Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł badawczy
* These authors contributed equally
Protokół ten opisuje 24-miesięczną retrospektywną analizę kohortową wykorzystującą elektroniczną dokumentację medyczną oraz odwrotne ważenie prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) w celu oceny rzeczywistej skuteczności terapii anty-VEGF na poziomie klasy oraz prognosycznej wartości biomarkerów biomarkerów optycznej koherencyjnej tomografii bazowej (OCT) u pacjentów z obrzękiem plamki plamki środkowo-zaangażowanej w cukrzycę.
Protokół ten zapewnia ustandaryzowaną metodologię oceny 24-miesięcznej skuteczności i bezpieczeństwa terapii czynnikiem wzrostu śródbłonka (anty-VEGF) w obrzęku plamki plamki śródbłonkowej (DME) w ośrodku (DME) z wykorzystaniem rzeczywistych danych klinicznych. Procedura obejmuje ustrukturyzowany elektroniczny algorytm przesiewowy dokumentacji medycznej (EMR) oparty na kodach ICD-10, po którym następuje ręczna weryfikacja kliniczna. Pacjenci są klasyfikowani na grupę leczenia anty-VEGF na poziomie klasy (otrzymujący ranibizumab, aflibercept lub conbercept) lub grupę kontrolną niebiologiczną (laser ogniskowy/siatkowy lub obserwacja). Aby złagodzić błędne błędy alokacyjne inherentne w danych retrospektywnych, stosuje się odwrotne ważenie prawdopodobieństwa leczenia (IPTW), aby zrównoważyć bazowe demograficzne i tomograficzne kowariaty między grupami. Metodologia określa standaryzowaną ocenę ostrości wzroku z wykorzystaniem wykresów ETDRS oraz szczegółowych parametrów akwizycji OCT w celu zapewnienia spójności danych podłużnych. Analizując trajektorie wzrokowe i anatomiczne wraz ze strukturalnymi biomarkerami, takimi jak dezorganizacja wewnętrznych warstw siatkówki (DRIL), podejście to zapewnia powtarzalne ramy do oceny długoterminowych wyników w rutynowych warunkach klinicznych. Uznając ograniczenia retrospektywnego projektu z jednym centrum, metody te dostarczają kluczowych dowodów pomagających scharakteryzować różnicę między efektywnością a skutecznością oraz optymalizować spersonalizowane strategie zarządzania DME.
Obrzęk plamki wtórny do cukrzycy pozostaje głównym czynnikiem silnego spadku wzroku wśród globalnej grupy demograficznej w wieku produkcyjnym1. Podstawowa patologia obejmuje złożoną kaskadę przedłużającej się hiperglikemii, która osłabia barierę krew-siatkówka, prowadząc do nadekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i późniejszej ekstravazacji płynu do plamki 2,3. Jeśli nie jest leczone, to przewlekłe gromadzenie płynu wewnątrzsiatkówkowego i podsiatkówkowego nieuchronnie prowadzi do nieodwracalnego pogorszenia widzenia centralnego, poważnie ograniczając autonomię pacjenta.
Wprowadzenie dookoszklistych inhibitorów VEGF zasadniczo zdefiniowało protokoły terapeutyczne dla tego zagrażającego wzroku schorzenia. Szerokie randomizowane badania kontrolowane (RCT) jednoznacznie potwierdziły, że czynniki biologiczne, takie jak ranibizumab, aflibercept i conbercept, przewyższają tradycyjną fotokoagulację laserową siatką plamki plamki zarówno w odbudowie anatomicznej, jak i poprawie ostrości wzroku 4,5. W związku z tym obecne międzynarodowe wytyczne kliniczne jednoznacznie uznają te ukierunkowane terapie biologiczne za wiodącą interwencję w przypadkach ośrodkowo zaangażowanych z wadą wzroku 6,7,8.
Jednak często pojawia się wyraźna rozbieżność między idealizowaną skutecznością wykazaną w RCT a rzeczywistą skutecznością obserwowaną w rutynowych warunkach klinicznych 9,10. W codziennej praktyce rygorystyczne protokoły badań rzadko są powtarzane ze względu na praktyczne bariery, takie jak nieprzestrzeganie przez pacjentów rygorystycznych harmonogramów iniekcji, złożone choroby współistniejące oraz nieuniknione odstępstwa od ustandaryzowanych algorytmów pro re nata (PRN) 7,9. Ponadto, choć badania kontrolowane często podkreślają względną przewagę molekularną pojedynczych leków lub przeciwciał bispecyficznych nowej generacji, rzeczywistość kliniczna nakazuje inne podejście. W wielu ośrodkach medycznych trzeciego stopnia i regionu wybór ranibizumab, aflibercept lub conbercept jest w dużej mierze podyktowany pragmatycznymi ograniczeniami, takimi jak natychmiastowa dostępność leków, dynamiczne polisy ubezpieczeniowe i możliwości finansowe pacjenta, a nie izolowane profile molekularne. Ta rzeczywistość wymaga oceny interwencji anty-VEGF jako jednolitej klasy farmakologicznej, aby dokładnie uchwycić wzorce praktyki na poziomie makro.
Aby sprostać tym złożonościom, protokół ten zapewnia systematyczne ramy do wykorzystania danych z elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) do oceny długoterminowych efektów terapeutycznych. To podejście metodologiczne jest szczególnie przydatne dla badaczy i klinicystów pracujących w środowiskach o dużej liczbie głosów, gdzie prospektywne badania randomizowane są etycznie lub finansowo niewykonalne. Stosując odwrotne prawdopodobieństwo ważenia leczenia (IPTW) do zrównoważenia heterogenicznych kohort, metoda ta umożliwia statystycznie solidną ocenę skuteczności leczenia, uwzględniającą rzeczywiste przełączanie i wzorce wywołane dostępnością. Wyjątkowość tych badań polega na skupieniu się na długoterminowej skuteczności na poziomie klas w populacjach nieselekcjonowanych, oferując uniwersalny punkt odniesienia, który łączy ustaloną lukę między skutecznością a skutecznością.
Hipotezujemy, że stosowane jako zbiorowa klasa farmakologiczna, terapie anty-VEGF przynoszą trwałe korzyści strukturalne i funkcjonalne w populacjach rzeczywistych, a konkretne podstawowe kliniczne i tomograficzne predyktory silnie decydują o tych wynikach. W związku z tym głównym celem tej analizy retrospektywnej jest ocena 24-miesięcznych trajektorii wzrokowych, rozwiązywania płynów anatomicznych oraz profilu bezpieczeństwa przy podawaniu anty-VEGF na poziomie klasowym. Analizując znaczącą kohortę z reprezentatywnego regionalnego szpitala o dużym obrotze, badanie to autentycznie odzwierciedla heterogeniczne dane demograficzne pacjentów oraz praktyczne ograniczenia charakterystyczne dla codziennej okulistyki. Ostatecznie wyniki te mają na celu scharakteryzowanie różnicy między skutecznością a skutecznością oraz przedstawienie opartych na dowodach predyktorów optymalizujących indywidualne długoterminowe strategie leczenia obrzęku plamki żółtej u cukrzycy.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Badanie trzymało się zasad Deklaracji Helsińskiej i uzyskało zatwierdzenie instytucjonalnej komisji etyki (KY2025-133-01). Wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną świadomą zgodę na wykorzystanie danych. Badanie stosowało się do wytycznych STROBE dotyczących badań obserwacyjnych i uwzględniło kluczowe elementy z listy kontrolnej RECORD (Supplementary File 1).
Algorytm zapytań w bazie danych i przesiewowych pacjentów
Przeprowadzono wstępne cyfrowe badanie systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) szpitala, aby zidentyfikować potencjalnych uczestników leczonych w okresie od stycznia 2021 do grudnia 2023 roku. Zastosowano algorytm zapytań oparty na kodach diagnostycznych ICD-10 dla cukrzycy typu 1 (E10.3) lub typu 2 (E11.3) towarzyszącej obrzękowi plamki.
Certyfikowany okulista przeprowadził ręczną weryfikację zidentyfikowanych kart klinicznych. Potwierdzono obecność DME zaangażowanego w centrum, które zostało ściśle określone jako centralna grubość siatkówki (CRT) ≥ 300 μm na OCT w domenie spektralnej, wraz z płynem wewnątrzsiatkówkowym lub podsiatkówkowym.
Podczas przeglądu kart zastosowano następujące punkty kontrolne wykluczenia: (1) zidentyfikowano i wykluczono obrzęk plamki wtórny do schorzeń niecukrzycowych (np. okluzja żyły siatkówki); (2) wykluczono oczy z historią operacji szklisto-owłosienkowej lub aktywnym zapaleniem oka; (3) jakość obrazu OCT została zweryfikowana za pomocą ilościowego punktu kontrolnego siły sygnału ≥ 20 (standard heidelberski); (4) Pacjenci z > 20% brakujących danych obserwacyjnych zostali wykluczeni.
Dla obustronnych przypadków wprowadzono standaryzowaną zasadę wyboru oczu. Wybrano oko o najgorszej bazowej najlepiej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA). Jeśli BCVA było identyczne, wybierano oko o wyższym CRT. Jeśli oba parametry były powiązane, wykorzystywano zaprogramowany generator liczb losowych do przypisania oka badanego.
Przydział grupowy i ustandaryzowane procedury leczenia
Przydział grupowy był dokumentowany na podstawie dokumentacji klinicznej. Pacjenci zostali zaklasyfikowani do grupy anty-VEGF (n = 166) lub grupy kontrolnej bez bioleków (n = 137). Kryteria grupy kontrolnej były jasno określone jako pacjenci otrzymujący laser ogniskowy/siatkowy lub obserwację z powodu udokumentowanych przeciwdynań medycznych, ograniczeń finansowych lub odmowy zastrzyków.
Standaryzowany protokół iniekcji anty-VEGF: Przygotowane środki farmakologiczne obejmowały ranibizumab (0,5 mg / 0,05 mL), aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) lub conbercept (0,5 mg / 0,05 mL). Znieczulenie miejscowe było stosowane przy użyciu proparakainy chlorowodorku 0,5%. Przeciwsepsę worka spojówkowego i powiek przeprowadzono przy użyciu 5% jodu povidonu. Zastrzyk przeztwardzeniowy wykonano na odległość 3,5 - 4,0 mm od limbusa za pomocą igły 30-gauge w dedykowanym pomieszczeniu sterylnym. Wprowadzono program "3 + PRN". Ponowne leczenie było wywoływane w przypadku spełnienia któregokolwiek z następujących punktów kontrolnych: wzrost przepływu CRT ≥ 50 μm, utrata ≥ 5 liter ETDRS lub utrzymujący się płyn w OCT.
Standaryzowane interwencje kontrolne: Do fotokoagulacji laserowej zastosowano laser półprzewodnikowy o średnicy 532 nm. Rozmiar plamki ustawiono na 50–100 μm, a czas trwania na 0,1 s. Moc była stopniowo zwiększana, by uzyskać ledwo widoczne, łagodne białe pieczenie. Do obserwacji monitorowano układową glikemię i ciśnienie krwi zgodnie ze standaryzowanym protokołem działu endokrynologii.
Workflow oceny podłużnej i korekcji obrazów
Wizyty kontrolne organizowano w wieku 1, 3, 6, 12 i 24 miesięcy. Wprowadzono okna tolerancji wizyt wynoszące ± 7 dni dla wizyt miesięcznych i ± 14 dni dla wizyt rocznych, aby zapewnić spójność czasową danych.
BCVA mierzono za pomocą standaryzowanej retro-illuminowanej mapy ETDRS na odległości 4 m. Zapewniono kontrolowaną luminancję pomieszczenia, a certyfikowani technicy maskowani do przydziału zabiegów zostali zatrudnieni.
Obrazowanie OCT było wykonywane za pomocą urządzenia Spectralis OCT. Protokół pozyskiwania został ustawiony na skan objętościowy 20° × 20° plamki żółtej z 49 ciągłymi badaniami B. Tryb Automatic Real-Time (ART) był włączony z ustawieniami uśredniania 9 klatek.
Wprowadzono zamaskowany proces korekcji, w którym dwóch niezależnych specjalistów ręcznie korekcjonowało wszystkie obrazy. W przypadku niezgodności dotyczącej obecności płynów lub biomarkerów strukturalnych, trzeci starszy specjalista był zaangażowany jako sędzia, aby ustalić konsensus.
Zaawansowany workflow implementacji statystycznej
Normalność i analiza opisowa: Rozkład danych został przetestowany za pomocą testu Shapiro-Wilk. Dane ciągłe podsumowano jako średnią ± SD.
Procedura ważenia oceny skłonności: Opracowano model regresji logistycznej do obliczania wyników skłonności. Uwzględnione współzmienniki to wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, HbA1c oraz podstawowe cechy OCT. Metoda odwrotnego prawdopodobieństwa ważenia leczenia (IPTW) została zaimplementowana przy użyciu metody średniego efektu leczenia (ATE). Jako punkt kontrolny weryfikacji równowaga kowariancna oceniano za pomocą standaryzowanych średnich różnic (SMD), przy czym uznano stabilną równowagę za osiągniętą, jeśli SMD < 0,10.
Implementacja modelu mieszanych efektów: Zmiany podłużne zostały przeanalizowane przy użyciu modelu mieszanych efektów dla powtarzanych miar (MMRM). Określono nieustrukturyzowaną macierz kowariancji oraz uwzględniono losowe przecięcie dla każdego pacjenta. Analiza została przeprowadzona za pomocą oprogramowania R (wersja 4.2.2) z pakietami WeightIt i cobalt.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Kryteria przesiewowe i diagnostyczne pacjentów
Po standaryzowanym zapytaniu EMR (Krok 1.1) początkowo oznaczono 366 pacjentów. Po weryfikacji manualnej (Krok 1.2) 303 osoby (303 oczy) spełniły kryteria kliniczne i tomograficzne dla DME zaangażowanego w centrum i zostały włączone do końcowej kohorty analitycznej (Rysunek 1). Podstawowe cechy demograficzne i kliniczne tych uczestników są podsumowane w Tabeli 1. Przestrzeganie ilości...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Nasza analiza retrospektywna pokazuje, że intravitrealna terapia anty-VEGF, oceniana jako zbiorowa klasa farmakologiczna, zapewnia trwałe korzyści funkcjonalne i anatomiczne w porównaniu do standardowej opieki niebiologicznej w rzeczywistej kohorcieDME 11. W ciągu 24 miesięcy interwencja biologiczna przyniosła znaczące poprawy ostrości wzroku i rozwiązanie płynu plamkowego, przy zachowaniu ustalonego profilu bezpieczeństwa12. Wyniki te dostarczają kluczowych dowodów z rzecz...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do zgłoszenia.
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | Środek anty-VEGF stosowany w badaniu dożyrtlirealny | |
| Conbercept | Chengdu Kanghong | Środek anty-VEGF stosowany w badaniu dożyrtlirealny | |
| Ranibizumab | Genentech/Novartis | Środek anty-VEGF stosowany w badaniu dożyrtlirealny | |
| Faricimab | Genentech/Roche | Inhibitor podwójnego Ang-2/VEGF-A (terapia nowej generacji) | |
| Ranibizumab PDS | Genentech | Implant z podtrzymywanym podawaniem leków (odnawiany co 24 tygodnie) |