Artykuł metodologiczny
Celem tego protokołu jest ocena, za pomocą retrospektywnego wzoru kohortowego dopasowanego do wyniku skłonności, czy terazozyna w połączeniu z finasterydem poprawia długoterminową kontrolę moczu i profile hormonów płciowych w porównaniu z monoterapią finasterydową u pacjentów z łagodną hiperplazją prostaty.
Badanie klinicznego wpływu chlorowodorku terazozyny w połączeniu z finasterydem w łagodnej przerostzie grucza krokowego (BPH) oraz analizę jego wpływu na hormony płciowe i kontrolę moczu. To retrospektywne badanie kohortowe dopasowane do wyniku skłonności (PSM) objęło pacjentów z BPH leczonymi od stycznia 2020 do marca 2021 roku. 1:1 PSM z wykorzystaniem regresji logistycznej z wcześniej określonymi kowarianami (wiek, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, epizody nietrzymania moczu, ICIQ-SF); kryteria włączenia (wiek 50-80 lat, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); wykluczenie wcześniejszych operacji prostaty lub stosowania 5α-reduktazy/α1-blokera; 12-miesięczne leczenie i 36-miesięczna kontrola z wynikami mierzonymi w 6, 12, 24, 36 miesiącach. Po PSM do każdej grupy przydzielono sześćdziesięciu pacjentów. Grupa kombinowana wykazała znacząco większe poprawy w IPSS, Qmax, PVR i PV (wszystkie P < 0,05), niższe DHT i E2, wyższe T (wszystkie P < 0,05), mniej epizodów nietrzymania moczu trwające 24 godziny oraz lepsze wyniki ICIQ-SF ( zarówno P< 0,05). Profile bezpieczeństwa były porównywalne (P > 0,05). Schemat terazosyn-finasteryd wiąże się z lepszymi długoterminowymi wynikami, lepszą kontrolą oddawania moczu oraz korzystnymi zmianami hormonalnymi, choć efekty hormonalne są głównie zasługą finasterydu.
Łagodna hiperplazja prostaty (BPH) jest jedną z najczęstszych chorób urologicznych dotykających mężczyzn w średnim i starszym wieku. Jego częstość wzrasta wraz z wiekiem. Na przykład częstość występowania BPH wynosi około 50% u mężczyzn w wieku 60 lat i nawet 90% u osób w wieku 81-90 lat w wieku 1,2 lat. Wraz z wiekiem prostata rośnie i naciska na cewkę moczową, co prowadzi do niedrożności wypływu pęcherza moczowego (BOO), co wywołuje objawy dolnych dróg moczowych (LUTS), w tym częstotliwość oddawania moczu, nagłe uczucie, zwiększoną nocturię, dysurię, zatrzymanie moczu itd. 3,4. Takie objawy znacząco pogarszają jakość życia i mogą wywoływać schorzenia wtórne, takie jak zaburzona kurczliwość pęcherza, nawracające infekcje dróg moczowych, a nawet zaburzona funkcja nerek5. Dlatego klinicznie ważne jest, aby szukać bezpiecznych i skutecznych opcji leczenia BPH.
Obecnie główne metody leczenia BPH obejmują terapię farmakologiczną, chirurgię minimalnie inwazyjną oraz chirurgię. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego LUTS preferowaną jest terapia farmakologiczna, a blokery receptorów α1-adrenergicznych (np. chlorek terazzyny) oraz inhibitory 5α-reduktazy (np. finasteryd) to dwie najczęściej stosowane klasy leków w praktyce klinicznej. Terazosynowodorek, jako reprezentatywny lek selektywnych blokerów receptorów α1-adrenergicznych, ma zalety w leczeniu LUTS wywołanego przez BPH 6,7. W porównaniu do konwencjonalnych, nieselektywnych blokerów alfa, selektywne blokery α1-adrenoceptorów są bardziej selektywne dla receptorów α1A i poprawiają LUTS przy mniejszej liczbie skutków ubocznych układu sercowo-naczyniowego8. Najnowsze badania sugerują również, że terazozyna może wywierać swoje działanie terapeutyczne poprzez wiele mechanizmów, takich jak modulacja mikrokrążenia prostaty oraz hamowanie odpowiedzi zapalnych 9,10. Finasteryd natomiast specyficznie hamuje reduktazę typu II 5α, obniżając poziom DHT w surowicy i tkankach prostaty o ponad 70%, tym samym hamując proliferację komórek nabłonka prostaty, zmniejszając rozmiar prostaty i opóźniając postęp choroby przy długotrwałym stosowaniu11. Jednak istnieją ograniczenia skuteczności terapii pojedynczych leków. Dlatego w ostatnich latach schematy kombinowane (np. blokery α1 w połączeniu z inhibitorami 5α-reduktazy) stały się gorącym punktem badań, mających na celu spowolnienie postępu choroby i zmniejszenie skutków ubocznych przy jednoczesnej poprawie objawów. Kilka dużych badań klinicznych potwierdziło, że połączenie blokerów α1 i inhibitorów 5α-reduktazy jest lepsze niż monoterapia w poprawie wyników objawów, zwiększaniu przepływu moczu oraz zmniejszaniu występowania ostrego zatrzymania moczu12. Systematyczny przegląd i metaanaliza wykazały również korzystną skuteczność blokera α1 w połączeniu z lekami przeciwmuskaryniowymi u pacjentów z BPH z dominującymi objawami magazynowania, co dodatkowo potwierdza racjonalność wielocelowych podejść farmakologicznych13. Zalety terapii skojarzonej są szczególnie widoczne u pacjentów z większą objętością prostaty (PV) (≥ 40 mL) i wyższym poziomem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (> 1,4 ng/mL). Najnowsze europejskie wytyczne urologiczne, opublikowane w 2023 roku, również wyraźnie zalecają, aby początkowa terapia skojarzona była rozważana u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego LUTS z powiększoną prostatą14. Najnowsze badania wykazały unikalną nierównowagę hormonalną charakteryzującą pacjentów z BPH: oprócz klasycznych nieprawidłowości metabolizmu androgenów, podwyższony stosunek estrogenu do androgenów może nasilać postęp choroby poprzez promowanie przerostu śródmiąższowej prostaty15,16. Badanie społecznościowe u starzejących się chińskich mężczyzn dodatkowo potwierdziło istotny związek między objawowym późnym początkiem hipogonadyzmu (SLOH) a LUTS, wskazując, że niedobór testosteronu może być czynnikiem ryzyka LUTS17. Wyniki te podkreślają znaczenie oceny zarówno stanu androgenów, jak i estrogenu podczas leczenia pacjentów z BPH. Brakuje danych z badań podłużnych trwających ponad 3 lata dotyczących kumulacyjnego efektu tej wielocelowej interwencji farmakologicznej na równowagę hormonalną. Ponadto, jeśli chodzi o bezpieczeństwo, pojawiły się obawy dotyczące tolerancji terapii skojarzonej. Kilka badań przeprowadzonych w latach 2020-2023 systematycznie oceniało profil negatywnych skutków schematów mieszanych. Ogólnie rzecz biorąc, terapia skojarzona nie zwiększyła istotnie znanych skutków ubocznych pojedynczych leków, a najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi pozostawały niedociśnienie posturalne związane z blokerami α1 (częstość występowania 3-5%) oraz zaburzenia seksualne związane z finasterydem (częstość występowania 8-15%)18,19. Te wyniki dostarczają ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa do długoterminowego zastosowania klinicznego.
Dopasowanie wyników skłonności (PSM) jest szczególnie przydatne w badaniach retrospektywnych, gdzie przydział leczenia jest nielosowy, a cechy wyjściowe mogą się różnić między grupami, ponieważ pomaga zmniejszyć błędy selekcji poprzez zrównoważenie obserwowanych kowarianów. Skuteczność terapii skojarzonej z inhibitorami α-reduktazy i inhibitorami 5α-reduktazy w łagodzeniu LUTS i zapobieganiu progresji jest dobrze udokumentowana20,21. Jednak istnieje wyraźna luka w dwóch obszarach: 1) specyficzne, długoterminowe korzyści dla kontroli moczu, szczególnie zmniejszenie częstotliwości nietrzymania moczu po 24 godziny oraz wynikająca z tego poprawa jakości życia (ICIQ-SF), wykraczające poza powszechne skupienie się na objawach oddawania moczu; oraz 2) długoterminowe zmiany dynamiczne w profilu hormonalnym. Interakcja, w której finasteryd zmniejsza DHT i podnosi testosteron, wymaga danych długoterminowych. Obecne badania, często ograniczone do 12-miesięcznych obserwacji, nie mają obserwacji podłużnych na 24-36 miesięcy potrzebnych do śledzenia zmian T, E2 i DHT oraz ich znaczenia klinicznego.
Na podstawie luk badawczych, to retrospektywne badanie kohortowe oparte na PSM porównuje rzeczywistą skuteczność terazozyny plus finasterydu w porównaniu z monoterapią finasterydową. Badanie badań dotyczy poprawy zatrzymania moczu i śledzi dynamiczne zmiany poziomu hormonów płciowych w ciągu 36 miesięcy. Hipotezujemy, że terapia skojarzona doprowadzi do znacząco większej poprawy Międzynarodowego Wskaźnika Objawów Prostaty (IPSS), maksymalnego przepływu moczu (Qmax) oraz resztkowej objętości moczu po oddawaniu moczu (PVR), a także szybszego, bardziej wyraźnego i trwałego zmniejszenia liczby epizodów nietrzymania moczu trwającego 24 godziny oraz wyników ICIQ-SF. Jeśli chodzi o wyniki hormonalne, przewidujemy, że schemat kombinowany będzie wiązać się z głębszym obniżeniem DHT, towarzyszącym kompensacyjnym wzrostem testosteronu w surowicy i spadkiem estradiolu, przy czym te zmiany hormonalne pozostaną stabilne przez cały okres obserwacji. Wyniki mają na celu dostarczenie dowodów na optymalizację zarządzania BPH oraz kierowanie decyzjami klinicznymi uwzględniającymi skuteczność w kontekście wpływu hormonalnego.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Badanie kliniczne zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej i zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Ludowego Powiatu Haiyan (nr Zatwierdzenia: 2025-17).
Ocena i selekcja uczestników badania
Dane kliniczne dla wszystkich pacjentów z BPH zostały pobrane z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej szpitala, obejmując okres od stycznia 2020 do marca 2021.
PSM zastosowano metodą 1:1 najbliższego sąsiada do ograniczenia potencjalnych czynników zakłócających i błędu selekcyjnego inherentnego w projektach retrospektywnych.
Proces dopasowywania zaowocował ostateczną kohortą 120 pacjentów, po 60 pacjentów w każdej grupie. Pacjenci z brakującymi danymi w dowolnym zaplanowanym momencie, w tym na poziomie wyjściowym 6, 12, 24 lub 36 miesięcy, zostali wykluczeni z analizy. W konsekwencji wszyscy 120 dopasowanych pacjentów miało pełne dane obserwacyjne. Jak pokazano na Rysunku 1, przepływ pracy badania obejmował przesiewowe badania pacjentów, PSM oraz ostateczną alokację kohort.
Zastosowano następujące kryteria włączenia do przesiewu potencjalnych uczestników. Diagnoza spełniała kryteria chińskich wytycznych dotyczących diagnozy i leczenia BPH. Wiek pacjenta został zweryfikowany na 50–80 lat, z IPSS ≥ 8, poziomem PSA > 1,4 ng/mL oraz PV ≥ 40 mL mierzonym USG przezrektu. Potwierdzono Qmax ≤ 15 mL/s. Dobrowolny udział oraz podpisana świadoma zgoda zostały również zweryfikowane.
Zastosowano następujące kryteria wykluczenia. Pacjenci z współistniejącymi rakiem prostaty, infekcją dróg moczowych, kamieniami neurogenicznymi lub pęcherzem moczowym zostali wykluczeni. Pacjenci z wywiadem operacji prostaty lub wcześniejszym leczeniem inhibitorami 5α-reduktazy lub blokerami α1 zostali wykluczeni. Pacjenci z ciężką niewydolnością serca, wątroby lub nerek, takimi jak kreatynina w surowicy > 2,0 mg/dL, zostali wykluczeni. Pacjenci z znaną alergią na chlorowodorek terazozyny lub finasteryd, a także ci z współistniejącymi ciężkimi chorobami psychicznymi lub przewidywaną słabą zgodnością, również zostali wykluczeni.
Po zapisaniu się zdefiniowano następujące kryteria rezygnacji ze studiów. Pacjenci, którzy ostatecznie nie spełnili wszystkich kryteriów włączenia lub mieli krytycznie niepełne informacje, zostali wykluczeni z ostatecznej analizy. Pacjenci, którzy wykazali słabe przestrzeganie leków lub dobrowolnie wycofali się z badania, zostali wykluczeni. Pacjenci, u których w okresie badania wystąpiły nagłe wystąpienia innych poważnych chorób, zostali wykluczeni. Pacjenci, u których rozwinęły się poważne problemy psychologiczne lub emocjonalne uniemożliwiające dalszy udział, byli wykluczani. Pacjenci, którzy przeszli zmianę leczenia, na przykład dodanie nowego zabiegu chirurgicznego, również byli wykluczani.
Wymagana wielkość próby została obliczona przed dopasowaniem. Obliczenia wielkości próby a priori zostały wykonane za pomocą dedykowanego oprogramowania. Zastosowano model t-test z niezależnymi próbkami. Rozmiar efektu (d) został ustawiony na 0,5, poziom istotności (alfa) na 0,05 (dwustronny), a pożądana moc statystyczna (1-β) na 0,8. Obliczona wielkość próby została zawyżona, aby uwzględnić szacowany wskaźnik utraty danych na poziomie 10% oraz potencjalne straty podczas procesu PSM. Wstępne obliczenia wskazywały na potrzebę 54 uczestników na grupę, co daje łączną wielkość próby 108. Ostateczna grupa została rozszerzona do 120 osób, aby spełnić wymagania statystyczne.
Przypisanie i wykonanie protokołu leczenia
Szczegóły leczenia specyficzne dla pacjenta zostały zidentyfikowane i zebrane na podstawie danych z elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR).
U pacjentów przydzielonych do grupy terapii mieszanej potwierdzono podawanie chlorku terazozyny (2 mg) doustnie raz dziennie przed snem oraz finasteridu (5 mg) doustnie raz dziennie rano w dokumentacji.
U pacjentów przydzielonych do grupy monoterapii potwierdzono podawanie finasterydu (5 mg) doustnie raz dziennie rano.
Okres leczenia został zdefiniowany jako 12 miesięcy, a całkowity okres obserwacji na 36 miesięcy. Pacjenci zostali poinstruowani, aby nie przyjmowali żadnych innych leków wpływających na funkcje układu moczowego lub hormony płciowe podczas badania.
Zbieranie danych do miar wyników
Wszystkie dane z badań zostały zebrane retrospektywnie z elektronicznych dokumentacji instytucjonalnych, baz danych laboratoryjnych oraz systemów dokumentacji pielęgniarskiej.
Dane dla głównych miar wyników zostały zebrane na początku 6, 12, 24 i 36 miesięcy. Poziomy hormonów płciowych, w tym dihydrotestosteronu, testosteronu w surowicy i estradiolu, zostały wyodrębnione i zarejestrowane. Metryki funkcji kontroli moczu, w tym liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin oraz wynik ICIQ-SF, również zostały wyodrębnione i zarejestrowane.
Dane dla wtórnych miar wyników zbierano w tych samych punktach czasowych: w wieku 6, 12, 24 i 36 miesięcy. IPSS, Qmax, PVR i PV zostały wyodrębnione i zarejestrowane. Wszystkie zgłoszone zdarzenia niepożądane, takie jak zawroty głowy, niedociśnienie czy zaburzenia seksualne, zostały wyodrębnione i zarejestrowane z formularzy raportów o zdarzeniach niepożądanych, wraz z istotnymi wskaźnikami funkcji wątroby i nerek z raportów laboratoryjnych.
Analiza statystyczna
Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzano przy użyciu dedykowanego oprogramowania. Aby złagodzić błędy selekcji, wykonano PSM 1:1 najbliższego sąsiada bez wymiany. Wynik skłonności oszacowano za pomocą modelu regresji logistycznej, z przypisaniem terapii, zdefiniowanym jako terapia skojarzona kontra monoterapia, jako zmienną zależną. Na podstawie klinicznej wiarygodności i wcześniejszej literatury wprowadzono następujące podstawowe kowarianty: wiek, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, białko C-reaktywne, całkowity testosteron, estradiol, DHT, epizody nietrzymania moczu trwające 24 godziny oraz wynik ICIQ-SF. Dopasowanie wykonano na logicie wyniku skłonności przy użyciu kalipera 0,0224. Saldo po dopasowaniu oceniano za pomocą standaryzowanych średnich różnic (SMD), przy czym SMD < 0,1 wskazywało na znikome nierównowagę. Jak pokazano w Tabeli 1, wszystkie SMD po dopasowaniu miały < 0,1, co potwierdza odpowiednią kontrolę zakłóceń.
Ciągłe zmienne testowano pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka. Do porównań bazowych między dopasowanymi grupami przedstawiono zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym jako średnią ± odchyleniu standardowym (x̄ ± s) i porównano je za pomocą testu t w parach, aby uwzględnić dopasowane pary. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczby i procenty [n (%)] i porównano je za pomocą testu McNemara dla danych binarnych w parach.
Dla wyników podłużnych mierzonych w wielu punktach czasowych, w tym na poziomie wyjściowym 6, 12, 24 i 36 miesięcy, zastosowano liniowe modele o efektach mieszanych, gdzie grupa leczona, czas i ich interakcje były efektami stałymi, a badani losowymi przecięciami. To podejście uwzględniało dopasowany projekt i korelację wewnątrz podmiotu. Gdy było to stosowne, przeprowadzono porównania post-hoc z korektą Bonferroniego.
Wszystkie testy statystyczne przeprowadzono dwustronnie. Wartość P mniejsza niż 0,05 została zdefiniowana jako próg istotności statystycznej.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Początkowo w badaniu objęło 148 pacjentów (76 w grupie mieszanej; 72 w grupie monoterapii). Aby zminimalizować potencjalne zakłócenia, zastosowano dopasowanie wyniku 1:1, co dało 120 pacjentów z sukcesem dopasowanych (60 na grupę). Jak przedstawiono w Tabeli 1, istotne rozbieżności wyjściowe (P < 0,05) istniały przed dopasowaniem, przy czym grupa monoterapeutyczna była starsza i miała wyższy poziom białka C-reaktywnego, całkowity IPSS, podwyniki wypróżniania, resztki moczu po wydłużeniu oraz epizody nokturii, co...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Prostata to narząd gonadalny położony na szyi pęcherza, centralnie przecięty przez cewkę moczową. Po ukończeniu 45 roku życia zmiany metabolizmu hormonów płciowych związane z wiekiem wiążą się ze wzrostem prostaty, który może przechodzić w BPH. Stan ten zazwyczaj ewoluuje powoli; pacjenci mogą pozostać bezobjawowi, o ile nie występuje niedrożność dolnych dróg moczowych. Wraz ze wzrostem objętości prostaty lub w przypadku problemów z kamieniami czy infekcją mogą pojawić się niedrożność dróg moczowych i trudności z oddawan...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy nie mają nic do ujawnienia.
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Zautomatyzowany analizator immunoanalizy chemiluminescencji | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (moduł e 801) | Wykorzystywany do ilościowego wykrywania surowicy testosteronu (T), estradiolu (E2) i dihydrotestosteronu (DHT). |
| Zestaw do wykrywania odczynników dihydrotestosteronowych (DHT) | Pekin Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Wykorzystywany do ilościowego wykrywania stężenia DHT w surowicy i osoczu. |
| System elektronicznej dokumentacji medycznej szpitala | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | JEGO V5.0 | Wykorzystywane do retrospektywnego wyodrębniania danych pacjentów. |
| Międzynarodowa konsultacja dotycząca kwestionariusza nietrzymania moczu – skrócony formularz | — | ICI-Q-SF | Wykorzystywane do oceny wpływu nietrzymania moczu na jakość życia. |
| Międzynarodowy Kwestionariusz Oceny Objawów Prostaty | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Stosowane do oceny objawów dolnych dróg moczowych (LUTS). |
| Wirówka laboratoryjna | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Używany do separacji surowic. Standardowe warunki: 1500 i razy; G przez 10 minut. |
| Oprogramowanie do obliczania wielkości próby | G*Power | Wersja 3.1 | Używane do analizy potęgi a priori. |
| Zestaw do wykrywania hormonów płciowych | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosteron II: 05200067 | Wykorzystywany do ilościowego wykrywania testosteronu lub estradiolu w surowicy/osocze na analizatorach Roche. |
| Oprogramowanie do analizy statystycznej | Statystyki IBM SPSS | Wersja 25.0 | Wykorzystywane do analizy wszystkich danych. |
| System diagnostyczny USG przezrektalny | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 model 795200 | Używany do pomiaru objętości prostaty (PV) oraz pozostałości po prózdzie (PVR). |
| Przepływomierz moczu | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Używany do pomiaru maksymalnej szybkości przepływu moczu (Qmax). |
Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE
Poproś o pozwolenie