatwierdzonych przez FDA zautomatyzowanych testów immunologicznych zgodnie z instrukcjami producenta i protokołami laboratorium klinicznego |
| Serum C-reactive protein (CRP) assay | Centralne laboratoria szpitalne (wiele ośrodków) | Nie dotyczy | Pomiar jako część rutynowej kliniki biochemii za pomocą standaryzowanych testów immunoturbidymetrycznych; wykonywany zgodnie z protokołami laboratorium instytucjonalnego |
| Serum creatinine measurement | Laboratoria chemii klinicznej szpitali | Nie dotyczy | Oznaczenie za pomocą spektrometrii masowej z rozdzielania izotopów (IDMS) – śledzalne metody w celu zapewnienia standaryzacji między ośrodkami |
| Statistical analysis software (R) | Fundacja R dla Statystyki Obliczeniowej, Wiedeń, Austria | Wersja 4.x | Wykorzystywane do regresji wielowymiarowej, analiz wrażliwości i modelowania trajektorii |
| Statistical analysis software (SPSS) | SPSS Statistics, IBM Corp., Armonk, NY, USA | Wersja 25.0 | Wykorzystywane do analiz opisowych i walidacji modelu |
Bibliografia
- Hiramoto, J. S., et al. Inflammation and Coagulation Markers and Kidney Function Decline: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 60, 225-232 (2012).
- Bonventre, J. V., Yang, L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 121, 4210-4221 (2011).
- Stenvinkel, P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 16, 36-40 (2001).
- Ridker, P. M. Role of inflammatory biomarkers in prediction of coronary heart disease. Lancet. 358, 946-948 (2001).
- Carrero, J. J., Kistler, B., Stenvinkel, P. Inflammation in chronic kidney disease. Nutritional Management of Renal Disease. , Elsevier. (2022).
- Iba, T., et al. The role of thromboinflammation in acute kidney injury among patients with septic coagulopathy. J Thromb Haemost. 22, 1530-1540 (2024).
- Akatsuka, M., Masuda, Y., Tatsumi, H., Sonoda, T. The effect of recombinant human soluble thrombomodulin on renal function and mortality in septic disseminated intravascular coagulation patients with acute kidney injury: a retrospective study. J Intensive Care. 8, 94(2020).
- Levi, M., Van der Poll, T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 149, 38-44 (2017).
- Lerman, L., Textor, S. C. Pathophysiology of ischemic nephropathy. Urol Clin North Am. 28, 793-803 (2001).
- Menon, V., et al. C-reactive protein and albumin as predictors of all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease. Kidney Int. 68, 766-772 (2005).
- Shlipak, M. G., et al. Elevations of Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Elderly Persons With Renal Insufficiency. Circulation. 107, 87-92 (2003).
- Poston, J. T., Koyner, J. L. Sepsis associated acute kidney injury. BMJ. 364, k4891(2019).
- Gomez, H., et al. A Unified Theory of Sepsis-Induced Acute Kidney Injury. Shock. 41, 3-11 (2014).
- Taylor, F., Toh, C. -H., Hoots, K., Wada, H., Levi, M. Towards Definition, Clinical and Laboratory Criteria, and a Scoring System for Disseminated Intravascular Coagulation. Thromb Haemost. 86, 1327-1330 (2001).
- Khwaja, A. KDIGO Clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 120, c179-c184 (2012).
- Granholm, A., Møller, M. H., Krag, M., Perner, A., Hjortrup, P. B. Predictive performance of the simplified acute physiology score (SAPS) II and the initial sequential organ failure assessment (SOFA) score in acutely ill intensive care patients: post-hoc analyses of the SUP-ICU inception cohort study. PLoS One. 11, e0168948(2016).
- Amdur, R. L., et al. Inflammation and Progression of CKD: The CRIC Study. Clin J Am Soc Nephrol. 11, 1546-1556 (2016).
- Takasu, O., et al. Mechanisms of Cardiac and Renal Dysfunction in Patients Dying of Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 187, 509-517 (2013).
- Sato, R., Nasu, M. A review of sepsis-induced cardiomyopathy. J Intensive Care. 3, 48(2015).
- Madhusudhan, T., Kerlin, B. A., Isermann, B. The emerging role of coagulation proteases in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 12, 94-109 (2016).
- Suárez-Álvarez, B., Liapis, H., Anders, H. J. Links between coagulation, inflammation, regeneration, and fibrosis in kidney pathology. Lab Invest. 96, 378-390 (2016).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.